大うつ病性障害：仮説、メカニズム、予防と治療

世界的に、大うつ病性障害（MDD）の発生率は年々増加しており、経済的および社会的負担の増大につながっています。さらに、MDDの病理学的メカニズムとMDDの薬理学的治療の効果の根底にあるメカニズムは複雑で不明確であり、MDDのための追加の診断および治療戦略が依然として必要とされています。現在広く受け入れられているMDDの病因に関する理論には、神経伝達物質および受容体仮説、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸仮説、サイトカイン仮説、神経可塑性仮説、および全身影響仮説が含まれますが、これらの仮説はMDDの病理学的メカニズムを完全に説明することはできません。MDDの病態形成を完全に明らかにするために単一の仮説のみを採用することは依然として困難であるため、近年、MDDの病態形成における多臓器相互作用の役割の解明、新規治療法の特定、および多標的調節戦略において大きな進歩があり、MDDの疾患の特徴がさらに明らかになっています。さらに、新たに発見されたいくつかの潜在的な薬理学的標的と新たに研究された抗うつ薬は広範な注目を集めており、いくつかの試薬は臨床治療で承認されさえしており、光線療法や鍼治療などのいくつかの新規治療法がうつ病症状の有効な改善を示すことが発見されています。本稿では、MDDの病因と診断、予防的アプローチと治療薬、および関連する臨床試験に関する最新の研究を包括的に要約します。シグナル伝達と標的療法 (2024) 9:30

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はじめに

世界中で障害の主な原因である大うつ病性障害（MDD）は、倦怠感、体重減少、食欲不振などの身体的変化を特徴とします。無快感症はMDDの古典的な特徴であり、MDDは意欲の低下、睡眠の問題、認知的な課題、および罪悪感などの感情的な症状も伴います。1 うつ病の有病率は年々増加しています。世界中で約3億人がMDDに罹患しており、MDDは障害の主な原因の1つとなっています。2 2018年には、WHOによるとMDDは疾患負担の点で第3位にランク付けされており、2030年までには第1位になると予測されています。3 妊婦、高齢者、子供などはMDDの発生率が高く、これは遺伝的、心理的、社会的要因に関連している可能性があります。4 うつ病は再発性てんかん発作を伴うことがあり、寛解期でさえ発生したり、病気自体よりも長く持続したりする可能性があります。5 MDDの薬物療法は症状を効果的に制御できるため、患者は投薬中止後短期間で再発を経験する可能性があります。6 再発中、患者は気分の落ち込み、生活への興味の喪失、疲労感、思考の遅延、および精神状態の繰り返しの変動を経験します。7 MDDの発生と社会の発展の間には一定の相関関係があります。8 ある調査によると、経済の発展と生活上のプレッシャーの増加に伴い、MDDはより若い年齢で発症し始めており、女性のMDDの発生率は男性の約2倍です。9 特に、女性は社会的な緊急事態に遭遇したり、大きなストレス下にある場合にうつ病症状を発症しやすい傾向があります。8 さらに、秋と冬はMDDの発生率が高い、すなわち季節性うつ病に関連していることが報告されています。10ソースと関連コンテンツ

MDDの臨床症状には、抑うつ気分、興味の喪失、体重または食欲の変化、および自殺企図の可能性の増加が含まれます。11 これらの症状は、精神障害の診断と統計マニュアル（DSM-5）におけるMDDの診断基準としても記載されています。12 DSM-5に記載されている基準に加えて、国際疾病分類（ICD-10）に報告されている基準も臨床診断の指針として使用されています。13 しかし、MDDには特徴的な症状や客観的な診断的証拠がないため、臨床現場での特定と早期予防は困難です。14

MDDの病理学的メカニズムの複雑さのため、正確な診断アプローチと薬理学的治療戦略は比較的限られています。（i）視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸機能不全仮説、（ii）モノアミン仮説、（iii）炎症性仮説、（iv）遺伝的およびエピジェネティックな異常仮説、（v）構造的および機能的な脳のリモデリング仮説、（vi）社会心理学的仮説3,15,16（図1）を含む、MDDの病因を説明するためにいくつかの仮説が提唱されました。しかし、これらの仮説のいずれも単独ではMDDの病理学的基盤を完全に説明することはできず、これらの仮説によって提唱された多くのメカニズムは互いに相互作用しています。近年、MDDの新規薬理学的治療法、診断基準、および非薬理学的予防策の特定において大きな進歩があり、関連する臨床試験が開始されています。具体的には、星状膠細胞機能不全がMDDにおいて重要な役割を果たしていることを示唆する証拠が増加しています。17 内側前頭前野（mPFC）における星状膠細胞の薬理学的除去は、実験動物においてうつ病様の症状を引き起こし、18 MDD患者の剖検研究では、前頭前野（PFC）、海馬、および扁桃体におけるグリア細胞密度の低下が示されています。19 さらに、星状膠細胞のマーカーの1つであるグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）はさまざまなレベルで発現しており、20 コネキシン、21 グルタミンシンターゼ（GS）、グルタミン酸トランスポーター-1（GLT-1）、21,22 およびアクアポリン-4（AQP4）23 のレベルはMDD患者で低下しています。

本レビューでは、MDDの病因、病態形成、診断、予防、メカニズム、薬理学的および非薬理学的治療、ならびに関連する臨床実験に関する最新の研究を要約します。

潜在的な病因と病態形成の仮説

一般的な病因

MDDの病因は依然として不明ですが、MDDが複数の病因と関連していることは広く受け入れられています。よく知られている精神的要因に加えて、MDDは遺伝的要因、社会的ストレス、さらには他の一般的な慢性疾患とも関連しています。したがって、MDDの病因は単一の要因の観点から説明することはできません。

遺伝的要因。MDDの病因は依然として不明ですが、遺伝的要因、環境要因、および疾患に関連する遺伝子-環境相互作用を調査するために、数多くの研究が行われ、さまざまなモデルが用いられてきました。24 最近の家族研究、双子研究、および養子研究は、遺伝的要因がMDDの発生に重要な役割を果たしていることを示唆しています。25 遺伝的に多様な疾患として、MDDの遺伝率は30〜50％です。26 プレシナプス小胞輸送（PCLO）、ドパミン作動性神経伝達（抗精神病薬の主要な標的）、グルタミン酸イオノトロピック受容体カイネート型サブユニット5（GRIK5）、メタボトロピックグルタミン酸受容体5（GRM5）、およびカルシウム電位依存性チャネルサブユニットアルファ1E（CACNA1E）やカルシウム電位依存性チャネル補助サブユニットアルファ2デルタ1（CACNA2D1）などのニューロンカルシウムシグナル伝達に関連するものを含む100を超える遺伝子座が、ゲノムワイド関連解析によってMDDのリスク増加と関連していることが判明しています。19,27,28 さらに、まれなコピー数変異もMDDのリスクに関連していることが特定されており、プラダー・ウィリー症候群に関連する可能性のある3つのコピー数変異（CNV）遺伝子座、すなわち1q21.1重複、15q11-13、および16p11.2が存在する可能性があります。しかし、これまでのところ、MDDのリスクを増加させる単一の遺伝子変異は見つかっていません。26 ゲノムワイド関連解析（GWAS）は178の遺伝的リスク遺伝子座を特定し、200を超える候補遺伝子を提案しました。バイオバンクデータ、新規インピュテーション法、および臨床症例の組み合わせを使用することで、MDD特異的な経路を特定する能力が向上しました。29 ヒトMDDトランスクリプトームの研究では、MDD患者の亜属前帯状皮質および扁桃体におけるソマトスタチン（SST）の転写レベルに欠陥があり、30,31 SSTレベルは、中間ニューロン回路のシナプス出力を制御する細胞プロセスに直接関与しています。32 最近の研究では、MDD患者における性別特異的なゲノムの違いが明らかになり、女性におけるMDD関連遺伝子Dusp6のダウンレギュレーションはストレス感受性の増加につながりますが、この発現は雄マウスでは見られません。33 さらに、薬物遺伝子相互作用の研究では、ドパミン受容体D2サブタイプ（DRD2）や脂肪酸デサチュラーゼ（FADS）34など、MDDのリスクに関連する転写遺伝子も報告されており、これらは治療介入の有望な新規標的となる可能性があります。したがって、遺伝的変異は疾患の全体的なリスクにわずかな影響しか及ぼさないと予想され、ストレスなどの環境要因と組み合わされたさまざまな遺伝的要因が、MDDの発症により重要である可能性が高いです。35

ストレス要因。遺伝的要因に加えて、ストレスなどの環境要因も、単独で、または遺伝的要因と組み合わせて、MDDの発症に大きく寄与します。26 多数の研究が、逆境的なライフイベントがMDDの発症につながる可能性があることを示唆しています。18 大うつ病エピソードは、常に心的外傷となる出来事またはストレスの多いライフイベントに続きます。特に、失業、不倫、離婚などの深刻な出来事は、病気の発症を引き起こすことが知られています。36 社会的ストレスがMDDの発症につながる正確な病理学的メカニズムは、主に患者における社会的要因と遺伝的要因を分離することの難しさ、および疾患モデル動物を関連する環境要因に曝露することの非現実性により、依然として不明です。慢性的なストレス下ではニューロンの構造と機能の変化が生じ、MDDの発症につながる可能性があることが証明されています。37,38 一部のMDD患者では、ストレスが長期的なグルココルチコイドの上昇を引き起こし、シナプス構造の変化とリモデリングをもたらし、ストレス誘発性のHPA軸の過活動はHPA軸の負のフィードバックの不均衡につながり、これもまたうつ病と関連しています。39 ミクログリアとアストロサイトの損傷に関する研究は、マウスにおける環境要因誘発性のうつ病様行動の発達におけるグリア細胞の重要性を示唆しています。40 さらに、私たちの以前の研究では、マウスにおける慢性的な環境ストレス誘発性のうつ病様行動は、アストロサイトにおけるプリン作動性リガンド開閉型イオンチャネル7受容体（P2X7R）の活性化に依存する可能性があることが証明されました。41

併存疾患。うつ病患者におけるさまざまな生理学的および心理学的併存疾患の存在は、身体的健康と精神的健康の間の明確な関連性を示しており、これによりMDDの理解が深まりました。MDDの存在は、神経変性疾患（認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、心血管疾患（虚血性冠動脈疾患、心筋梗塞など）、代謝性および内分泌性疾患（女性の肥満、男性の糖尿病など）、およびいくつかの自己免疫疾患を含む、さまざまな合併症の危険因子です。42,43 MDDの発症といくつかの疾患との関係は複雑であり、本質的に双方向である可能性があります。44 併存疾患の存在により、うつ病が社会と経済に与える影響は増大します。45 具体的には、2018年には、米国におけるMDDに関連する全費用の63％は、MDD自体ではなく併存疾患によるものでした。46,47 さらに、うつ病のない人と比較して、MDD患者は寿命が短いことが示されています。48 加えて、併存疾患の悪化は、MDD患者の早期死亡の一因となる可能性があります。44

神経伝達物質および受容体仮説

伝統的なモノアミン説は、一般的な病因に加えて、セロトニン（5-HT）、ドーパミン（DA）、ノルエピネフリン（NE）などのモノアミン神経伝達物質の欠乏が臨床的うつ病の根本原因であると主張しています。49 臨床的うつ病の治療に成功することが証明されている抗うつ薬の一種である選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、主に偶然に抗うつ薬として作用することが発見された薬物の薬理学的メカニズムに基づいて導き出されたこの仮説に対応して開発されました。アストロサイトがNEトランスポーター（NETT）と5-HTトランスポーター（SERT）を発現していることも注目に値し、これらは一部の従来の抗うつ薬の標的です。50 以前の研究では、アストロサイトの機能はSSRIによって直接調節される可能性があることが示唆されています。51 モノアミン酸化酵素（MAO）はアドレナリンの代謝を活性化し、アストロサイトにおけるカルシウムシグナル伝達を引き起こします。52 これは、抗うつ薬がモノアミンの再吸収を防ぐことによって、アストロサイトに直接影響を与える可能性があることを示唆しています。

セロトニン（5-HT）。特定の神経可塑性特性を持つ必須の神経調節伝達物質はセロトニンです。多数の研究が、5-HTがうつ病の病態生理学的プロセスと密接に関連していることを示しています。5-HT仮説は主に、5-HTレベルの低下がうつ病の危険因子であると主張しています。53 さらに、うつ病患者では、血小板中の5-HTと5-HTの前駆体であるL-トリプトファンの低レベルも発見されています。54 加えて、典型的なSSRIであるフルオキセチンの長期投与は、うつ病のツパイモデルにおいて、ストレス誘発性の海馬におけるアストロサイト細胞数の減少を逆転させます。55

主にニューロンの細胞体と樹状突起に見られる5-HT受容体は、MDDの病態形成において役割を果たしています。56 現在までに、さまざまな脳領域に発現する14種類の異なる受容体サブユニットを含む5-HT受容体サブファミリー、すなわち5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6、および5-HT7が報告されています。これらの5-HT受容体サブタイプのうち、5-HT1、5-HT2、5-HT6、および5-HT7サブタイプは、ヒトおよびげっ歯類の脳および脊髄のアストロサイトに発現しています。アストロサイトに発現する多数の5-HT受容体は、細胞質内遊離カルシウム濃度（[Ca2+]i）の変化に関連するGタンパク質共役型受容体です。これらの変化は、ニューロン活動を制御する可能性のある、さまざまなアストロサイト由来のシグナル伝達調節因子の放出を引き起こす可能性があります。57 アストロサイトでは、5-HTは5-HT2B受容体に強い影響を与えます。58 抗うつ薬の薬理学的メカニズムを決定するために5-HT受容体が広範囲に研究されており、多くの新規医薬品製剤が研究されています。たとえば、一部の新規抗うつ薬は、5-HT1A、5-HT2B、または5-HT4受容体のアゴニストとして、または5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6、または5-HT7受容体のアンタゴニストとして機能します。59

