Fig. 2 アストロサイトにおけるフルオキセチンの薬理学的メカニズムの模式図
低濃度のフルオキセチンによる急性処理（緑色の矢印）は、5-HT2B受容体（5-HT2BR）を活性化することでSrcを刺激し、SrcがEGF受容体をリン酸化することによりPI3K/AKTシグナル伝達経路を活性化します。低濃度のフルオキセチンによって誘導されるAKTのリン酸化は、cFosの発現を抑制し、その結果、caveolin-1の発現が低下します（慢性的な効果）。これにより、PTENの膜内含有量が減少し、PI3Kのリン酸化と刺激が誘導され、またGSK3Bのリン酸化が増加してその活性が抑制されます。
一方、高濃度のフルオキセチン（赤色の矢印）は、5-HT2BRを活性化することによりメタロプロテイナーゼ（MMP）を刺激し、成長因子の放出を誘導します。これによりEGF受容体が刺激され、ミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）/ERK1/2シグナル伝達経路が活性化されます。高濃度のフルオキセチンによるERK1/2のリン酸化は、cFosの発現を促進し、その後、caveolin-1の発現が増加します（慢性的な効果）。この作用により、PTEN/PI3K/AKT/GSK3B経路が抑制され、最終的にはうつ病（MDD）様の行動が引き起こされます。
さらに、高濃度ではフルオキセチンはEGFR/MAPK/ERK1/2経路のトランスアクティベーションによりcPLA2αの活性化も刺激し、活性化されたERK1/2は慢性的な処理においてcPLA2αの発現を増加させます。また、フルオキセチンによって誘導されるcFosの発現増加は、慢性的な処理においてADAR2の発現を高め、結果としてGluK2のRNA編集をさらに促進します。これにより、フルオキセチンによって編集されたGluK2の機能が低下し、急性のグルタミン酸誘導性Ca²⁺依存性ERKリン酸化が抑制されます。
