10.3. セロトニン
カテコールアミン（ドーパミンやノルエピネフリン）とは異なり、セロトニンはアミノ酸トリプトファンから合成されます。
トリプトファンは血液脳関門を通過することができ、脳内で脱炭酸化反応によってセロトニンへと変換されます。
セロトニンは脳幹の縫線核（raphe nuclei）で作られます。
この核は脊椎動物の脳幹において、5億年間にわたりほとんど変化せずに存在してきました。
セロトニン系の投射経路は、脳幹の下部や脊髄から、視床、視床下部、扁桃体、海馬、皮質へと広がっています。
セロトニンは、
- 摂食
- 消化
- 性行動
- 攻撃行動
- 不安
- 探索行動（explorative behavior）
といった多様な機能に関与しています。
セロトニンは、他の神経伝達物質の放出を直接的に促すというよりも、主にニューロンの応答性を調整する役割を担っています。
たとえば、セロトニンは大脳皮質の錐体ニューロン（pyramidal neurons）に影響を与えます。
一般に、セロトニンの作用は神経活動の全体的な抑制方向へと働きます。
少なくとも15種類以上のセロトニン受容体が存在し、それらは遺伝子重複（gene duplication）によって進化してきたと考えられています。
セロトニン受容体は、異なる脳領域において異なる密度で分布しています。
セロトニンはシナプス終末から放出されたあと、セロトニントランスポーターによって再取り込みされます。
このトランスポーターの発現は、SLC6A4遺伝子により制御されており、ヒトおよび霊長類において、発現量にバリエーションがあります。
この遺伝的バリエーションは、不安傾向、衝動性、攻撃性、抑うつ傾向といった個人特性と関連していることが示唆されています。
臨床的には、セロトニンは、
- 社会的不安障害
- 強迫性障害（OCD）
- うつ病
- 摂食障害
など、広範な精神疾患に関連しています。
興味深いことに、セロトニン活性の高い個体は、探索行動や社会的行動の傾向と関連しています。
実験的研究では、低い社会的地位にある個体は、脳内のセロトニン濃度が低く、5-HIAA（5-ヒドロキシインドール酢酸、セロトニン代謝産物）の濃度も低いことが示されています。
セロトニン代謝回転率（serotonin turnover）が低い個体は、リスクを取る傾向や攻撃的行動に対して、より鋭敏な反応を示すことがわかっています。
10.4. グルタミン酸とGABA
グルタミン酸は、アミノ酸グルタミンから合成されます。
これは脳内で最も豊富な興奮性神経伝達物質であり、脳全体に広く分布しています。
グルタミン酸は、主に3種類の受容体に結合します。
- NMDA受容体（N-メチル-D-アスパラギン酸受容体）
- カイニン酸受容体（kainate receptor）
- AMPA受容体（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチルイソキサゾール-4-プロピオン酸受容体）
グルタミン酸は、皮質への入力に関与し、学習や意識などのプロセスに重要な役割を果たしています。
実験的研究では、グルタミン酸拮抗薬（たとえばケタミンなど）を投与することで、精神病症状（たとえば幻覚など）が誘発されることが示されています。
また、NMDA受容体拮抗薬（たとえばグリシンなど）も精神病症状を引き起こすことがあります。
GABA（γ-アミノ酪酸）は、脳内で最も豊富な抑制性神経伝達物質です。
GABAはグルタミン酸から、脱炭酸化反応を経て一段階で合成されます。
GABAはGABA_A受容体と結合します。
これらの受容体は主にシナプスの近く、特にGABA作動性ニューロンの樹状突起に集中して局在しています。
GABA_A受容体は、イオンチャネルを介して直接的にニューロンの興奮性を低下させるため、非常に効率的です。
ヒト脳では、GABA受容体は一次感覚皮質（primary sensory cortex）、一次聴覚野（primary auditory cortex, Heschl’s gyrus）、前帯状皮質（anterior cingulate cortex, ACC）などに特に豊富に存在しています。
これらの領域は、大規模なGABA作動性ニューロン投射系（large projection system）によって支えられています。
GABA作動性ニューロンは、
- 局所介在ニューロン（local interneurons）
- 長距離投射ニューロン（long-range projection neurons）
の両方のタイプが存在します。
GABA作動性物質（GABAergic substances）は、皮質の興奮性と抑制性のバランスを極めて精密に制御しています。
たとえば、ベンゾジアゼピン系薬剤はGABA_A受容体に結合し、抗不安作用を示します。
また、抗けいれん作用もあり、命に関わる禁断症状やてんかん発作の治療に不可欠です。
10.5. ニューロペプチド
さらに一群の神経伝達物質ファミリーとして、「ニューロペプチド（neuropeptides）」があります。