5-HT2B受容体を発現するアストロサイトに異なる濃度のフルオキセチンを投与すると、遺伝子発現を制御するために異なるシグナル伝達経路が活性化される可能性があります。フルオキセチンは、1 μM未満の濃度での急性投与後、PI3K/AKTシグナル伝達経路を介してc-FosのmRNA発現を減少させますが、より高用量（5 μM以上）での処理では、アストロサイトにおけるMAPK/ERKシグナル伝達経路を介してc-Fosの遺伝子発現を増加させます。60 次に、核内では、変化した転写因子c-Fosが慢性的な処理下でカベオリンの発現をさらに二相性に変化させる可能性があり、したがって、細胞膜上のカベオリンのレベルの変化は、最終的にPTEN/PI3K/AKT/GSK3β60の下流の活性化に影響を与える可能性があります。GSK3βの多型は、中国人漢民族におけるMDDの高いリスクと関連しています。61 私たちの最近の報告では、GSK3βの活性化は、MDD関連ストレス処理マウスモデルおよびMDD臨床患者の血漿から分離されたアストロサイトでも増加しています。62 さらに、アストロサイトにおける5-HT2B受容体のフルオキセチンを介した刺激後、上皮成長因子受容体（EGFR）がトランスアクチベートされ、続いてMAPK/ERKおよびPI3K/AKTシグナル伝達カスケードを活性化し、SERTなどの気分障害に関連する可能性のあるmRNAまたはタンパク質の遺伝子発現を制御します。Ca2+依存性ホスホリパーゼA2（cPLA2）、RNA編集酵素アデノシンデアミナーゼ2（ADAR2）、およびカイネート受容体サブタイプ2（GluK2）はすべてカイネート受容体シグナル伝達に関与しています。63,64 これらの発見は、アストロサイトの5-HT2B受容体がSSRIの潜在的な薬理学的標的となり得ることを示唆しています（図2）。

ノルエピネフリン（NE）。青斑核（LC）から放出されるNEは、嗅覚、運動、感覚など、さまざまな神経機能を調節するのに役立ちます。65 放出された後、ノルアドレナリン（NA）はシナプス間隙の周囲の領域に限定されず、近傍のグリア細胞に到達する可能性があることに注目することが重要です。66 アトモキセチンは、MDDの治療に臨床的に使用されるノルエピネフリン再取り込み阻害薬（NRI）です。細菌性リポ多糖（LPS）による全身性炎症攻撃後、アトモキセチンはラット大脳皮質における神経炎症を軽減できます。67

セロトニン/ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）と呼ばれる抗うつ薬は、抗うつ薬に属し、5-HTとNEのバイオアベイラビリティを増加させます。現在、他の治療法に抵抗性のあるMDD患者には、デュロキセチン（DXT）、68 デスベンラファキシン（DVS）、69 およびベンラファキシン70を含む新しいSNRIが広く使用されています。

DXTによる慢性的な治療は、ラットPFCにおけるアストロサイトギャップ結合の重要な構成要素であるコネキシン43（Cx43）の発現を増加させ、慢性的な予測不可能なストレス誘発性のアストロサイトギャップ結合の機能不全を防ぎ、ギャップ結合阻害によって引き起こされるうつ病様の行動を逆転させます。71 MDDの新規治療標的は、抗うつ薬によって発現が制御されるトランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）です。ベンラファキシンはまた、脳卒中後のアストロサイトにおける2型線維芽細胞増殖因子（FGF-2）とトランスフォーミング増殖因子1 TGF-β1の産生を促進することにより、神経保護作用を発揮することがわかっています。72 しかし、アストロサイトとニューロンのタンパク質マーカーの発現はDVSによって影響を受けず、慢性的な予測不可能な軽度ストレス（CUMS）誘発性のミエリンおよびオリゴデンドロサイト関連タンパク質のレベルの低下はDVSによって防ぐことができます。69 DVSは、コレステロール産生を変化させ、うつ病様の表現型を減少させることにより、CUMSマウスモデルにおけるオリゴデンドロサイトの機能不全を軽減する可能性があります。69

ドーパミン（DA）。うつ病患者ではドーパミン神経伝達が低下しているという証拠が増えています。73 外側手綱核のアストロサイトはうつ病様の行動の調節に関与しており、74 一方、報酬回路は線条体によって媒介されます。75 線条体の背外側部は、精神疾患に関連する薬物探索行動および薬物依存症と関連しています。基底核への主要な入力として、線条体および関連する核は精神疾患の罹患率と関連しており、一方、慢性的なストレスは線条体や海馬などの領域におけるドーパミンレベルを低下させます。76 ドーパミンD2受容体シグナル伝達に関与するプロセスにより、77 ドーパミン作動性病変が存在する場合はグルタミンレベルが増加し、高DAレベルが存在する場合は減少します。78 DAシグナル伝達は、線条体におけるアストロサイトとニューロンのクロストークにおいて重要な役割を果たすと考えられています。79 スルピリドは、GLT-1阻害薬TFB-TBOAがシナプス抑制を誘導する能力を阻害し80、フルオロシトレート（トリカルボン酸（TCA）回路のアコニターゼを阻害する代謝アンカプラー）がシナプス出力に与える影響を部分的に減弱させる抗うつ薬です。これらの結果によると、アストロサイトの機能不全はDAレベルの増加をもたらし、DAがドーパミンD2受容体に結合することによるニューロン活動を低下させ、80 これはニューロンの脱分極を引き起こし、ドーパミンD1様受容体におけるDAの選択性を低下させ、ドーパミンD2受容体を介したDA抑制を促進し、細胞外グルタミン酸レベルの増加に寄与する可能性があります。81 アストロサイトの活動低下によって引き起こされるDAシグナル伝達の増加は、線条体の神経伝達に長期的な変化を引き起こす可能性があります。80 なぜなら、DAシグナル伝達は構造的およびシナプス可塑性の両方にとって重要だからです。82

グルタミン酸。グルタミン酸は中枢神経系（CNS）の主要な興奮性神経伝達物質であり83、ニューロンからエキソサイトーシスを介して放出され、それがニューロンの細胞外N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（eNMDAR）を活性化し、シナプス喪失につながります。84 シナプス外グルタミン酸は、ニューロンとアストロサイトの代謝にも寄与します。シナプス外グルタミン酸がアストロサイトに取り込まれると、グルタミン合成の基質になるか、アストロサイトとニューロンによって代謝される可能性があります。85 さらに、細胞外グルタミン酸はアストロサイトによるグルコース取り込みを促進し、ニューロンによるグルコース取り込みを阻害する可能性もあります。したがって、グルタミン酸は中枢ニューロンとアストロサイトの間の相互作用を媒介する重要なシグナルであり、その正常な放出と輸送はニューロンとアストロサイトの機能的協調の結果です。グルタミン酸の恒常性と神経伝達は、うつ病と不安の発症に主要な役割を果たします。研究によると、重度のうつ病で剖検された患者の前頭皮質サンプルのグルタミン酸レベルは増加しており、抗うつ薬は正常なグルタミン酸レベルを回復させることができます。86 動物モデルでは、持続的なグルココルチコイド刺激がグルタミン酸作動性ニューロンの興奮性を高め、同時に海馬と前頭皮質におけるニューロンの樹状突起の連結性を低下させることに加えて、アストロサイトの数と可塑性を減少させ、うつ病につながることが観察されています。

アストロサイトは、多くの異なる神経伝達物質の放出を増加または減少させる可能性のある広範囲の調節機能を持っていることが十分に文書化されています。具体的には、アストロサイトはグルタミン酸作動性神経伝達の必須の調節因子であり、アストロサイトによるグルタミン酸の再取り込みは興奮性シナプス活動を調節します。85 大量のグルタミン酸がニューロン小胞から放出されると、グルタミン酸の除去は主にアストロサイトの膜上のグルタミン酸トランスポーター（EAAT）によって達成され、過剰なグルタミン酸をアストロサイトに輸送し、そこでグルタミンシンターゼの作用によってグルタミルアミンに変換され、ニューロンへの損傷を軽減します。88,89 古典的なグルタミン酸-グルタミンサイクルでは、アストロサイトとニューロンはグルタミン酸を非興奮性アミノ酸であるグルタミンに変換し、それが細胞外空間に放出され、ニューロンによって吸収されます。アストロサイトによるグルタミン酸除去の異常は、統合失調症や他の精神疾患で発生することが知られており、グルタミン酸/アスパラギン酸トランスポーター（GLAST）欠失マウスは、精神的および行動的欠損などの表現型異常を示します。90,91

アデノシン三リン酸（ATP）。シナプスに存在するエクトヌクレオチダーゼは、細胞外ATPを異化してアデノシンを生成することができ、シナプスにはアデノシンを放出できる双方向ヌクレオシドトランスポーターも含まれています。92 アデノシンは主に抑制性A1受容体と促進性アデノシン受容体（A2AR）を刺激して機能を発揮します。93 特に、うつ病様の行動はプリン作動性シグナル伝達に関連しています。うつ病様の症状は、グリア細胞におけるP2X7Rの活性化によって悪化します。94 P2X7Rの多型は気分障害への脆弱性を高め、一方、アストロサイトからのATP放出不足により、慢性的なストレスに曝露されたマウスではP2X2Rを介したニューロン活動が低下します。95 私たちの以前の研究によると、慢性的な睡眠不足（SD）は、生体内の細胞外ATPレベルを増加させることにより、うつ病様の行動を引き起こす可能性があります。41 P2X7RおよびFoxO3aカスケードを介して作用するATPは、5-HT2B受容体の発現を阻害します。慢性的なストレスによって引き起こされる細胞外ATPレベルの低下と、SDによって引き起こされるATPレベルの増加は、どちらもうつ病様の行動に関連しています。41 詳細には、SDストレスによって誘発された細胞外ATPの上昇はP2×7Rを刺激し、AKTの活性化を抑制することにより5-HT2BRの発現をダウンレギュレートします。これにより、FoxO3aのリン酸化が阻害され、核への輸送が促進されます。減少した5-HT2BRはSTAT3からcPLA2への抑制を軽減し、活性化されたcPLA2はさらにAAとPGE2の放出を増加させます。これらの指標はうつ病様の行動と高い関連性があります。なぜなら、P2X7Rノックアウトマウスでは、これらの指標と行動パフォーマンスの上記の変化はすべて消失するからです。41 アストロサイトにおけるcPLA2の活性化の増加とAAおよびPGE2のレベルの上昇は、MDD患者の血漿における私たちの発見によって裏付けられています。62

母子分離（MS）を通じてラットにストレス傷害モデルを作成した後、MSが頂端樹状突起の全長を明らかに減少させるが、A2ARアンタゴニストの使用はシナプス喪失を防ぎ96、MSによって引き起こされる行動的、電気生理学的、形態学的損傷を逆転させることができる97ことがわかりました。これは、HPA軸の活動再構築に関連しています。別の研究では、外側中隔（LS）における異常に増加したA2ARは、うつ病様の行動につながる再発性ストレスの重要な要因です。この機能は主に、A2AR陽性ニューロンの活性の増加と、背内側視床下部（DMH）および外側手綱核（LHb）の神経回路に関連する周囲ニューロンの活性の抑制によって達成されます。98

カフェインはアデノシン受容体アンタゴニストであり、疫学的研究では、カフェインの摂取が自殺99とうつ病100の発生と密接に関連していることが示されています。A2ARの多型は感情的な問題と関連しているため、アデノシンA2ARの過剰発現は感情機能不全を引き起こし、A2AR遮断はストレスによって引き起こされる持続的な感情障害から保護します。101 さらに、動物実験では、慢性的なストレス動物モデルにおいてA2ARがアップレギュレートされることが示されています。102 加えて、ニューロンのA1受容体はアストロサイト由来のアデノシンレベルの低下によって機能低下を示します。103 この低下と、うつ病様の行動は、特定の抗うつ薬によって逆転させることができます。104,105

HPA軸仮説

ストレスとうつ病は密接に関連しており、ストレスの多いライフイベントはしばしばうつ病エピソードにつながる可能性があります。ストレスによるHPA軸の活性化は、認知および感情の変化を引き起こす可能性があります。106 HPA活性の増加は、うつ病患者における最も一般的な神経生物学的変化の1つです。研究によると、視床下部-下垂体活動の亢進に寄与する主な要因は、コルチコトロピン放出ホルモン（CRH）の産生増加です。さらに、下垂体副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）はCRHに応答して放出され、それが副腎皮質を刺激してグルココルチコイド（GC）を放出します。

グルココルチコイド。神経内分泌系の構成要素であるHPA軸は、一般的にストレス反応に関連しています。HPA軸の過活動は、うつ病の根底にある重要な病態生理学的メカニズムであると考えられています。高いHPA活性は、うつ病患者における最も典型的な神経生物学的変化の1つです。HPA軸は、ステロイドホルモンの一種であるGCを産生する主要なストレス応答システムです。ストレスに応答して放出されるGCは、さまざまな脳領域のニューロンに有害であるという証拠があります。視床下部室傍核（PVN）は、HPA軸がストレスによって活性化されると、CRHとアルギニンバソプレシン（AVP）107を迅速に分泌します。前葉はCRHとAVPによって刺激され、ACTHを産生し、それが血流へのGCの放出を増加させます。108

GCおよびミネラルコルチコイド（MC）受容体GRおよびMRは、核内受容体（NR）スーパーファミリーのメンバーです。どちらのNRも、MC（アルドステロンなど）またはGC（コルチゾールなど）のいずれかに結合することで活性化されます。ただし、MRのリガンドに対する親和性は、GRのリガンドに対する親和性よりも10倍高いです。109,110 GRはより高いレベルで発現し、特に下垂体と視床下部、および認知機能と心理機能に重要な辺縁系のさまざまな領域（扁桃体、海馬、PFCを含む）に集中しています。HPA軸の制御喪失を防ぐために、GCは関与するすべての領域（辺縁系、視床下部、下垂体）で軸に負のフィードバックを及ぼします。いくつかのデータは、HPA軸の不均衡と高レベルのGCがMDDの病態形成において中心的な役割を果たし、GRがうつ病治療の重要な標的となる可能性があることを示唆しています。111

甲状腺ホルモン。サイロキシン（T4）とトリヨードサイロニン（T3）は、代謝、タンパク質合成、骨の成長、および神経系の発達を調節する2つの主要な甲状腺ホルモン（TH）です。下垂体前葉による甲状腺刺激ホルモン（TSH）の合成を調節する甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）は、主にPVNのニューロンによって産生されます。TSHは甲状腺を刺激してT3とT4を産生します。血清遊離T4と遊離T3のレベルは、下垂体TSH放出からの負のフィードバックによって調節されます。組織脱ヨウ素化酵素は、主にT4を生理活性の低い代謝産物である逆T3と、より生物学的に活性の高い代謝産物であるT4に変換します。112

HPA軸の過活動は、損傷したアストロサイトと異常なGR機能によって引き起こされる可能性があります。HPA軸と視床下部-下垂体-甲状腺（HPT）軸は密接に関連しています。最も重要な関連する発見は、コルチゾールがTRH分泌（TSH放出を調節する）に直接影響を与えることであり、これはおそらくGCのニューロンにおけるTRH mRNA発現への反応を介しています。研究によると、高コルチゾール血症は中尾側PVNにおけるTRH mRNAレベルの低下をもたらす可能性があります。113 PVNにおけるTRH発現は、コルチコステロイドで治療された非精神科患者では低く、再発性の自殺念慮を持つうつ病患者のPVNではTRHのmRNAレベルが低いです。これは、これらの個人では視床下部TRHの効果が弱いことを示唆しています。

