4.1. 精神病理への遺伝的寄与の決定
SNP、複雑な遺伝子相互作用、相加的な遺伝子効果、遺伝子サイレンシングとインプリンティング、そして多面的な効果や予期現象がどのように精神病理に寄与するかは、まだ理解され始めたばかりである。個人の遺伝子構成が精神病理への脆弱性と関連している可能性はほとんど疑いようがないが、遺伝的影響と環境的影響を解きほぐす作業は極めて困難であることが証明されている。これは、主要な精神障害のほとんどすべてが、単純な優性劣性の関係を持つメンデル遺伝のパターンに従わないという事実による部分が大きい。さらに、遺伝子は可変的に発現する可能性があり、特定の遺伝子型に対する特定の表現型の確率として定義される浸透率が不完全である可能性も考慮に入れなければならない。同様に、精神病理学的症候群は程度の問題、つまり集団内で量的または連続的に分布するものであり、「正常」から明確に区別されるカテゴリーではない。これらすべては、多遺伝的遺伝と複数の環境要因によってもたらされる連続的な素因分布を仮定する、数学的に複雑な多因子閾値モデルを必要とする。
遺伝率は、環境変動に対する遺伝的変動によって説明される表現型分散の割合として定義される。厳密な意味では、遺伝率は集団における遺伝的変動を指し、個人のレベルでは有効な概念ではない。
さらに、数理モデルは、共有された環境要因と共有されない環境要因の推定値を考慮に入れなければならない。
精神病理学的症候群への遺伝的寄与を推定する最も簡単な方法は、家族研究、ならびに双生児研究と養子研究である。これらは、疾患の生涯期待値と、近親者間の共通の遺伝子構成の相対的な寄与を推定するために開発されてきた。家族研究では、これまでに罹患した親族の数を親族の総数で割ることによって、疾患の生涯有病率を計算することができる。しかし、決定された生涯リスクの実際の数値は、すべての親族がリスク期間を通過したとは考えにくいという理由から、実際のリスクよりも低い。さらに、家族研究は、世代間の生涯リスクを比較するのには適していない。疾患の発症に応じて、親族の異なる生殖成功によって生じるバイアスも存在する可能性がある。双生児研究、特に一卵性双生児（MZ）と二卵性双生児（DZ）の比較は、MZが遺伝物質の100パーセントを共有するのに対し、DZは50パーセントしか共有しないため、より有益である。MZとDZの両方とも、子宮内および小児期と青年期（一緒に育てられた場合）の環境リスク要因を同様の程度で共有するが、妊娠中の違いは、共通の絨毛膜を共有しないことに起因する可能性がある。一方、兄弟姉妹やMZでさえ、家族内で異なる「生態的ニッチ」を占めており（兄弟姉妹に関しては、部分的には出生順序効果による）、これは共有されない環境の影響として考慮に入れなければならない。
いずれにせよ、疾患への遺伝的および環境的寄与を測定するために、生物学的に罹患した親を持つ子供が養子に出され、罹患していない家族からの養子と比較されたり、罹患した養子が罹患していない養親と比較されたりする養子研究が有益となり得る。養子研究の特別なケースは、疾患を持つ養親の養子を、罹患していない養親を持つ罹患した養子と比較する交差養育デザインである。
しかし、遺伝子-環境相互作用と相関関係は、解きほぐして定量化するのが難しい。受動的な遺伝子-環境相関は、子供が親から遺伝子を受け継ぐだけでなく、特定の遺伝子を持つ親が自身の遺伝子構成に応じて環境を作り出す可能性があるという事実によって生じる可能性がある。たとえば、不安な親は、子供にリスクがほとんどまたはまったくない環境を提供しようとするかもしれない。対照的に、注意欠陥/多動性障害（ADHD）の親の子供は、衝動的な反応と感情の不安定さを助長する家族環境で育つ可能性がある。対照的に、能動的な遺伝子-環境相関は、子供が自身の遺伝子構成に適した環境条件を好む可能性があることを指す。たとえば、ADHDの子供は、不安な子供よりも危険な状況をより頻繁に求めるかもしれない。したがって、遺伝子-環境相互作用は、遺伝的効果、環境的効果、および遺伝子-環境相関の合計として定義することができる。
連鎖解析と関連解析は、SNPを検出したり、候補遺伝子をゲノム全体または個々の染色体上でテストしたりする方法である。これらは、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を用いることによるDNAの指数関数的な複製を利用する。連鎖解析と関連解析の手順は、反対の利点と欠点を持つ点で相補的である。連鎖の方法は、染色体上の2つの点の間で交差または組み換えが起こる可能性に関係している。2つの点が近いほど、交差が起こる可能性は低くなる。交差が起こる頻度は、種間、雄性配偶子と雌性配偶子間、個々の染色体間、および染色体の異なる部分間で異なる。実験によると、ヒトゲノムでは、DNAの100万塩基対または1メガベース（Mb）ごとに1回の交差が起こる。