図6：三環系抗うつ薬（TCA）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）、およびケタミンの分子メカニズム。
TCAは、H1受容体（H1Rs）をブロックすることでプロテインキナーゼC（PKC）経路を抑制することができる。TCAは、前シナプス膜に存在するドーパミントランスポーター（DAT）を阻害することでドーパミン（DA）の再取り込みを減少させ、シナプス間隙におけるDA濃度を上昇させることで、後シナプス膜のドーパミン受容体（DARs）への作用を増強する。
活性化されたDARsは、Ca²⁺依存性のCaMKIIおよびCaMK4、さらにCREBの分泌を促進する。別経路として、DAによって刺激されたDARsはcAMP-PKA経路を活性化し、それがMAPK/ERK1/2経路を刺激することで、CREBおよびBDNF（脳由来神経栄養因子）のレベルを上昇させる。
TCA、SSRI、SNRIはいずれもセロトニントランスポーター（SERT）を阻害することで、5-HT（セロトニン）の再取り込みを抑制できる。特にSSRIはSERTに対して選択的に作用し、シナプス間隙の5-HT濃度を増加させ、後シナプス膜のセロトニン受容体（5-HTRs）に作用することで抗うつ効果を示す。これもcAMP-PKA経路を活性化する。
さらに、TCAとSNRIはノルアドレナリントランスポーター（NET）を阻害することでノルアドレナリン（NE）の再取り込みを抑え、シナプス間隙のNE濃度を上昇させる。これによりNEはアドレナリン受容体（ADR）に作用し、後シナプス膜におけるcAMP-PKA経路を活性化する。
また、NEがADRに作用することにより、AC/cAMP/PKA経路とは別に、TrkBの刺激を介してプロテインキナーゼB（Akt）のリン酸化およびmTORC1（ラパマイシン標的タンパク質複合体1）を活性化し、これによってPSD95（ポストシナプス密度タンパク質95）やグルタミン酸受容体1（GluR1）の分泌が促進される。
ケタミンはGABA作動性介在ニューロンに存在するNMDA受容体（NMDAR）のアンタゴニストとして作用し、これらニューロンの興奮を抑制する。これによりGABAのGABA-B受容体（GABABR）への作用が減少し、GABA作動性介在ニューロンによるグルタミン酸放出の抑制が解除される。その結果、グルタミン酸が後シナプス膜のAMPA受容体（AMPAR）を刺激し、BDNFのレベルを上昇させる。さらにBDNFの放出はTrkB/AKT/mTORC1経路を刺激する。