THは、末梢だけでなくCNSにおいてもニューロンの成長と機能に必要であり、114 そこではミクログリア、放射状グリア細胞を含むアストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの形成を促進します。グリア細胞生物学の分野における新たな発見により、グリア細胞におけるTHの役割が明らかになりつつあります。THは、アストロサイトの形状と増殖、GFAP/ビメンチンの組織化と発現に影響を与え、GS活性を高めます。115 T3はグリアの形態、ひいては成体脳におけるグリアの機能に影響を与えるため、ニューロンとグリアの相互作用にも影響を与えます。115,116 T3は、上皮成長因子（EGF）やFGF-2などの成長因子の自己分泌によってアストロサイトの増殖を誘導することが示されています。これらの成長因子は、増殖促進効果に加えて、細胞外マトリックス成分であるラミニンとフィブロネクチンの沈着パターンを増加させ、変化させるため、細胞の接着と基質への付着を高めます。甲状腺機能低下症の動物とTH受容体変異を持つマウスがグリアの発達に重大な欠陥を示すという発見と合わせて、これらの知見は、アストロサイトがTHの標的であり、THがグルタミン酸毒性からニューロンとアストロサイトを保護できることを示しています。115

エストロゲン。海馬は記憶と学習に密接に関連しており、エストロゲンはこれらのプロセスにおいて重要な役割を果たします。エストロゲンは、歯状回におけるニューロンの増殖、移動、および分化を促進して海馬機能を維持し、HPA軸の制御にも重要です。117

エストロン（E1）、エストラジオール（E2）、およびエストリオール（E3）は3つの生理的なエストロゲンです。これらのエストロゲンのうち、E2が最も活性が高く、そのレベルは更年期を通して急速に低下します。118 E2は、セロトニン系やノルエピネフリン系を含むうつ病の病態生理に関与する系を変化させ、動物モデルにおいてうつ病症状を著しく軽減することが多くの研究で示されています。エストロゲン療法は、5-HT1受容体とβアドレナリン受容体の量を減少させ、5-HT1受容体の量を増加させる可能性があります。119 さらに、エストラジオールは男性MDD患者の病態形成に影響を与える可能性があります。120 動物モデルでは、E2はうつ病様の行動を軽減することが示されています。121,122 エストロゲン受容体1（ER1）とエストロゲン受容体2（ER2）は、NRファミリーのメンバーである転写因子です。さまざまなER2アゴニストによるER2の活性化は、ストレス誘発性のHPA活性と不安様の行動を軽減することが報告されています。123,124

アストロサイトはエストロゲンの標的であり、125 ER1とER2の両方の受容体がアストロサイト膜上またはアストロサイト細胞内に存在します。膜貫通受容体ERとGPR30は、アストロサイトにおける非ゲノム的および迅速なエストロゲンシグナル伝達を促進し、E2の神経保護効果に寄与することが示されています。ヒト誘導多能性幹細胞（iPSC）由来のアストロサイト前駆細胞から分化した成熟アストロサイトでは、ケタミンはアミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸（AMPA）グルタミン酸受容体の活性化を介して迅速な抗うつ効果を発揮し、エストロゲンはAMPA受容体サブユニットの遺伝子発現を増加させることにより、ケタミンのこの効果を高めます。126

レプチン。肥満遺伝子（OB）は、脂肪細胞と胃由来のホルモンであるレプチンをコードし、特定の受容体（OB-R）を介してその機能を発揮します。レプチンは、視床下部にあるその受容体を介してHPA軸の機能を制御します。127 大脳皮質、海馬、視床下部、背側縫線核（DR）、弓状核、および孤束核は、レプチン受容体を発現できる脳のいくつかの領域です。最近、増加する実験データは、レプチンが多くの精神疾患の病理学的および生理学的プロセスに関連しており、CNSにおいて重要な調節的役割を果たしていることを示しています。128,129

私たちの以前の報告によると、レプチンはGFAP-GFPトランスジェニックマウスから分離されたアストロサイトにおけるフルオキセチンの薬理学的効果を高めることができます。130 レプチンはJAK2/STAT3経路を活性化することにより、アストロサイトの5-HT2B受容体の発現を選択的に増加させ、フルオキセチンは次に5-HT2B受容体を刺激し、生体内のアストロサイトからの脳由来神経栄養因子（BDNF）の分泌を増加させ、それによってうつ病様の行動を改善します。130 これらのすべての発見は、タンパク質の発現を高め、機能的にSERTを刺激するレプチンの可能性を示しています。

サイトカイン仮説

MDDは、BDNF、インターロイキン（IL-1β、IL-6）、および腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）を含む、炎症性サイトカインおよび栄養因子のレベルの変化を伴います。増加するデータは、脳アストロサイトによる特定のサイトカインの産生がMDDの病態形成において重要な役割を果たしていることを示唆しています。

酸化ストレス。抗酸化物質と活性酸素種（ROS）の不均衡によって引き起こされる酸化ストレス（OS）は、タンパク質、脂質、またはDNAに損傷を与える可能性があります。DA、5-HT、NEなどのモノアミンを分解する酵素であるモノアミン酸化酵素の活性はROSの影響を受け、逆にミトコンドリアにおけるROS産生を増加させる可能性があります。脳は他の臓器よりもOSに対して脆弱です。うつ病では、OSは重要な役割を果たします。131,132 脳は、急速な酸化エネルギー代謝（有害な分子であるROSが常に産生されるプロセス）、高レベルの不飽和脂肪酸（脂質過酸化を受けやすい）、および比較的低い内在性抗酸化能力など、多数の変数により、OSに対して特に敏感です。133 MDDの成人は、ROSを介した一酸化窒素（NO）依存性血管拡張の低下を示します。134

チオレドキシンレダクターゼ、ヘムオキシゲナーゼ1、グルタチオン、およびグルタチオンペルオキシダーゼは、アストロサイトに豊富に存在するROS解毒酵素のほんの一部です。135 アストロサイトは、ニューロンには存在しないシステムxc-システイン/グルタミン酸アンチポーターを発現するため、脳におけるグルタチオンの主要な生産者です。したがって、ニューロンはグルタチオンを合成できません。注目すべきことに、アストロサイトは、共培養系において、NO、H2O2、およびスーパーオキシドアニオンとNO、鉄、または6-ヒドロキシドーパミンを組み合わせて、近傍のニューロンを毒性量のこれらの物質から保護することができます。135 これは、ニューロンがOSからの保護のためにアストロサイトの強力な抗酸化能力に依存していることを示しています。細胞の抗酸化応答を協調させるために必要な酸化還元感受性転写因子である核内因子赤血球系2（Nrf2）は、アストロサイトによって活性化される可能性があります。私たちの最近の研究では、リチウム塩（Li+）がグリア細胞におけるミトコンドリアROSの産生を抑制することにより、マウスにおける虚血誘発性の無快感症を効果的に軽減することがわかりました。136

最近の調査では、MDDはROS産生の増加によって引き起こされ、炎症を促進することが示されています。137 脳は抗酸化防御が弱く、酸素消費量が高いため、OSに対して特に脆弱です。ミクログリアのインフラマソームはROSによって活性化され、TNF-α、IL-1β、IFN-γなどの炎症性サイトカインの産生を引き起こします。138 神経内分泌免疫活動は炎症によって損なわれる可能性があり、MDDなどの多くの障害を引き起こす可能性もあります。炎症性サイトカインはMDDの病理学的指標となり、適切な抗酸化物質を使用してROSと戦うことは、MDDの治療に役立つ方法かもしれません。

炎症性サイトカイン。炎症レベルが高いほど、新規発症のうつ病を発症する可能性が高くなります。138,139 うつ病は炎症を引き起こす可能性がありますが、その原因は依然として不明であり、免疫細胞、炎症性サイトカイン、および神経系によって影響を受け、調節される可能性があります。うつ病の病因に寄与することに加えて、炎症性シグナル伝達経路の活性化は、OSの上昇の結果として発生します。140 IL-1β、TNF-α、およびIL-6のレベルの上昇によって示されるように、MDDは免疫応答と関連しているという証拠があります。141

LPS誘発性のアストロサイト活性化もMDDの症状に寄与します。LPSの全身投与は、うつ病様の行動を誘発し、海馬と皮質における誘導性一酸化窒素シンターゼ（iNOS）、IL-1β、TNF-α、およびGFAPの産生を増加させます。活性化されたアストロサイトの阻害は、神経炎症を軽減します。これらの変化に続いて、LPS誘発性のうつ病様の行動の改善が見られます。142

神経栄養因子。重度のうつ病患者の大多数において、抗うつ薬は神経栄養因子のレベルに影響を与えます。たとえば、発達中のニューロンの生存、成長、および分化の主要な調節因子はBDNFです。うつ病の治療には、BDNFとその受容体であるトロポミオシン受容体キナーゼB（TrkB）によるシグナル伝達の標的化が不可欠です。143,144 最近の研究では、うつ病患者の脳における海馬の神経新生の減少と、BDNFおよびグリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）の低レベルとの関連性が示されています。145 通常の状態では、アストロサイトはさまざまな栄養素とサイトカインを放出します。細胞再活性化後、これらの因子の分泌はさらに増加します。146 以前の研究によると、フルオキセチンはc-Fos発現とERK1/2リン酸化を刺激し、それがGFAP-GFPトランスジェニックマウスから分離されたアストロサイトにおけるBDNF産生を促進します。147 イミプラミンは、アストロサイトにおけるBDNFのmRNA発現を増加させることにより、抗うつ薬として作用します。フルオキセチンはまた、PKAおよび/またはERK経路を介してcAMP応答配列結合タンパク質（CREB）を活性化することにより、BDNF発現を誘導します。148

BDNFは神経可塑性と発達に不可欠な分子であり、いくつかのCNS疾患に関連しています。現在、BDNFはニューロンの活動を調節でき、ニューロンだけでなくアストロサイトによっても産生されることが知られています。149 SSRIおよび三環系抗うつ薬は、培養された初代アストロサイトにおけるBDNF発現を増加させ、マウス海馬アストロサイトにおけるBDNFの過剰発現は、神経新生を促進し、抗不安行動を引き起こすのに十分です。149 神経伝達物質の放出を促進し、小胞のドッキングを容易にし、シナプス小胞タンパク質の遺伝子発現をアップレギュレートすることにより、長期的な抗うつ薬療法に応答してアストロサイトから放出されるBDNFは、プレシナプス終末におけるシナプス可塑性の増加を助ける可能性があります。150

さらに、アストロサイトから分泌されるBDNFは、成体海馬の神経新生を刺激し、抗うつ薬の長期的な行動効果の根底にあるシナプスおよび構造的可塑性に寄与する可能性があります。150 アストロサイトは、多数の神経成長因子を分泌できます。血管内皮成長因子（VEGF）は、血管活性成長因子ファミリーのメンバーです。内皮細胞チロシンキナーゼ受容体に結合して活性化することにより、独特の分子効果を発揮します。VEGFは伝統的に血管新生とその刺激に関連付けられています。しかし、最近の証拠は、それが神経細胞にも影響を与え、海馬の神経新生と神経保護において重要な役割を果たしていることを示しています。151

インフラマソーム。神経炎症は、MDDの中心的な病態生理学的メカニズムであり、決定的な特徴です。末梢およびCNSの多数の要素が相互作用して神経炎症を引き起こし、それによってアストロサイトを刺激します。ヌクレオチド結合ドメインおよびロイシンリッチリピートタンパク質-3（NLRP3）インフラマソームは、これまでに発見された最大の典型的なインフラマソームの1つです。これは、プロ-カスパーゼ-1タンパク質、NLRP3、およびアポトーシス関連スペック様タンパク質（ASC）で構成されています。152 NLRP3インフラマソームの感作とBDNF合成の抑制は、MDDを引き起こします。153 私たちの研究では、SDはNLRP3インフラマソームを活性化することにより、GFAP-GFPトランスジェニックマウスから分離されたアストロサイトにおけるBDNFレベルを低下させ、うつ病様の行動を誘発することがわかりました。130 NLRP3インフラマソームの活性化により、アストロサイトはより多くのIL-1βとIL-18を産生します。154,155

炎症性サイトカインの放出は、NLRP3インフラマソームの構成要素であるカスパーゼ-1の活性化の主な結果です。さらに、NLRP3インフラマソーム複合体の刺激は、LPSまたはCUMSに曝露されたげっ歯類においてうつ病様の行動を誘導することが観察されています。156,157 アストロサイト特異的NLRP3ノックアウトの効果に関する研究は、アストロサイトNLRP3インフラマソームがうつ病においてCasp-1/GSDMD経路を介してアストロサイトパイロトーシスに重大な影響を及ぼすことを示唆しています。156,157 したがって、効率的なNLRP3インフラマソーム阻害薬は、MDDの新規治療薬です。以前に報告したように、慢性的なSDは特にNLRP3インフラマソームを活性化し、うつ病様の行動を改善するためにアストロサイトにおけるBDNFのレベルを低下させることができます。フルオキセチンは、アストロサイトの5-HT2B受容体を直接刺激することにより、アストロサイトに対するSDの影響を抑制することができます。147 さらに、マウスの中大脳動脈閉塞（MCAO）脳卒中モデルでは、Li+はAKT/GSK3β/TCF4/β-カテニンシグナル伝達経路を調節することにより、GSDMDを介したグリアパイロトーシスを著しく減弱させることができ、その経路において、Li+によって誘導されるAKTの活性化はFoxO3aのリン酸化を増加させ、核から細胞質へのFoxO3aの輸送を促進することもできます。核内のFoxO3aの減少は、より多くのβ-カテニン/TCF4複合体を形成するためにTCF4との競合を解消します。増加した後者の複合体は、核におけるSTAT3の発現と活性化をさらにアップレギュレートし、後者はミトコンドリアからのROS産生を減少させるUCP2を増加させることにより、NLRP3インフラマソームの活性化をさらに阻害します。136 虚血再灌流傷害後のLi+のこの神経保護メカニズムは、運動能力と認知能力に加えて、改善されたうつ病様の行動に寄与します。136

結論として、多くの活発な研究に関連して、MDDの病態形成を説明するための非常に多くの仮説が存在します（図3）。しかし、MDDの病態生理を完全に明らかにするために、上記の仮説の1つだけを採用することは依然として困難です。主な問題は、理論的視点の限界と検出方法の限界に起因する可能性があります。神経疾患および精神疾患の神経生物学におけるいくつかの重要な科学的問題、たとえば、気分障害の病理学的特徴の変化をどのように特定するか、病理的状態下で脳の代謝性廃棄物をどのように代謝するか、MDD患者における神経細胞の瞬間的な相互作用と細胞内小器官のリアルタイムの変化をどのように観察するかは、依然として不明です。病理学的状態では、全身の包括的な連携の観点から研究を実施し、研究における新しい技術応用の割合を増やすことが、将来のMDDの病態形成を明らかにするための新しい道を開くでしょう。