ニューロペプチドは、視床下部（hypothalamus）と下垂体腺（pituitary gland）を中心に合成され、脳内の他の領域にも存在しています。
ニューロペプチドは、通常の神経伝達物質よりもエネルギーコストが高くつきます。
しかし、ニューロペプチドは非常に多様な機能を持っており、異なる遺伝子群によってコードされています。
ニューロペプチドは、興奮性あるいは抑制性の効果を直接発揮するというよりも、さまざまな神経回路活動を調整する役割を果たします。
たとえば、βエンドルフィン（beta-endorphin）は、
- 鎮静効果（calming effect）
- 快感の誘発（induction of pleasure）
などの作用を持っています。
ポイントまとめ（斜体字部分）
ポイント1
「セロトニンと精神疾患」
- セロトニンはトリプトファンから合成される。
- 社会的不安障害、強迫性障害、うつ病、摂食障害に関与している。
- セロトニントランスポーター遺伝子（SLC6A4）の多型が気質特性に関連。
ポイント2
「グルタミン酸と精神病」
- グルタミン酸は脳の主要な興奮性伝達物質。
- NMDA受容体拮抗薬（ケタミンなど）は幻覚や精神病症状を引き起こす可能性がある。
ポイント3
「GABAと脳内抑制系」
- GABAはグルタミン酸から合成される主要な抑制性伝達物質。
- GABA_A受容体を介して神経活動を低下させ、抗不安・抗けいれん作用を持つ。
ポイント4
「ニューロペプチドの調節作用」
- ニューロペプチドは視床下部などで合成され、神経回路の活動を調整する。
- βエンドルフィンは鎮静と快感をもたらす。
はい、もちろんです！ この画像の文章を、省略せず、逐語的に、平易で丁寧な日本語に翻訳していきます。 まず、本文部分を翻訳し、そのあとで、斜体字の部分を「ポイント」としてまとめますね。
翻訳（本文部分）
神経ペプチドは神経伝達物質を調整する働きを持ち、時には他の神経伝達物質の効果を強めたり弱めたりします。神経ペプチドはまた、神経細胞の成長や可塑性にも関与しており、それゆえ長期的な影響にとって重要です。
快楽の感覚は、オピオイド受容体に結合する物質によって引き起こされます。これらの受容体は、若い動物において母親からの分離への反応を減少させる効果も持っています。このことから、違法薬物によって引き起こされる内因性オピオイドの刺激が、母親からの分離による否定的な感情を克服するのを助ける可能性があると考えられています。
同様に、オキシトシンという物質は視床下部の室傍核（しつぼうかく）で作られ、下垂体後葉から分泌され、社会的行動の制御に大きな影響を持っています。オキシトシンは母親と子供との絆を促進し、パートナーとの絆を強化するとされます。また、オキシトシンは大量に放出されることがあり、心理的なプロセス（例えば社会的記憶や共感）を促進する役割もあります。さらに、オキシトシンは、女性の出産時だけでなく、母乳分泌を促進する際にも分泌されます。この作用は、明らかにテストステロンとは対照的に、母子間の絆を強化するものです。
バソプレシンもまた重要であり、これはオキシトシンと似た構造を持っていますが、男性脳での合成が促進されており、攻撃性や性的行動に関連しています。バソプレシン受容体の遺伝的な違いが精神病のリスクに関係しているという証拠もあります。
バソプレシンは性的興奮時にも分泌がピークに達します。このため、乳児期の早い段階でバソプレシンの異常が生じると、社会的な絆形成や親子関係に大きな影響を与える可能性があるのです。
次に、他のクラスのペプチドであるニューロトロフィンについて説明します。ニューロトロフィンは神経細胞の成長や生存、修復を制御します。最初に発見されたニューロトロフィンは神経成長因子（NGF）であり、これは神経細胞の分化や成長を促進します。
同様に、脳由来神経栄養因子（BDNF）は、海馬（かいば）や基底前脳、大脳皮質に豊富に存在し、神経新生にとって非常に重要な役割を果たします。胎児期の神経移動にも重要であり、ストレスによってBDNFレベルが減少することが知られています。BDNFの低下は、うつ病、強迫性障害、不安障害、アルツハイマー病などの精神障害と関連していると考えられています。
ニューレグリンは、シュワン細胞（末梢神経を包む細胞）の発達や、オリゴデンドロサイト（中枢神経系で髄鞘を形成する細胞）の生存にも重要な役割を持っています。ニューレグリンは統合失調症の発症にも関与している可能性があり、前頭皮質でのNMDA受容体活性の調節に関連していると考えられています。
このように、主要な神経伝達物質システムについての簡単な説明だけでも、進化がどれほど経済的に分子を設計してきたかがわかります。例えば、カテコールアミン（ドーパミン、ノルアドレナリンなど）は、非常に単純な化学的構造から生まれる物質ですが、異なる神経伝達システムで連続的に使われています。グルタミン酸やGABAも同様であり、興奮と抑制のバランスを微調整しています。
バソプレシンとオキシトシンも同様に、アミノ酸配列が非常に似ており、1つの遺伝子領域から派生したと考えられています。