多細胞および多臓器の相互作用

最近、単一の細胞型または限られた脳領域における病理学的変化だけでは、MDDの病態形成を十分に説明できないことを示す証拠が増えています。このセクションでは主に、神経細胞間の複数の相互作用と、脳と末梢臓器間の複数の調節メカニズムについて詳細に議論しながら、MDDの病態形成に関する最新の研究を紹介します。

ニューロンとグリア細胞の相互作用

過去数十年にわたり、MDDに関する研究では、PFC活動の低下と興奮性/抑制性（E/I）の不均衡が、うつ病の根底にある可能性のあるメカニズムとして特定されています。158 アストロサイトは、神経ネットワーク活動の制御に不可欠であり、より高度な脳活動に関与していることが認識されています。159 MDDの効果的な治療法を探求するためには、E/Iバランスとニューロンのリモデリングをどのように調節するかに焦点を当てることが重要です。160

神経細胞におけるMDD関連マーカータンパク質。CNSのアストロサイトは、ニューロンと血管とともに神経血管ユニットを形成します。神経血管ユニットは、その構成要素間の栄養素およびその他の機能性物質の交換を媒介します。161 血液脳関門（BBB）は、内皮細胞の密着結合、連続的な基底膜、およびアストロサイトの終足で構成されています。アストロサイトに発現する2つのタンパク質、コネキシン30（Cx30）とCx43は、うつ病の病態形成に関連付けられています。162 アストロサイト間のコミュニケーションを可能にするギャップ結合は、膜タンパク質であるCx30とCx43によって形成されます。163 慢性的な予測不可能なストレス（CUS）と急性ストレスの両方が、ギャップ結合形成タンパク質であるCx30とCx43の発現を特異的に低下させ、164 Cx30とCx43を欠くマウスではBBBの完全性が弱まります。165

発達中のアストロサイト骨格の必須成分であることに加えて、GFAPは成体アストロサイトの主要な中間径フィラメントタンパク質として機能します。GFAPの発現増加は反応性アストログリオーシスで一般的に観察されますが、剖検結果は、MDD患者の脳では反応性アストログリオーシスの頻度と強度が低下していることを示唆しています。166 アストロサイト密度の低下に伴い、MDD患者の脳サンプルではGFAPのレベルとGFAP中間径フィラメントドメインも低下しています。167 研究者らは、血清中のGFAP含量がMDDの重症度を決定するために使用できるとさえ提案していますが、168 この点は議論の余地があります。

AQP4は、一種の水チャネルであり、主に血管と接触しているアストロサイトの終足に発現しています。水チャネルAQP4は、脳内のイオンと水の平衡を調節し、神経血管ユニットの必須部分です。眼窩前頭皮質（OFC）におけるAQP4免疫陽性アストロサイトの血管被覆率は、臨床的に有意なうつ病の人々では、精神的に健康な対照患者よりも低いです。169 別の剖検研究では、MDD患者のOFCにおいて、AQP4陽性アストロサイト終末による血管の被覆率が低下していることがわかりました。170 さらに、AQP4を欠損したマウスでは、K+緩衝能がおそらくシナプス伝達も損なわれており、これらのプロセスの障害はうつ病様の行動と関連しています。171 私たちの以前の研究では、AQP4の発現はCUMSへの曝露によって低下し、それがマウスにおけるグリンパティック循環の機能不全とうつ病様の行動に寄与することを報告しました。172 さらに、MDD患者ではAQP4陽性アストロサイト終足による血管の被覆率が50％低下しており、AQP4のレベルの低下または誤局在がMDDの病態形成に寄与する可能性があることを示しています。169,173

S100Bは、灰白質のアストロサイトによって産生および分泌され、174 MDD患者の血液および脳脊髄液（CSF）中のS100Bレベルの変化は、グリア細胞の機能不全と損傷を引き起こす可能性があります。175,176 MDDの個体では、両側海馬CA1領域の錐体層におけるS100B免疫陽性アストロサイトの数が減少しています。177 損傷したアストロサイトから分泌されたS100Bは、細胞外空間とCSFに入ることができ、178 MDD患者の背外側前頭前野（dlPFC）ではS100Bのレベルが増加しています。179 S100Bレベルは、MDD患者のCSFまたは血清で上昇しており、180 これは、S100BがMDDに関連するうつ病エピソードの潜在的な診断バイオマーカーであることを示唆しています。

ニューロンとミクログリア間のコミュニケーションは、うつ病の病態形成において重要な役割を果たします。C-X3-Cモチーフケモカインリガンド1（CX3CL1）-C-X3-Cモチーフケモカインリガンド1受容体（CX3CR1）およびOX-2膜糖タンパク質（CD200）-OX-2膜糖タンパク質受容体（CD200R）は、リガンド-受容体対を形成し、これらの分子はCNSの恒常性を維持する上で最も重要なケモカインおよび分化クラスターです。181 CX3CL1およびCD200は主にニューロンに発現し、それらの受容体であるCX3CR1およびCD200Rはミクログリアに発現します。182 LPS誘発性うつ病モデルでは、活性化されたミクログリアと海馬におけるCX3CL1の発現低下が観察されました。183 CX3CR1欠損マウスは、ミクログリア数の一時的な減少と、結果としてシナプス刈り込みの欠損を示し、これは神経発達障害および神経精神疾患に関連している可能性があります。184 しかし、CX3CR1欠損マウスは、ストレス誘発性のうつ病様の行動に対して著しい抵抗性を示します。185 血清中のCX3CL1のレベルは、健康な被験者と比較して、中等度から重度のうつ病患者で増加しています。したがって、CX3CL1はうつ病治療の標的として使用できる可能性があります。186 コカイン中毒を併発したMDDと診断された患者は、より高い血清CX3CL1レベルを示します。187

さらに、ラットの早期社会隔離（ESI）モデルでは、ミクログリアにおけるCD200受容体の発現が有意に低下しています。188 回避不可能な尾部ショックへの曝露は、海馬と扁桃体におけるCD200Rの発現低下を引き起こし、189 ストレスもラットの海馬におけるCD200Rの発現を抑制することが発見されました。190

シナプス可塑性。長期増強（LTP）は、学習と条件付けられた反応の生理学的基盤として機能します。191 ケタミンは、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の非競合的チャネル遮断薬であるため、迅速な抗うつ効果があります。192 シナプス間隙における過剰なグルタミン酸は、シナプス性代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）を活性化し、神経興奮毒性につながります。193 うつ病を引き起こす慢性的な社会的敗北ストレス（CSDS）のマウスモデルでは、mGluR5が長期抑制（LTD）を誘導することが示されました。シナプス可塑性の主要なプロセスはmGluRを介したLTDであり、これはCSDS誘発性うつ病パラダイムにおけるうつ病様の行動の根底にある病態生理学的変化において重要な役割を果たしている可能性があります。194

ATPはアストロサイト-ニューロンネットワークの活動を媒介でき、ATPはシナプス可塑性も制御するシグナル伝達分子です。195 ATPは、P2X7Rを刺激し、微小興奮性 postsynaptic currents の振幅を増加させることにより、アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸受容体（AMPAR）の発現を増加させることができます。196 ストレス曝露は疾患モデルにおける主要な病因であり、ニューロンからのCa2+依存性ATP放出を増加させ、興奮毒性を引き起こす可能性があります。197,198

発達およびDNA損傷応答-1（REDD1）で調節される遺伝子は、発達およびDNA損傷への応答を調節できるストレス応答遺伝子です。ラットPFCにおけるREDD1のウイルス媒介性過剰発現は、不安様およびうつ病様の行動ならびにニューロンの萎縮を引き起こすのに十分です。199 剖検研究によると、MDDではdlPFCの体積が小さく、dlPFCのニューロン密度が低いです。200 BDNFは脳内のシナプス可塑性を調節できます。TrkBはBDNFの機能的受容体です。201 BDNFは、CUMSのマウスモデルにおいてシナプス可塑性を増加させることにより、抗うつ薬様の効果を生み出します。202

ニューロン-グリアの完全性。「三者シナプス」という用語は、上記で説明したグルタミン酸-グルタミンサイクルと同様に、グルタミン酸作動性シナプスにおけるアストロサイトとニューロンの密接な関係を説明するために最初に用いられました。203 さらに、グルタミン酸をγ-アミノ酪酸（GABA）に変換する酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼは、抑制性GABA作動性ニューロンにも存在します。抑制性神経伝達の増加、グルタミン酸作動性/GABA作動性のE/I不均衡、および慢性的なストレス関連の感情機能不全は、PFC活動を低下させます。204,205 局所回路では、さまざまなグルタミン酸作動性およびGABA作動性ニューロンが複雑な方法で相互作用してE/Iバランスを実現します。206 メタ回帰分析では、PFCにおけるグルタミンとグルタミン酸のレベルが低下しており、これはMDDの治療法と相関していることが示されました。207 剖検されたMDD脳における抑制性GABA作動性および興奮性グルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する分子の遺伝子およびタンパク質発現を通じて、MDDにおけるグローバルなトポロジカルなE/I不均衡が発見されました。22,208,209 これは、皮質-皮質下辺縁系領域におけるGABA作動性シグナル伝達の低下とグルタミン酸作動性シグナル伝達の増加による不均衡を示しています。210,211 一方、GABA作動性シグナル伝達はデフォルトモードネットワーク（DMN）を構成する領域で低下し、一方、外側前頭前野（LPFC）では増加しています。212,213 新皮質神経終末におけるP2X7Rの刺激は、プレシナプス膜によるGABAとグルタミン酸の再取り込みを遮断し、ラットとヒトの大脳皮質におけるこれらの2つの神経伝達物質の放出を促進し、214,215 P2X7Rの活性化はGLASTの発現を低下させます。216 これは、ニューロンの損傷、シナプス数の減少、神経新生の減少、さらには気分を調節する主要な脳回路の障害につながります。

アストロサイトはシナプスにおける基本的な要素であり、シナプス形成と成熟に関与し、シナプスの恒常性を維持します。細胞外空間のイオン恒常性は、中枢神経系の機能にとって重要です。217 アストロサイトは、CNSにおける細胞外K+恒常性、ならびにH+、Cl-、およびCa2+の恒常性の維持において重要な役割を果たします。218 さらに、神経伝達物質の恒常性の維持においても重要な役割を果たし、その中でグルタミン酸とGABAは特に重要な役割を果たします。219

三者シナプスに加えて、より最近の四者細胞外マトリックスおよびミクログリア五者シナプスの概念220も、グリア細胞の機能不全が精神疾患に共通する初期の病理学的特徴において重要な役割を果たしているという考えを支持しています。221,222 生理的条件下では、ミクログリアはサイトカインを産生することにより神経保護的な役割を果たすことができます。しかし、病理的条件下では、ミクログリアはシナプスを貪食し223、ミクログリア内の炎症性因子を活性化することにより、興奮性シナプスと抑制性シナプスのバランスに影響を与える可能性もあります。224 さらに、細胞外マトリックス（ECM）は、成熟した神経ネットワークにおける正常なコミュニケーションを維持する上で重要な役割を果たし、グルタミン酸のシナプス制限を制限することができます。225 ECMの構成要素は主にニューロンとアストロサイトによって産生され、ミクログリアもECMのリモデリングを調節することができます。226

多臓器における相互作用メカニズム

脳および末梢臓器におけるサイトカインレベルの異常、脳/免疫系のバランスの崩壊、ならびに末梢臓器と脳の間のコミュニケーションの機能不全は、神経炎症およびうつ病症状を引き起こす可能性があります。たとえば、肝硬変とうつ病は腸内細菌叢の異常に関連しており、腸管バリアの破壊につながり、細菌の転位が増加します。細菌の転位の増加は、循環免疫細胞を活性化し、サイトカインを産生し、全身性炎症を誘発します。227 健康な集団と比較して、MDD患者は慢性肝疾患の発生率と有病率がはるかに高いです。228 腸管透過性の亢進を伴う炎症性腸疾患（IBD）および過敏性腸症候群（IBS）は、炎症性および自己免疫性の両方の原因がある可能性があり、MDDおよび不安の一般的な併存疾患です。229,230

神経内分泌免疫軸。ミクログリアは、BBBの完全性を破壊し、免疫細胞が脳実質に入る能力を高めるケモカインを分泌します。231 ストレス反応は、不快な心理的および生理学的刺激への適応を可能にする行動的、神経内分泌的、自律神経的、および免疫学的反応の複雑な配列です。232 HPA軸は、この反応を調整する重要な内分泌系です。233 ストレスは、CNSの重要な免疫細胞と考えられているミクログリアを活性化することができます。活性化されたミクログリアによって放出されるメディエーターは、HPA軸を刺激し、GC産生を誘導することができます。39 同様に、高レベルのGCもミクログリアを活性化し、悪循環を生み出す可能性があります。234

トリプトファン（TRP）はさまざまな生物学的に活性な分子に変換でき、TRPの95％以上がキヌレニン（KYN）とその分解産物に代謝され、TRPのごく一部のみが5-HTに変換されます。235 インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）は、KYN経路を介してTRPを代謝し、免疫応答において重要な役割を果たす免疫誘導性酵素です。236 脳では、KYNは神経毒性物質であるキノリン酸（QUIN）に代謝されます。237

HPA軸の主要なGCであるコルチコステロンは、げっ歯類におけるストレス応答の調節において役割を果たします。ストレス、高GCレベル、および重度のうつ病はすべて関連しています。コルチコステロン誘発性細胞毒性に関連するトランスクリプトームの変化の分析により、神経突起伸長関連遺伝子とうつ病との関連性が明らかになりました。MDDの治療法は、カルパイン2（Capn2）、小胞膜関連膜タンパク質（Vamp7）、およびC型ナトリウム利尿ペプチド（Cnp）などの神経突起形成に関与する遺伝子の発現を標的とする可能性があります。238

高脂肪食（HFD；約16週間）の摂取は、不安および無快感症の行動を引き起こし、4ヶ月のHFD摂取はコルチコステロンおよび血糖値の上昇をもたらし、これは自然免疫系を活性化し、炎症性サイトカイン（すなわち、IL-6、IL-1β、TNF-α）の放出を増加させます。HFDの長期摂取によって生じる行動異常は、ケタミンによって迅速に逆転します。さらに、HFDを与えられたラットにP2X7Rアンタゴニストを投与すると、不安が大幅に軽減されます。239

マイクロバイオータ-腸-脳軸。近年、マイクロバイオータ-腸-脳軸はMDDにおいて破壊されていることが報告されています。ストレス刺激は腸内細菌叢に影響を与え、それが炎症性メディエーター（主にIL-6およびIFN-γ）の産生と短鎖脂肪酸レベルの低下を誘発します。240 炎症性サイトカインのレベルの上昇は、腸内細菌叢の擾乱によって引き起こされる可能性があり、これは腸管バリアを破壊する可能性もあります。241

腸内細菌叢および炎症性因子の変化は、末梢におけるKYN経路、代謝、および毒素代謝に影響を与えます。242 マイクロバイオータの変化に起因する炎症性サイトカインまたは毒性副産物は、BBBを通過して脳に入る可能性があります。243 これは、脳常在細胞におけるIL-1βおよびIL-6などのサイトカインのレベルの上昇とNLRP3インフラマソームの活性化を引き起こします。244 特に、ミクログリアは活性化され、アストロサイトは萎縮します。学習と記憶、気分調節、および感情調節に関与する脳ネットワークに影響を与えるこれらのグリア細胞の変化は、うつ病症状または不安エピソードを引き起こす可能性があります。245

臨床研究によると、TRPおよびトリプトファン代謝産物（TRYCAT）は、MDDを含む精神疾患において重要な役割を果たす可能性があります。末梢および中枢の炎症はどちらもKYN経路を刺激し、TRP代謝とその後のさまざまなTRYCATの合成を引き起こす可能性があり、これには毒性のあるNMDAR活性化因子であるQUINが含まれます。246 QUINはグルタミン酸伝達に影響を与え、さまざまな免疫調節効果を持ち、CNSに対して神経毒性効果と神経保護効果の両方を持っています。141 研究では、末梢に注射されたLPSが神経毒性効果を発揮し、CNSにおけるミクログリアとアストロサイトの再活性化を誘導することにより、KYN経路を介してTRPの中枢および末梢代謝を増加させることが証明されています。247 NMDARアゴニストであるQUINの過剰産生は、グルタミン酸の放出を刺激し、再取り込みを阻害し、ニューロンの興奮毒性につながります。248

肝臓-脳軸。肝疾患患者はしばしばうつ病に苦しんでいます。米国における肝疾患と大うつ病の頻度に関するある研究によると、肝疾患はうつ病と自殺念慮の両方に関連しています。249 さらに、人口ベースのコホート研究では、MDD患者は一般集団よりも慢性肝疾患の有病率と発生率がはるかに高いことがわかりました。228 肝硬変患者ではうつ病の発生率が高く、さらに、うつ病は肝硬変による死亡の独立した予測因子です。250

肝臓によって調節される内部代謝メカニズムは、うつ病様の行動を制御できます。肝臓におけるエポキシエイコサトリエン酸（EET）シグナル伝達の重要な酵素は、エポキシドヒドロラーゼ（sEH）です。慢性的なストレスは、肝臓におけるsEH誘発性のうつ病関連の変化を選択的に悪化させ、一方、血漿中の14,15-EETレベルを劇的に低下させます。肝臓エポキシドヒドロラーゼ2（Ephx2）（sEHをコードする）の欠失は、慢性軽度ストレス（CMS）誘発性の14,15-EET血漿レベルの低下を回復させます。251 CUMSのラットモデルでは、電気鍼（EA）が前頭前野と肝臓におけるP2X7R、NLRP3、およびIL-1βの発現をダウンレギュレートし、うつ病様の行動を軽減することがわかりました。252

要約すると、図4に示すように、MDDの病因は依然として不明ですが、MDDの一般的な病因は遺伝的要因、ストレス、および併存疾患であることは広く受け入れられています。3 MDD患者のシナプス間隙におけるモノアミン神経伝達物質（5-HT、NE、およびDA）のレベルは不十分であり、対応して、三環系抗うつ薬（TCA）、SSRI、およびSNRIなどの研究された抗うつ薬は、これらの神経伝達物質の再取り込みを阻害するチャネルにほぼ作用します。51 したがって、これらの伝統的な薬理学的理論によると、これらの抗うつ薬は常に臨床効果が遅延しており、これは潜在的な新しい薬理学的メカニズムが依然としてさらなる研究を必要とすることを示唆しています。よく知られているグルタミン酸-グルタミンサイクルと同様に、アストロサイトはニューロンのグルタミン酸毒性を解消する上で重要な役割を果たします。しかし、MDDの病理的状態下では、アストロサイトにおけるEAATの発現低下により、シナプス間隙における過剰なグルタミン酸がシナプス性mGluRを活性化し、ニューロンの興奮毒性につながります。194 さらに、過剰なグルタミン酸はグルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD）によってGABAに脱炭酸され、シナプス後膜上のGABA受容体を活性化します。206

私たちの以前の研究では、5-HT2Bの発現はMDDモデルマウスから分離されたアストロサイトで選択的に低下しています。64 抗うつ薬であるSSRIとレプチンは、アストロサイトの5-HT2B受容体の発現を増加させることができます。147 さらに、OSは、アストロサイトのミトコンドリアにおけるROSとNOのレベルを上昇させることなどにより、うつ病の発症において重要な役割を果たします。253

OSの上昇の結果として炎症性シグナル伝達経路が活性化され、ミトコンドリア機能不全はROSとNOの産生増加をもたらします。137 同様に、MDDの病態形成は炎症性免疫応答と関連しており、主にIL-1β、TNF-α、およびIL-6などの炎症性サイトカインのレベルの上昇によって示されます。141 Cx30/43、162 GFAP、167 AQP4、172 およびS100B177を含む、神経細胞における神経細胞マーカータンパク質の遺伝子発現は、MDDの病理的条件下ではすべて低下しています。

脳では、KYNはミクログリアによって神経毒性代謝産物であるQUINに、アストロサイトによって有益な代謝産物であるキヌレン酸（KynA）に代謝されます。したがって、MDD患者の脳ではQUINが増加し、KynAが減少します。141,254,255 最近、MDDの発生は脳に限定されず、複数の系または臓器の相関性障害の結果であるという証拠が増えています。227,228 MDDの併存疾患は広範な注目を集めており、腸内細菌叢の異常、肝機能障害、免疫系の障害はすべてMDDの病態形成において重要な役割を果たします。ストレスの多い状態は腸内細菌叢に影響を与え、それが炎症性メディエーター（主にIL-6およびIFN-γ）の産生を誘発します。256 マイクロバイオータの変化に起因する炎症性サイトカインまたは毒性QUINは、BBBを通過してNMDARを活性化する可能性があります。243 肝機能不全下では、脳内のアンモニアレベルが上昇します。257 体レベルでのさまざまな臓器の病因と細胞レベルでのグリア細胞の病理学的変化は、MDDの病態形成を説明するために、より多くの注目を集めるべきです。

新しい診断アプローチ

MDDは世界中で有病率の高い精神疾患であり、2030年までに負担の面で上位の疾患の一つになると予測されています。258 しかし、現在のMDDの臨床診断基準は主観的であり、診断は主に臨床症状に基づいて行われるため、見逃しや誤診の割合が高くなっています。このセクションでは、血清指標、神経画像指標、および多角的スケールを含む、MDDの診断アプローチに関する最新の研究を要約します。MDDの新しい診断アプローチに関する研究は、MDDの病態形成の理解と臨床診断の精度を向上させる可能性があります。

潜在的な血清指標

MDDの病理学的メカニズムは、疾患の病態生理を探求することと、MDD関連の神経生物学的指標を特定することの2つの方法で研究できます。4 したがって、MDDの潜在的なバイオマーカーを特定することで、正確な診断、迅速な治療、および疾患の効果的なモニタリングが可能になる可能性があります。最近、ますます多くの研究が、MDDの病態におけるOSと神経炎症の関与を確認しています。259,260 2つの新しいバイオマーカー、血清ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ1（NOX1）とRaftlinは、MDD患者において良好な診断価値を持つと報告されています。MDDの診断におけるNOX1とRaftlinレベルの上昇の有効性は臨床試験で評価されており、関連するメカニズムは、NOX1がOSと炎症反応を介してMDD患者のROS-抗酸化バランスを調節できることです。261 ケモカイン様タンパク質TAFA-5（FAM19A5）の血清レベルもMDD患者で上昇していることが報告されており、血清FAM19A5レベルの上昇は反応性アストログリオーシス、神経炎症、および神経変性と関連しています。262 さらに、血清FAM19A5レベルは、特定の脳領域における皮質厚と負の相関関係があることが示されました。これらの知見は、血清FAM19A5がMDDにおける神経変性変化の潜在的なバイオマーカーである可能性があることを示唆しています。

機能的磁気共鳴画像法指標

血清指標に加えて、神経画像指標はMDD診断の精度を向上させるための潜在的な客観的ツールであり、詳細に研究する必要があります。近年、多くの研究者が、健康な被験者と比較してMDD患者における疾患特異的な機能的および/または構造的異常を特定することにより、MRIを使用してMDDを診断しようとしています。263 voxel-based morphometry（VBM）などの構造MRI技術は、灰白質の体積変化を検出するために使用できます。264 いくつかの脳領域における異常な灰白質体積（GMV）がMDDと正の相関関係があることが報告されています。265,266 機能的MRIに関して、最近の研究では、MDD患者における脳機能異常は特定の脳領域に限定されないことが明らかになっています。これらの違いは、前頭頭頂ネットワーク（FN）、DMN、および正中皮質領域内の接続低下とも関連しています。267,268 さらに、安静時機能的磁気共鳴画像法（R-fMRI）は、脳の機能的接続性を研究するために使用される新しい神経画像技術であり、臨床診断を支援する上で大きな可能性を秘めています。269 非侵襲的で実施が容易であり、高い時間分解能と空間分解能を提供できるという利点があります。270 その結果、MDD研究において重要な役割を果たしており、MDDの病態形成を研究し、MDDの神経画像マーカーを特定するための優れた技術です。271 したがって、低周波振動振幅（ALFF）、低周波振動振幅の分数（fALFF）、局所均質性、および機能的接続性（FC）などの指標は、MDDの神経画像マーカーとして有望であることが示されています。最近、右尾状核と脳梁におけるALFFとfALFFの平均値の増加が、MDDを診断するための潜在的なマーカーとして役立つ可能性があるという研究が報告されました。272 MDD患者の最大のR-fMRIデータベースに基づく別の研究では、DMN FCが再発性MDD患者で減少しているため、DMNがMDD診断において重要な役割を果たしていることが確認されました。273 これらの知見は、DMNがMDD研究の主要な焦点であり続けるべきであることを示唆しています。

新しい多角的評価スケール

構造的および機能的異常がMDDと関連していることを考えると、274 MDDの診断には単一の特徴に頼るよりも多角的なアプローチを使用する方が適切です。しかし、MDDの診断における神経画像技術の有効性に関連する研究結果は依然として矛盾しています。275 これは、調査された構造的および機能的特徴の種類におけるばらつきに起因する可能性がありますが、より重要なことには、MDDの診断に多角的なアプローチを使用した研究はごくわずかです。276 最近、多角的MRIデータを利用した研究では、MDD患者は放射線オミックス分析によって健康な対照群と首尾よく区別されました。276 放射線オミックスは、診断画像から定量的情報を抽出することを含む急速に発展している分野であり、主に画像取得、分析、モデル構築の3つのステップに分けられます。277

さらに、オミックス技術と神経画像技術を組み合わせてMDDを診断するためのモデルを構築できます。具体的には、5-ヒドロキシトリプタミン受容体1A/1Bメチル化データを安静時機能的接続性（rsFC）データと統合できます。この組み合わせは、R-fMRIデータまたはDNAメチル化データ単独よりも、MDD患者を健康な被験者からより正確に区別するために使用できることが示されました。278

現在までに、MDDに対して広く受け入れられている客観的な診断指標または方法は依然として不足しています。MDDの病態形成が不明であることに加えて、検出機器の感度と精度の不足も主な理由であり、特に画像特性評価と疾患特異的な変化の間の相関関係について議論する必要があります。

MDDの発症と再発の予防

MDDは世界的に有病率の高い疾患であり、279 その発症と再発を予防することが重要です。生活習慣医学は、生活習慣介入を通じて慢性的な非感染性疾患の予防を目指す、進化しつつある医療専門分野です。生活習慣医学の目標は、睡眠衛生と食事の改善、身体運動の増加、座位行動の回避、社会的サポートの増加、および気分の改善によって、疾患の発症と再発を予防することです。近年、ますます多くの研究が、生活習慣医学によってMDDの発症と再発を予防できることを示しています。280 このセクションでは、これらの報告を要約します。

睡眠改善

睡眠の改善は、うつ病の発症を予防するための重要な戦略です。不眠症はMDDの診断基準に含まれています。281 しかし、不眠症の治療がうつ病症状の悪化を予防できるかどうかを検討した研究はほとんどありません。不眠症の治療はうつ病症状の悪化を防ぐことができ、不眠症に対する認知行動療法（CBT-I）は、睡眠と気分を改善するための不眠症の治療に推奨される介入です。282–284 不眠症の第一選択治療として、CBT-Iには認知療法、刺激制御、睡眠制限、睡眠衛生の改善、およびリラクゼーションが含まれます。282,285 CBT-Iは、不眠症関連障害の持続的な寛解にもつながる可能性があり、CBT-Iによる不眠症の継続的な治療は、MDDの発症と再発を減らすこともできます。286 概日リズムサポート（CRS）は、スケジュールされた明るい光への曝露、身体活動、および体温を上げることで概日リズムを強化できます。287 CRSは睡眠障害とうつ病症状の軽減に間接的な影響しか持たないと報告されていますが、288 CRSによる治療はCBT-Iの有益な効果を維持するのに役立つ可能性があります。288,289 ある研究では、1年間の追跡期間中に、未治療患者の44％がうつ病症状の臨床的に有意な悪化を経験しましたが、CRS、CBT-I、およびCBT-I + CRSで治療された患者ではそれぞれ38％、28％、9％でした。群間比較では、うつ病症状の悪化を経験した患者の割合は、CBT-I + CRS群と非治療群およびCRS群の間で有意に異なっていました。289 ランダム化比較試験では、1年間のうつ病症状の悪化は、うつ病と不眠症のリスクが高い不眠症患者、およびセラピスト主導のCBT-IとCRSを組み合わせた治療を受けた不眠症患者で減少しました。しかし、うつ病のリスクが高い未治療の不眠症患者は、うつ病症状の臨床的に有意な悪化を経験しました。288,289