神経伝達物質の作用は、その量だけで決まるわけではありません。受容体の数や感受性、またはシナプス後膜の反応性などによっても調整されます。このため、受容体は伝達物質への反応に対して過敏になったり鈍感になったりすることがあります。これにより、薬理治療の結果に大きな影響が及ぶ可能性があります。
例えば、抗精神病薬の慢性的な投与は、ドーパミン受容体の数を増加させることがあり、これは遺伝子発現の変化によって仲介されている可能性があります。このように、脳内の遺伝子発現がどのように調節されているかを理解することは非常に重要なのです。
11. ヒト脳における遺伝子発現
ヒトの脳では、すべての遺伝子のおよそ半分（55％）が発現しています。これは非常に注目すべきことであり、脳が突然変異や進化的変化の主要な標的となることを意味します。
たとえば、私たちに最も近い親類であるチンパンジーと比較すると、ヒトのゲノムはチンパンジーのゲノムと98％以上が同じ配列を持っています。つまり、ヒトとチンパンジーのゲノムはわずか約3,500万塩基対だけが異なっているのです。
この中で、ヒトとチンパンジーにだけ見られる挿入または欠失は約500万箇所あり、さらに多くの違いはタンパク質をコードする領域やその他の機能的領域にも存在します。しかし、タンパク質レベルでみると、チンパンジーとヒトの間ではアミノ酸配列に違いが見られるのはわずか29％にすぎません。
たとえば、ヘモグロビンのアミノ酸配列はチンパンジーとヒトでまったく同一です。したがって、ヒトとチンパンジーの間の遺伝的違いは、マウスとラットの間の違いよりもはるかに小さいのです。
では、なぜヒトとチンパンジーの行動や認知機能はこれほどまでに異なるのでしょうか？
最近の進化研究では、ヒトとチンパンジーのゲノムは非常に似ているにもかかわらず、脳、肝臓、心臓、腎臓などの組織で発現される遺伝子のパターンに違いがあることが示されています。特に、遺伝子の発現レベルの調整（発現量の増減）に注目すると、ヒト系統とチンパンジー系統の分岐以降、ヒト系統の方が変化が加速していることがわかりました。
この発現変化の加速は、脳で特に大きく、これが脳の進化の鍵となった可能性があります。また、タンパク質のアミノ酸変異に基づく進化よりも、遺伝子発現調節の変化の方が、ヒトの特徴進化にとって重要だった可能性が高いと考えられます。
最近発見された2つの遺伝子は、脳サイズと関連する変異と強く結びついています。
ひとつはASPMと呼ばれる遺伝子で、神経幹細胞の増殖と関連しています。この遺伝子の変異は小頭症（頭のサイズが小さい疾患）を引き起こします。この遺伝子は古い起源を持っていますが、人類の進化の過程で選択的に進化してきたと考えられています。
このような遺伝子変異が比較的最近生じた可能性があるのです。
斜体部分まとめ（ポイント）
- ポイント1:
Neuropeptides modulate neurotransmitter systems rather than act themselves as transmitters, and they often affect growth. Gene-modifying mechanisms mediate many of the effects of affective disorders, schizophrenia, autism, or Alzheimer’s disease and may begin prior to birth.
→ 神経ペプチドは、自らが神経伝達物質として働くのではなく、神経伝達物質システムを調整します。また、多くの場合、成長にも影響を与えます。感情障害、統合失調症、自閉症、アルツハイマー病などの多くの影響は、遺伝子修飾メカニズムを介して仲介され、出生前から始まる可能性もあります。 - ポイント2:
More than half of all coding genes are expressed in the human brain. This renders the brain a prime target for evolutionary changes. In humans, gene expression is greatly accelerated compared to other primates.
→ ヒト脳では、すべてのコード遺伝子の半分以上が発現しています。このため、脳は進化的変化の主要な標的となっています。ヒトでは、他の霊長類と比べて遺伝子発現の速度が非常に加速されています。 - ポイント3:
The ASPM gene is an ancient gene that underwent recent selective changes, coincident with the differentiation of mammals with written language.
→ ASPM遺伝子は古い起源を持つ遺伝子ですが、最近、選択的な変化を受けており、文字言語を持つ哺乳類の分化と一致しています。