睡眠障害はうつ病エピソードの一般的な症状であり、MDDのリスクを高めますが、290 睡眠障害の発症とMDDの相関関係は依然として不明です。さらに、睡眠障害の症状を持つ患者は、MDDの発症と再発のリスクが高くなります。290,291 ある研究では、睡眠障害がモノアミン機能とHPA軸に影響を与え、292 さらには過覚醒と炎症を引き起こす可能性さえあることが示唆されています。293 うつ病の病理学的メカニズムに関する追加の研究では、MDD患者ではHPA軸が過活動であり、負のフィードバックに対する感受性が低下していることが示唆されています。15 さらに、ある前向きコホート研究では、睡眠障害の既往歴が後の人生におけるうつ病のリスクを高める可能性があり、主観的な睡眠の問題が臨床的に有意なうつ病症状と関連していることが報告されています。294

食事調整

食事調整は、MDD、特にMDD関連の病的な炎症を抑制することにより、MDDを予防するための効果的で安全かつ広く適用可能な方法です。295 さまざまな栄養素が異なる抗炎症特性を持つ可能性があります。対照的に、精製されたデンプン、砂糖、飽和脂肪が多く、繊維とオメガ3脂肪酸が少ない食品など、多くの炎症性食品があり、296 これは炎症の発生を促進してMDDのリスクを高める可能性があります。297 ある研究では、炎症性食品を摂取する人は、抗炎症性食品を摂取する人よりも、うつ病と診断される可能性が高いことが報告されています。295 炎症性食品による自然免疫系の刺激は、軽度の炎症と慢性疾患を引き起こす可能性があり、これはMDDのリスク増加に寄与する可能性があります。298 さらに、ますます多くの研究が、分子レベルおよび細胞レベルで、食事因子がニューロン機能とシナプス可塑性に影響を与え、MDDの病因に関与している可能性があることを示唆しています。299,300 したがって、より健康的な食事を守ることはMDDの発生率を減らすことができ、これはうつ病の臨床治療と予防にとって非常に重要です。295

さらに、ますます多くの研究が、MDDの病態生理における微生物叢、腸管透過性、および免疫炎症プロセス間の相互作用の重要性を特定しています。301 腸内の一部の分類群の細菌と脳との末梢炎症との相互作用がうつ病の病態生理に関連している可能性があるため、302,303 腸-微生物-脳軸の調節は、精神疾患の治療および予防戦略となる可能性があります。304 腸内共生状態の回復はMDDの発生を予防でき、プロバイオティクスは腸内生態系を正常化できます。さらに、微生物叢を変化させ、腸管透過性を調節することにより、グルテンフリー食は腸-微生物-脳軸の活動を変化させることができ、これはMDDの病態形成に関連していることが発見されています。305–307 他の研究では、グルテンフリー食とプロバイオティクスサプリメントを一緒に摂取すると、MDD患者の免疫炎症カスケードを抑制し、炎症の減少が腸管バリアの完全性を改善し、うつ病症状を軽減する可能性があることが報告されています。307 同様に、食物繊維は腸内微生物叢を調節することにより免疫機能を改善し、MDDの発生を予防することもでき、308 これはOSと炎症の抑制に起因します。

運動

増加する証拠は、身体運動が心血管疾患に加えて、いくつかの精神障害を予防できることを示唆しています。280,309 この発見は、身体運動がMDDを予防できる可能性があることを示唆しています。いくつかの研究で報告されているように、身体運動は多くの分子経路および細胞経路に影響を与えることにより、うつ病を効果的に予防できます。たとえば、身体運動はVEGF発現を刺激し、310,311 血管新生の刺激、血管系による神経栄養因子と酸素の供給の増加、312 神経新生率の増加とシナプス形成の誘導などの細胞レベルの変化につながります。312,313 最終的に、VEGFはうつ病とストレス調節に関連する脳領域の1つである海馬の機能を改善します。314–316 運動はまた、炎症誘発性因子（例えば、IL-6）のレベルを低下させ、抗炎症性因子（例えば、IL-10）のレベルを増加させ、これはMDDの発生を予防するのに有益です。317–319 さらに、1日あたり約45分間の身体運動は、MDDのリスクを大幅に減らすことができます。320,321 有酸素運動、ダンス、運動器具の使用などの高強度の活動と、ヨガやストレッチなどの低強度の運動はすべて、MDDの発生を減らすことができます。322 特に、有酸素運動とストレッチを組み合わせた多角的治療戦略は、うつ病の入院患者に有意な抗うつ効果をもたらします。323

MDD患者は普通の人よりも著しく座位時間が長く、推奨される身体活動、つまり毎週平均150分の中強度から高強度の身体活動よりも少ない身体活動しか行いません。324 この発見は、疾患の発生を予防するために、座位行動を減らすか、身体活動レベルを上げることが優先されるべきであることを示唆しています。精神科センターでは、有酸素運動は貴重な予防法としてますます注目を集めています。324 研究によると、MDD患者のうつ病症状の軽減は、有酸素運動とストレッチ運動を増やすことで観察でき、8週間の有酸素運動後にはうつ病症状のより有意な軽減が見られます。325 報酬陽性（RewP）とエラー関連陰性（ERN）は、うつ病における運動療法反応の潜在的なバイオマーカーとして特定されました。325 MDDの個体では、有酸素運動はうつ病症状の改善に有益であることがわかりました。特に、より重度のうつ病症状とより高いベースラインのRewPを持つ個体で有益でした。325,326 RewPは、うつ病の治療として運動療法から恩恵を受ける可能性のある人を特定するのに役立つ可能性があります。325

社会的介入

社会的サポートとは、社会関係や取引によって提供される援助を指します。327 社会的サポートは、家族、友人、同僚、地域社会のメンバーなど、さまざまな個人から得られる可能性があります。328 さらに、サポートの量と質、および個人が主観的に認識する社会的サポートなど、さまざまな要因が社会的サポートのレベルに影響を与えます。329 MDD患者はしばしば社会的サポートを欠いており、適切な社会的サポートを受けることでストレスに対する抵抗力が高まり、MDDの発症と再発を防ぐことができると報告されています。330,331 機能不全の社会的サポートまたは自己認識による貧弱な社会的サポートは、うつ病患者において症状と治療転帰を悪化させます。332–334 以前の研究では、適切な社会的サポートを欠いている患者はMDDを発症しやすいことも報告されています。335 社会的サポートは、神経内分泌経路を通じてうつ病に影響を与える可能性があり、336,337 社会的サポートは人の心理的幸福感を向上させ、ストレスに対する抵抗力を高めることができます。337

構造的社会的サポート、ソーシャルネットワークの規模、および精神疾患に関する研究では、社会的接触の減少と孤独がより重度のうつ病症状を引き起こす可能性があることが示されています。338 MDDの個人の場合、社会的接触の頻度を増やすだけでなく、自己認識を改善し、緊密な機能的サポート関係を育むことが必要です。335,339 研究では、他のすべての変数を制御した場合、社会的サポートの各側面はMDDと明確に関連しており、ある程度、MDD患者におけるパニック障害の発生は、貧弱な機能的サポートとより強く関連していることが報告されています。この発見は、機能的サポートがMDDに対する重要な保護因子である可能性があることを示唆しています。331,335 社会的サポート自体、特に感情的サポート340は、うつ病症状を軽減および予防する可能性があり、家族や友人からのサポートは正式な医療に取って代わる可能性があります。341

一般的に、MDDの病理学的発達は、亜臨床状態から臨床病理学的変化への段階的な移行です。このプロセス中に、定量的変化から定性的変化につながる主要な標的を特定することが重要であり、上記の予防的介入、睡眠改善、身体運動、食事療法、および社会的介入は、亜臨床病理学的段階を延長または逆転させる可能性があります（図5）。

治療薬と戦略

このセクションでは、一般的な抗うつ薬の薬理学的メカニズムと新しい治療戦略に関する研究の最新の進歩を要約します。さらに、MDDおよびその他の精神疾患の実験動物モデルが不足しており、薬理学的効果を評価し、病理学的メカニズムを研究するための戦略の開発を妨げているため、動物モデルに関する最近の研究についても議論します。

抗うつ薬の分子メカニズム

三環系抗うつ薬。1950年代後半、最初のTCAが承認され、うつ病の治療に使用されました。342 TCAは共通の三環構造を持ち、主なTCAはイミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンです。TCAの薬理学的メカニズムは、主に脳内の神経伝達物質との相互作用に関与し、神経伝達物質レベルの変化と抗うつ効果をもたらします。第一に、TCAは神経伝達物質の再取り込みを阻害し、抗うつ効果をもたらす可能性があります。たとえば、5-HT、NE、および程度は低いですがDAのレベルに影響を与え、シナプス間隙における神経伝達物質の濃度を増加させ、神経伝達物質のシグナル伝達を増加させて薬理学的効果を発揮します。343 しかし、異なるTCAは5-HTとNEの再取り込みをさまざまな程度で阻害します。たとえば、アミトリプチリン、イミプラミン、およびデシプラミンは5-HTの再取り込みを強く阻害し、344 クロミプラミンはNEの再取り込みを特異的に阻害し、ノルトリプチリンはNEと5-HTの両方の再取り込みを阻害するだけでなく、中枢性抗コリン作用も発揮します。345–347

さらに、TCAは5-HT2Aおよび5-HT2Cを拮抗し、それにより皮質領域におけるNEおよびDAの放出を増加させることができます。348–350 TCAは、特にH1受容体などのヒスタミン受容体にも結合できます。351 H1受容体を遮断することにより、鎮静と眠気を誘発し、睡眠障害のあるうつ病患者に利益をもたらす可能性があります。352 さらに、TCAはムスカリン性アセチルコリン受容体も遮断し、抗コリン作用を発揮し、口渇や便秘などの副作用を引き起こす可能性があります。353

上記の既知の薬理学的メカニズムに加えて、最近の研究では、アミトリプチリンが線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）の活性化を誘導し、GDNFの産生につながる可能性があることが報告されています。354 さらに、アミトリプチリンはCx43の発現を増加させ、アストロサイト間のギャップ結合細胞間コミュニケーション（GJIC）を促進し、それによってうつ病症状を軽減することができます。355 これは、TCAが、ある程度モノアミン系とは独立したアストロサイトに関与する追加のメカニズムを通じて、重度のうつ病を改善する可能性もあることを示唆しています。特定のメカニズムを完全に理解するには、さらなる調査が必要です。別の研究では、グルココルチコイド受容体（GR）経路の重要な調節因子であるFKBP51がクロミプラミンに結合し、PIAS4との相互作用を妨げる可能性があることが示されました。この相互作用の阻害は、その後SUMO化を妨げます。この変化は、抗うつ薬がその効果を発揮する新たに発見されたメカニズムを表しています。356

選択的セロトニン再取り込み阻害薬。ある研究によると、ほとんどの重度のうつ病患者は依然としてSSRIを最初の治療選択肢として検討するよう勧められています。350 主な代表的なSSRI薬には、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、およびエスシタロプラムが含まれます。SSRIの作用機序は一般的に次のとおりです。第一に、SSRIはSERTを選択的に阻害し、シナプス間隙における5-HTの再取り込みを阻害し、それによって薬理学的効果を発揮します。357 第二に、SSRIは5-HTシグナル伝達経路に影響を与え、5-HT1Aを活性化することができます。358,359 さらに、研究では、5-HT2A/2C受容体の拮抗作用がフルオキセチンなどのSSRIの効果を高める可能性があることが示されています。360,361 第三に、SSRIの長期使用はLCにおける5-HT伝達を増加させ、362 それによりGABAの放出を増加させてNAニューロンに抑制効果を発揮します。363 第四に、SSRIの長期使用は特定の脳領域における神経可塑性と神経新生に関連しています。364 SSRIは、ニューロンの成長と生存に不可欠なタンパク質であるBDNFの発現をTrkBに作用することにより増加させることがわかっており、365 これはSSRIの長期的な治療効果に寄与する可能性があります。したがって、私たちの以前の報告や他の研究はすべて、アストロサイトの5-HT2B受容体がSSRIの潜在的な薬理学的標的である可能性を示唆しています。59,60,366–368

私たちのグループによる以前の研究によると、SERTが存在しない場合、フルオキセチンなどのSSRIは、アストロサイトの5-HT2B受容体の直接的なアゴニストとして作用し、抗うつ薬様の効果を発揮することができます。60,64,179,366,369 CUMSに曝露されたマウスから分離されたアストログリアでは、フルオキセチンは5-HT2B受容体を活性化し、ERK1/2リン酸化を促進します。これにより、下流のc-Fos発現が増加し、それがBDNF合成を促進します。147 さらに、フルオキセチンの投与は、生体内でAKT/STAT3およびERK/STAT3経路を介して、SD誘発性のNLRP3インフラマソームの刺激を効果的に阻害し、SDはアストロサイトのP2X7Rを刺激することにより、うつ病様の行動を劇的に誘発します。41,155 前述のように、レプチンはLepR/JAK2/STAT3経路を介してアストロサイトにおける5-HT2B受容体の発現を増加させる可能性があり、フルオキセチンは、レプチンを介した5-HT2B受容体発現の増加により、BDNFレベルをより効果的に増加させ、うつ病様の行動を軽減する可能性があります。130 生体内および生体外の両方で、フルオキセチンのA1反応性アストロサイトに対する阻害作用は、アストロサイトの5-HT2BRに依存しています。55 最近、フルオキセチンは5-HT2Bアゴニストとして作用することが示されており、この発見は他のグループの研究によっても支持されています。フルオキセチンは、A1反応性アストロサイトの活性化を抑制し、CMSに曝露されたマウスにおける異常な行動を減少させることが報告されています。生体外では、Gqタンパク質とβ-アレスチン1は、A1アストロサイトの活性化に対するフルオキセチンの効果には必要ではなく、アストロサイトの5-HT2BRを介した下流のシグナル伝達が、初代培養におけるA1アストロサイト活性化に対するフルオキセチンの阻害効果の原因です。55

セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬。SNRIは、MDDの初期治療として推奨されることが多いです。代表的なSNRIには、ミルナシプラン、DXT、DVS、ベンラファキシンなどがあります。SNRIの分子メカニズムは、次のように要約できます。第一に、SNRIはノルアドレナリン輸送体（NET）を阻害し、NEのシナプス前ニューロンへの再取り込みを防ぎ、シナプス間隙におけるNEの濃度を増加させます。370 第二に、SSRIと同様に、SNRIもSERTを阻害し、シナプス間隙における5-HTの濃度を増加させます。371 たとえば、パロキセチンとベンラファキシンはSERTを阻害し、程度は低いですがNETも阻害します。372 第三に、SNRIはNEと5-HTの両方の再取り込みを阻害します。したがって、二重の作用機序を持っています。この二重の阻害効果は、SSRIと比較してSNRIのより広範な治療効果に寄与すると考えられています。373 フルオキセチンによる慢性治療は、ラットPFCにおけるCx43の発現を増加させることが示されており、これはCUSによって誘発されるアストロサイトギャップ結合の機能不全をさらに防ぎ、ギャップ結合遮断によって引き起こされるうつ病様の行動を逆転させます。71

ランダム化比較試験では、デュロキセチンとデスベンラファキシンによる治療後にMRIスキャンが行われ、その結果、痛みの経験に関連する視床-皮質-中脳水道周囲灰白質ネットワークが、抗うつ薬の重要な作用標的である可能性があることが示されました。374

新しい潜在的な薬理学的標的。上記の抗うつ薬はMDDの臨床療法として利用されてきましたが、臨床効果の遅延、一部の患者への治療反応の不良、自殺発生率の効果的な制御の困難さから、すべての薬の正確な薬理学的メカニズムを解明することは困難です。最近、いくつかの薬理学的薬剤が潜在的な抗うつ薬として発見されています。NMDARの非競合的アンタゴニストであるケタミンは、数時間以内に迅速かつ有意な抗うつ効果を誘導することが示されています。375 従来の抗うつ薬の遅延効果とは異なり、ケタミンの迅速な抗うつ効果により、376 この薬に関する研究は継続されており、その作用機序と潜在的な薬物標的が明らかになっています。ケタミンは、前頭前野、特に海馬におけるBDNFのレベルを増加させ、抗うつ薬様の効果を発揮することができます。377 研究では、ケタミンは活性化プロテインキナーゼB（Akt）および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体1（mTORC1）シグナル伝達カスケードに依存するBDNFシグナル伝達を介して、シナプス蛋白質の合成を増加させることができることが示唆されています。378,379 ケタミンは、上流キナーゼAktによるmTORの活性化を誘導し、GSK-3βのリン酸化を調節し、抗うつ効果を発揮する可能性があります。380 ケタミンは、PFCおよび海馬のシナプス後主ニューロンにおけるNMDARを遮断し、恒常性メカニズムを通じてシナプス機能を増加させ、慢性ストレスによって引き起こされるシナプス欠損を逆転させることができます。381,382 さらに、NMDARを阻害することにより、ケタミンは特定の皮質GABA作動性介在ニューロンの興奮を減少させ、その結果、シナプス後AMPAグルタミン酸受容体を刺激するグルタミン酸放出の一時的な増加を引き起こします。これにより、BDNFの放出、TrkB受容体の活性化、およびその後のAkt/mTORC1シグナル伝達経路の活性化が起こります。これらの分子イベントは最終的に、シナプスの数と機能の増加に寄与し、うつ病症状の改善につながります。383

ケタミンと同様に、他のいくつかのサイケデリックスも迅速かつ持続的な抗うつ効果を生み出すことができます。384 古典的なサイケデリックであるシロシビンは、5-HT2A受容体（5-HT2AR）を活性化することにより、抗うつ作用を発揮することができます。385 したがって、5-HT2ARを遮断してもシロシビンの抗うつ効果は得られず、マウスにおいて幻覚様の行動のみが誘導されます。386 これは、5-HT2ARがその抗うつ効果の真の薬理学的標的ではない可能性があることを示唆しています。別の研究では、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）とシロシビンの組み合わせが、幻覚効果を伴わない神経可塑性を促進することにより、長期的な抗うつ効果を発揮する可能性があることが報告されています。384 さらに、5-HT2ARを標的とするために、LSDとシロシビンの組み合わせは、媒介シグナル伝達経路の偏った活性化を引き起こし、幻覚の副作用なしに抗うつ効果を生み出す可能性があります。387 したがって、シロシビンの投与は、マウスの内側前頭皮質において、迅速かつ持続的にニューロンの樹状突起のリモデリングを誘導することができ、シロシビンによって誘導された新しく形成された樹状突起スパインは、機能的なシナプスを首尾よく変換することができ、シナプス再配線もシロシビンの迅速な抗うつ効果の1つの薬理学的メカニズムである可能性があることを示唆しています。388 幻覚剤の効果をサイケデリックスからさらに分離することは、より優れた治療能力を持つより特異的な抗うつ薬を開発するのに有益である可能性があります。

さらに、TGF-β1389や成長関連タンパク質43（GAP-43）390など、MDDのいくつかの新しい潜在的な治療標的も報告されています。複数の研究で、抗うつ薬がTGF-β1発現の変化を引き起こす可能性があることが示されています。フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、およびセルトラリンは、TGF-β1のレベルを増加させる可能性があり、これはそれらの抗うつ効果に寄与する可能性があります。391,392 ベンラファキシンは、脳卒中後のアストロサイトにおけるFGF-2およびTGF-β1の産生を増加させることにより、神経保護作用を発揮することも報告されています。72 その後、デシプラミンの慢性投与は、ラットの海馬におけるGAP-43の発現をアップレギュレートすることが示されており、CNSにおける神経可塑性に影響を与える可能性があります。390 GAP-43は、抗うつ薬の薬理学的効果の関連標的として示唆されています。393,394

上記の抗うつ薬のほとんどは、それぞれの潜在的な薬理作用に従ってMDD患者に広く使用されています（図6）。したがって、正確な神経分子メカニズムには深い研究が必要であり、新しい潜在的な治療標的と戦略にはさらなる調査が必要です。

新しい治療戦略

新しい動物モデル。ヒトで見られる病理学的特徴を代表する病理学的特徴を持つ動物モデルを確立することは、MDD研究を進める上で重要です。現在、広く利用されているMDDの動物モデルには、CUMS、行動絶望（BD）、学習性無力感（LH）、およびCSDS、薬物離脱、およびトランスジェニック動物モデルなどがあります。395 最も一般的に使用されるMDDの動物モデルの1つであるCUMSモデルは、64,172 うつ病様の行動を示します。396,397 ストレスプロトコルを含む408件の論文のメタアナリシスによると、CUMSモデルで最も一般的に使用されるストレッサーは、食物と水の剥奪、明暗サイクルの変更、湿った敷材、ケージの傾斜、社会的ストレス、および強制水泳です。398 最近、私たちは環境干渉を利用して、慢性予測不可能軽度拘束（CUMR）モデルと呼ばれる改善されたうつ病モデルを構築しました。62 このCUMRマウスモデルを構築するために使用されたストレッサーには、活動制限、湿った敷材、ケージの振動、尾部懸垂、強制水泳、および45°のケージの傾斜が含まれていました。これらのストレッサーはすべてマウスの活動を制限します。さらに、生理的リズムを乱すストレッサーである慢性予測不可能リズム障害（CURD）は、マウスにおいて躁病様の行動を引き起こす可能性があります（図7）。CUMRモデルおよびCURDモデルにおける疾患関連の病理学的変化および血清指標は、臨床患者のものと非常に類似しており、治療薬はこれらのモデルにおいて脳機能および行動を効果的に改善することができます。62

光線療法。光線療法は情動行動の調節において重要な役割を果たし399、気分と覚醒度に強く迅速な影響を与える可能性があります。400–402 MDDに対する光線療法の治療効果に関する証拠が増えています。403,404 光線療法と抗うつ薬の組み合わせは、抗うつ薬単独よりも効果があります。402,405 光線療法は、特定の波長の明るい光を利用して網膜を刺激し、脳内の5-HTとホルモンの産生に影響を与えます。406 さらに、光線療法は、網膜-視床腹外側膝状体核/膝状体間葉-外側手綱核（網膜-vlGN/IGL-LHb）回路を標的とすることにより、うつ病様の行動を軽減することができます。このメカニズムは、光線療法がMDDをどのように軽減するかを説明する可能性があります。407

反復経頭蓋磁気刺激法。反復経頭蓋磁気刺激法（rTMS）は、MDD患者の治療に臨床現場で用いられる効果的な方法です。408 複数の評価と分析により、rTMSは小児および青年、409,410 成人、411,412 および高齢者413,414を含むさまざまな年齢層の患者においてMDDを効果的に治療できることが示されています。高齢患者のうつ病治療におけるrTMSの早期使用は、より良い結果をもたらす可能性があることが示唆されています。415 さらに、研究では、rTMSは周産期うつ病を効果的に治療できることが示されています。416 左dlPFCの前方刺激部位へのrTMSが最適な治療結果をもたらす可能性があるという証拠が増えています。417–419 ランダム化比較試験では、うつ病の治療におけるrTMSの有効性は、dlPFCの正確な標的化に関連しており、その活動は膝下帯状皮質の活動と負の相関関係を示します。420 刺激の最適な部位を特定することで、うつ病を治療するrTMSの能力をさらに高めることができます。421

最近、29件の系統的評価を含む後ろ向き研究が実施され、成人のMDD治療における経頭蓋磁気刺激法（TMS）の有効性と安全性を評価するために15件のメタアナリシスが再分析されました。422 研究の結果は、さまざまな設定でMDDに対するTMSの有効性に大きなばらつきがあることを示し、特定の集団では忍容性が低いことが明らかになりました。MDD治療におけるTMSの特定の受益者集団を特定し、包括的で詳細な情報に基づいて治療を個別化するためには、さらなる研究が必要です。422

心理療法。MDDは、緩やかな発症と高い再発リスクを特徴としています。421 米国医師会は、MDDのリスクが高い個人に対して心理療法を推奨しています。うつ病治療によく用いられる介入には、アクセプタンス＆コミットメント・セラピー、認知療法、認知行動療法（CBT）、対人関係療法、および精神力動療法などがあります。423 特に、心理療法と抗うつ薬の組み合わせは、MDDの症例における再発リスクを効果的に低下させます。424–426

鍼治療。主に伝統的な体鍼、灸、電気鍼（EA）、レーザー鍼を含む鍼治療は、さまざまな疾患の治療に用いられる伝統的な中国の治療法です。427 薬物療法と比較して、鍼治療は費用対効果が高く、副作用が少ないです。428 EA刺激はMDDを効果的に治療できますが、429–431 鍼治療がうつ病を治療する特定のメカニズムは依然として不明です。以前の研究では、ST36経穴へのEAが、CUMSに曝露されたマウスにおいて前頭皮質のアストロサイトの収縮を防ぎ、うつ病様の行動を軽減することが示されました。432 重度のうつ病の女性患者46人を対象とした8週間の臨床研究の結果は、鍼治療が重度のうつ病患者において皮質線条体報酬/動機付け回路を調節することにより治療効果を達成する可能性があることを示唆しました。433 さらに、研究は、EAが環状アデノシン一リン酸応答要素結合タンパク質のリン酸化とBDNFのレベルを上昇させることにより、神経再生を促進し、抗うつ効果を発揮する可能性があることを示しています。434 GV20およびGV24経穴への鍼治療は、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（CaMK）シグナル伝達経路を調節することにより、うつ病症状を軽減する可能性があります。435 EAの抗うつ効果は、腹内側前頭前野（vmPFC）におけるシナプス伝達の増加にも関連している可能性があります。436 MDDに対する鍼治療を受けた成人被験者を対象とした43件のランダム化比較試験の最近のメタアナリシスでは、鍼治療は単独で、または抗うつ薬との併用で、ハミルトンうつ病評価尺度スコアを大幅に低下させ、抗うつ薬と比較して有害事象が少なかったことが示されました。ただし、より良い効果を得るためには、MDDに対する鍼治療の最適な頻度を決定するために、さらなる厳密な実験が依然として必要です。437

結論として、一般的な抗うつ薬は一部のうつ病患者においていくつかのうつ病症状を改善できますが、常に有害作用や再発のリスクが伴います。一部の新しく開発された治療法は特定のプログラムでうつ病症状を改善できますが、潜在的な治療メカニズムと病理学的メカニズムの適合性についてはさらなる研究が必要です。特に、鍼治療の治療原理はさらに深く探求する必要があり、それに伴う治療メカニズムと、うつ病における伝統的な中国医学の応用可能性は、深く探求されるに値します。

臨床研究の進捗

要約すると、MDDの病理学的特徴と抗うつ薬の薬理学的メカニズムは広く研究されてきました。さらに、MDDに関する多くの臨床研究があり、ヒトの剖検組織と臨床医学画像の研究、マルチオミクス研究、および新しい治療薬の非臨床/臨床試験により、疾患メカニズムの理解が深まりました。

ヒト剖検組織の転写研究

8つのトランスクリプトームデータセットの最近のメタアナリシスでは、MDD患者で一貫してアップレギュレートまたはダウンレギュレートされている566個の疾患関連遺伝子が特定されました。これらの遺伝子が発現している脳領域には、扁桃体、膝下前帯状回、および背外側前頭前野が含まれ、関連する分子経路には、神経栄養サポートの低下、神経シグナル伝達、およびGABA機能が含まれます。438 カルシウムパルブアルブミン、カルレチニン、および神経ペプチドソマトスタチンに結合する非重複タンパク質の発見を通じて、主要な錐体ニューロンを異なるように制御するGABA介在ニューロンのサブグループが特定されました。439 剖検されたMDD患者組織の調査では、GABAおよび特定のGABAニューロン集団の皮質レベルの低下が報告されており、440 SST mRNAレベルはMDD患者で特異的に低下しています。213

DR核は、前脳セロトニン作動性入力の最大かつ最も重要な導管です。441 ヒト脳の剖検サンプルでは、転写関連要素（EGR1、TOB1、CSDAなど）を含むいくつかの転写調節因子がDR内で調節不全になっており、これらの要素は遺伝子に結合して、直接的または環境からの合図に応じてその発現を刺激します。また、リガンドによって活性化され、遺伝子を標的とすることで翻訳を調節するNR（NR4A2、NR4A3、THRA、THRB）も同様です。442 さらに、GRのトランスポーターは一般的に、負のフィードバックによってHPA軸の活動を調節します。443 剖検された脳組織の研究によると、MDD患者におけるHPA軸の過活動は、GR転写におけるメチル化を介した変化によって引き起こされる可能性があります。444 GRのエクソン1Fに結合する酵素である神経成長因子誘導性タンパク質A（NGFI-A）の発現は、MDD患者の海馬で低下しており、これは脳内の低メチル化レベルに寄与する可能性があります。444 さらに、剖検されたMDD患者では、総GRレベルは変化していませんが、扁桃体と帯状回におけるGRαのレベルは低下しています。

MDDの性別関連分子マーカー

女性は男性よりも再発性MDDを経験する可能性が高く、445 生涯を通じてMDDを経験する可能性は男性の2倍です。446 男性患者と比較して、MDDの女性患者は、疾患の経過においてより早く症状が現れ、持続期間が長く、より重度です。さらに、空腹感の変化、体重の変動、および睡眠困難をより頻繁に経験します。447,448

MDDが原因で自殺した患者の剖検サンプルでは、前頭極皮質におけるDNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）の発現が男性よりも女性で有意に増加していることがわかりました。メチル化の亢進は、男性におけるGABAA受容体α1サブユニットのレベルの低下と関連しており、これは転写における性別関連のエピジェネティックな変化を支持しています。449 遺伝子アレイメタアナリシスもMDDにおける性差を明らかにし、剖検分析によると、うつ病の女性はうつ病の男性よりも皮質辺縁系脳領域におけるGABAニューロンバイオマーカーであるソマトスタチンの産生が低い可能性が高いことがわかりました。450 X連鎖染色体多型は、GABA合成酵素とソマトスタチンの発現に影響を与えます。450 剖検された脳組織の分析では、うつ病の女性では前頭前野における多数のグルタミン酸関連遺伝子の転写の増加が見られましたが、うつ病の男性では見られませんでした。うつ病の女性はグルタミン酸受容体発現のより多くの変化を示しましたが、うつ病の男性はGRM5のダウンレギュレーションのみを示しました。451

剖検された脳標本では、MDD男性と対照群の間で転写の差は見られず、腹側縫線核の5-HT含有ニューロンにおける5-HT1D受容体と、5-HT活性を調節する転写因子NUDRおよびRESTのレベルは、MDD女性で高いことがわかりました。452 5-HT受容体と調節因子は、タンパク質レベルで性特異的な発現の変化を示すことが示されており、剖検調査は主に女性被験者に焦点を当ててきました。前頭前野における5-HTシグナル伝達を調節する5-HT1ARとNUDRのタンパク質レベルは、MDD女性では対照群よりも低いことがわかりましたが、この差はMDD男性と対照群の間では観察されませんでした。453 NA/NE系、特にLCは、性別関連の変動を示し、MDDリスクに影響を与えるもう1つのモノアミン作動性系です。実際、一部の研究者は、遺伝子の発現を制御し、精神障害において役割を果たす短いRNA分子であるマイクロRNA（miRNA）のレベルが、自殺した女性被験者のLCでは、自殺した男性被験者のLCよりも高いことを発見しました。454 MiR-1179は、神経精神疾患に関与するGRIA3およびMAOAと関連しています。455

OSは一般的にMDDの発症と関連しています。ある研究では、システインと1-メチルイノシンレベルはMDDの男性でははるかに高かったのに対し、MDDの女性では有意に低かったことがわかりました。456 これらの代謝産物はOSに関連しています。さらに、いくつかの研究では、MDDと脂質代謝の間に有意な関連性が見られました。457 たとえば、1-Oアルキル-2-アシル-PEsレベルはMDDで低下し、うつ病の程度と負の相関関係を示す一方で、リゾホスファチジルコリン（LPC）とホスファチジルコリン（PC）レベルはMDDで増加し、うつ病の重症度と有意な正の相関関係を示します。458 同様に、ある研究では、男性と女性で脂質濃度が異なることがわかりました。456 これらの臨床データは、MDDにおける性差がOSと脂質代謝の違いに起因する可能性があることを示唆していますが、この関連性を確立するにはさらなる研究が必要です。

マルチオミクス研究

遺伝子の発現と疾患の関係を探求するトランスクリプトーム研究は、遺伝子における疾患の原因となる変異、疾患の発症と進行のメカニズム、および疾患関連の標的遺伝子を調査するために不可欠であると考えられています。459 背外側前頭前皮質の組織は、MDD患者で発現が変化し、生物学的プロセスが変化している遺伝子とmiRNAを特定するために使用されてきました。460 セルピンファミリーHメンバー1（SERPINH1）、IL-8、ヒューマニン様8（MTRNRL8）、およびケモカインリガンド4（CCL4）は、MDDで発現が変化している遺伝子の一部です。460,461

遺伝子オントロジー（GO）エンリッチメント分析によると、MDDは、オリゴデンドロサイトの発達、グルタミン酸作動性神経伝達の調節、およびオキシトシン受容体の発現に関連する遺伝子の発現低下に関連しています。これらの知見は、血液脳関門の障害、ミクログリア、内皮細胞、ATPase、およびアストロサイト機能の障害がMDDを悪化させることを確認しています。MDDにおけるこれらの細胞、分子、および構造の関与については、さらに調査する必要があります。460

ゲノミクスとして知られる研究分野は、遺伝子の転写、遺伝子間の正確な相互作用、および遺伝子活動の制御に焦点を当てています。MDDは、エネルギー代謝を含む多数の生物学的プロセスに関連しています。うつ病のラットの海馬において、解糖とグリコーゲン合成に関与する遺伝子の転写を調べたところ、GLUT3をコードするSlc2a3のmRNA発現が著しく増加していることがわかりました。462

グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）および乳酸デヒドロゲナーゼB（LDHB）のmRNAレベルは、MDDで大幅に低下していることがわかりました。462 IL18-/-マウスの脳組織における遺伝子の転写をゲノムワイドマイクロアレイを用いて調べたところ、ユロコルチン3（Ucn3）の発現が増加していることが明らかになりました。463 Ucn3は体のグルコース処理方法を制御するため、464 Ucn3の発現の変化はエネルギー不均衡を引き起こします。MDDの個人の脳において遺伝子コメチル化分析が行われました。その結果、ミトコンドリアに関連する遺伝子のメチル化が劇的に低下しており、ミトコンドリア機能の障害を示唆していることが明らかになりました。465

メタボロミクスは最近、広範囲の疾患に関連するマーカーと経路を特定するための有用な技術として登場しました。466 これは、疾患の発生と進行の根底にあるメカニズム、および低分子化合物の効果を分析するためにしばしば使用されます。ある研究では、投薬を受けていない14人のMDD患者、寛解期の14人のMDD患者、および18人の健康な対照群のCSFの標的メタボローム分析が行われました。467 トリプトファン、チロシン、プリン経路、および関連する経路の分析により、寛解期の患者ではメチオニンレベルが高く、トリプトファンとチロシンレベルが低いことが明らかになりました。同じ患者群は、メチオニンとグルタチオンの比率の変化も示し、OSとメチル化の変化を示唆していました。これらの同じ代謝産物のレベルは、投薬を受けていないMDD患者でも変化していましたが、有意な程度ではありませんでした。467

臨床医学画像研究

近年、MRIはMDDに関連する脳の変化のパターンを特定するために、研究で広く用いられています。多くの研究で、構造MRIとfMRIは、MDD治療反応をモニタリングするための信頼できる画像診断法として優れた可能性を持っていることが示されています。ある研究では、MDD患者は、前帯状皮質や眼窩前頭皮質（OFC）など、さまざまな前頭領域で大きな体積減少を示し、これはストレス管理や感情処理の問題と関連していました。468 MDDの人は、頭頂葉にも構造的な変化を示しました。469 全灰白質体積の変化と皮質厚の増加は、最も一貫性のある2つの所見です。470

MDDにおける前頭葉の機能変化は激しく議論されています。ある研究では、MDD患者が快刺激を処理する際に、楔前部、上膝状体前帯状皮質、背内側前頭前皮質、および背内側視床の活動が低下していることが発見されました。471 別の研究では、MDDの人は、好ましい自己耽溺的な情報を処理する際に、内側前頭前皮質と前帯状皮質でより高い活動を示しました。472 右海馬、海馬傍回、左扁桃体、および尾状核全体は、健康な対照群と比較してMDD患者で活動の機能変化を示しており、側頭葉がMDDの病態形成に関与している可能性を示唆しています。473

生体内で直接シナプス密度を評価することは不可能ですが、陽電子放出断層撮影（PET）は有用な情報を収集するために利用できます。機能的接続の障害とシナプス萎縮は、MDDの症状に寄与する2つの要因であると考えられています。シナプス密度を推定する間接的な方法は、シナプス小胞糖タンパク質2A（SV2A）を使用して神経終末の数を数えることです。研究者らは、SV2A放射性リガンド[11C]UCB-Jを用いた陽電子放出PETを使用して、投薬を受けていないMDD患者のシナプス密度を調べました。474 その結果、感情制御や思考（背外側前頭前皮質、前帯状皮質、海馬）など、さまざまなプロセスに関連する領域のシナプス密度の低下が、うつ病性障害の重症度に関連していることが明らかになりました。さらに、健康な被験者と比較して、MDDの被験者は脳全体のdlPFC安静時接続性が低下していることが示されました。dlPFC-後帯状皮質接続は、うつ病症状の重症度と逆相関しており、dlPFCのシナプス活動と関連していることがわかりました。これは、シナプス喪失が通常対立する両方のネットワークの中心部における拮抗作用を損なう可能性があることを示唆しています。474

新しい治療薬の非臨床試験と臨床試験

エスメサドンは、新しい非競合的NMDARアンタゴニストであり、475 強制水泳試験におけるラットのパフォーマンスを改善することにより、迅速な抗うつ薬様の作用を示します。476 エスメサドンは、うつ病の動物モデルにおけるうつ病様の行動を修正することに加えて、シナプスとスパインの密度を高め、スピノジェネシスを回復することにより、うつ病の症状に関連する神経機能障害を軽減することもできます。378,477 エスメサドンは、第II相臨床試験でMDDの個人の認知症状を軽減し、478 第I相臨床試験で正常な個人の循環BDNFレベルを増加させることがわかりました。479 従来の抗うつ薬から十分な恩恵を受けられなかった患者を対象とした第II相試験では、エスメサドンは即時的で強力かつ持続的な抗うつ効果を示しました。478

ケタミンは、最もよく知られている速効性抗うつ薬であり、NMDARアンタゴニストです。383 GluN1、GluN2、およびGluN3はNMDARサブユニットです。480 ケタミンは、GluN1のアスパラギン616残基とGluN2Aのロイシン642残基に結合することにより、迅速かつ効果的な抗うつ効果を発揮します。192 臨床試験では、MDD患者の自殺念慮に対する亜麻酔用量のケタミンの追加注射の効果が評価され、ケタミンを投与されたMDD患者における自殺念慮の減少は、ほとんど持続的であることが示されました。481 いくつかの研究では、ケタミンの単回投与は、注射直後の強制水泳試験における不動状態を軽減し、抗うつ薬と同様の効果を示しました。482,483

ケタミンのS-エナンチオマーであるエスケタミンは、米国食品医薬品局（FDA）によってうつ病治療薬として承認されています。383 さらに、ケタミンの製剤も開発されており、鼻腔内エスケタミン噴霧はMDDの治療において高い有効性を示しています。484 加えて、ケタミンの代謝産物であるヒドロキシノルケタミン（HNK）は、NMDAR非依存的なメカニズムによって抗うつ効果を発揮することができます。377 これらのメカニズムの1つには、BDNFレベルの増加が含まれます。ますます多くの研究が、BDNFシグナル伝達が抗うつ薬の重要な標的であることを示しています。377 したがって、ケタミンは抗炎症効果も発揮する可能性があり、多くの証拠が神経炎症とMDDの病態形成との密接な関係を示唆しています。485–487 MDDの新しい治療薬に関連する臨床試験の概要を表1に示します。

現在の臨床における治療薬の開発は、主に発見された薬理学的標的、主に主要な受容体または酵素に焦点を当てています。しかし、神経細胞のオルガネラレベルでは、ミトコンドリアのエネルギー代謝の障害と関連するRNA薬、ならびに精神病理学的状態における脂質およびグルコース代謝の機能不全は、依然として深い探求が必要です。全体として、治療薬のメカニズムに関する研究は、常に病理学的メカニズムの開発をサポートとして必要とします。

結論と今後の展望

MDDは異質な疾患であり、その病理学的および薬理学的メカニズムは依然として不明であり、MDDの診断および治療法は限られています。SSRIとSNRIは臨床におけるMDDの第一選択治療薬ですが、MDD患者のかなりの部分が現在利用可能な抗うつ薬に十分に反応しません。現実世界の逐次療法に関する研究によると、多くの治療試行後でも、MDD患者のほぼ30％が寛解を経験していません。これは、既存の理論と仮説がMDDの病態形成を完全に説明できず、現在利用可能な抗うつ薬の薬理学的メカニズムに関するさらなる研究が依然として必要であることを示唆しています。私たちは主に、神経伝達物質と受容体の仮説、HPA軸の仮説、サイトカインの仮説、神経可塑性の仮説、および全身性影響の仮説を含む、広く受け入れられている理論の観点から、MDDの潜在的な病因と病態形成について議論しました。MDDの病態生理学的メカニズムのより包括的な理解は、主要なうつ病によって引き起こされる負担と苦痛を軽減するのに役立つ、予防的でより効果的な治療法を開発する私たちの能力を大幅に向上させる可能性があります。これらの変化を引き起こす細胞プロセスと、それらが引き起こす症状に関する知識は、新しい治療法のための重要な洞察を提供するでしょう。

MDDは、神経系のいくつかの細胞および構造的変化と関連しています。それにもかかわらず、これらの変化の大部分は生体内で一貫して観察することはできません。したがって、今後の研究ではいくつかの問題を考慮する必要があります。（i）動物モデルの研究は、大うつ病の病態生理の理解に重要な貢献をしており、より代表的なMDDの動物モデルを開発する必要があります。（ii）疾患の不完全な理解と疾患の固有の複雑さのために、疾患の理解の進歩を可能にする最新の画像技術と画像ソフトウェアを開発する緊急の必要性があります。（iii）従来の抗うつ薬の治療上の欠点は、さらなる薬物発見と開発の必要性を促しました。（iv）MDDは多くのシステムと強く関連しており、MDDおよびその他の病理学的状態に関連するメカニズムをさらに解明することが重要になります。

謝辞

この研究は、中国国家自然科学基金（助成番号32271038 [MX] および 81871852 [BL]）、瀋陽市科学技術革新人材プロジェクト（助成番号RC210251 [BL]）、教育省「春暉」計画（助成番号2020703 [BL]）、中国国家自然科学基金-ロシア科学財団（NSFC-RSF）（助成番号82261138557 [YT]）、四川省中医薬管理局（助成番号2023zd024 [YT]）の支援を受けました。

著者貢献

L.C.、X.W.、およびB.L.は、この原稿の準備全体を通して指示と指導を提供しました。L.C.、X.W.、およびB.L.は、原稿を執筆および編集しました。L.C.、S.L.、S.W.、M.X.、およびB.L.は、原稿を査読し、大幅な修正を加えました。L.C.、S.L.、S.W.、X.W.、Y.L.、W.Y.、Y.W.、Y.T.、M.X.、およびB.L.は、関連する論文を収集および準備しました。すべての著者は、この記事を読み、承認しました。

追加情報

競合する利益：著者は競合する利益がないことを宣言します。

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