染色体上の一つ以上のマーカーの位置がわかっていれば、疾患の表現型に寄与する遺伝子は、比較的狭い関心領域に囲い込むことができるかもしれない。連鎖は家族解析で使用され、長い遺伝的距離にわたる大きな効果を検出することができる。連鎖解析はもともとメンデル遺伝に従う疾患に適用されたが、大多数の精神障害にはるかに適した定量的形質を調べるための複雑な統計的手順が利用可能になっている。関連研究は、遺伝的に無関係なサンプルに適用することができる。最も単純な比較は、疾患を持つ個人と一致させた対照被験者との間で行われる。特定の染色体座位における特定の対立遺伝子と疾患との関連性は、因果関係を示唆する可能性がある。連鎖不平衡（LD）は、異なる座位にある2つの対立遺伝子がどれほど密接に連鎖しているかの尺度である。高いLDは、2つの対立遺伝子が一緒に伝達されることを示唆するが、同じ距離の座位間でも大きなばらつきがあるため、関連性は短い距離でのみ意味がある。一方、関連研究は、比較的小さな統計的検出力で遺伝的効果を検出することができる。関連研究は、アルツハイマー病の危険因子としてのAPOE多型やADHDのドーパミントランスポーター遺伝子多型など、既知の（病態）生理学的効果を持つ候補遺伝子の対立遺伝子変異の特定において最も成功している。
複雑な精神障害の定量的遺伝学は、かなりの進歩にもかかわらず、依然として初期段階にある。これは、異なる座位にある複数の対立遺伝子の複雑な相互作用によるものであり、個々の知見が全体的な集団リスクを説明する力が小さいため、知見の再現がしばしば失敗している。複雑な形質は単一の遺伝子を介して遺伝するのではなく、複数の遺伝子がそれぞれ実際の表現型にわずかな分散を寄与する（非遺伝的影響に加えて）ことが現在広く合意されている。多遺伝子系における遺伝子は量的形質座位（QTL）と呼ばれており、各QTLが形質の変動に寄与する程度は、ほとんどの特性において不明である。
別の問題は、異なる民族的背景を持つサンプルの比較可能性にある。しかし、最も差し迫った困難は、精神障害の診断基準があまりにも曖昧であり、特定の表現型に寄与する遺伝子をうまく特定することができないことである。ましてや、精神障害が、健康な状態が統計的な規範を表す症状の重症度の連続体の極端な点として存在するという問題は言うまでもない。これらすべては、共有された生物学的または行動学的マーカーに基づいて、エンドフェノタイプを徹底的に特徴づけることを不可欠にする。エンドフェノタイプは、疾患の完全な表現型変動と比較して、遺伝的に複雑でないと想定されている。理想的には、エンドフェノタイプは遺伝性であり、したがって、複数の罹患者がいる家族で疾患と共分離する。それは、指標例の罹患していない親族において、一般集団よりも高い頻度で見出すことができる。エンドフェノタイプは状態非依存的であり、つまり、疾患活動によって変動しない。
もう一つの有望な方法は、動物（例えば、マウス）のDNAにヒトDNAを組み込むことであり、少なくともいくつかの行動的または生理学的相関関係がモデル動物で観察されることを期待している。
しかし、多くの精神障害の感受性遺伝子の探索がこれまで挫折してきた理由の一つは、人間の行動があまりにも複雑で、数百、おそらく数千の遺伝子によって影響を受けているという事実にあるかもしれない。しかし、進化の観点からすると、精神障害が一般集団でこれほど一般的な理由を説明する必要がある。高い有病率は、むしろ、精神障害の素因となる遺伝子が選択によって排除されたことを示唆するだろう。一つの説明としては、精神障害の素因となる遺伝子が、おそらくバランスの取れた多面的な効果を通じて、人類の進化の歴史において何らかの隠れた適応的利点を持っていた可能性がある。いくつかの精神障害、特に統合失調症は、ヘテロ接合体キャリアではマラリアからの優れた保護と関連しているが、ホモ接合体個体では有害である鎌状赤血球貧血の例えに似ている。そのようなシナリオは統合失調症では非常にありそうもないことが証明されているが、このテーマの変形は、人生の早い段階で適応的利点をもたらす遺伝子が、人生の後半で有害な影響を及ぼす可能性があることを示唆している。そのようなメカニズムは、選択圧の力が通常低下する生殖期間以降の遅発性疾患に対してもっともらしいかもしれない（例えば、認知症に関する第8章を参照）。バランス選択は、2つの対立遺伝子が進化の過程で適応度の点で等しく重要であったと仮定する。
バランス選択の特殊なケースとして、頻度依存選択が挙げられる。これは、特定の対立遺伝子によってもたらされる適応度が、その対立遺伝子が希少になるにつれて増加する場合に起こる。そのようなメカニズムは、特定の形質が低い頻度で維持されることを簡潔に説明でき、例えば、「精神病質」として知られる反社会的行動傾向を説明するモデルとなり得る（詳細は第14章を参照）。
対照的に、精神障害の感受性を高める対立遺伝子が選択的に中立である可能性（現代の精神遺伝学において暗黙のうちに、しかし誤って広く浸透している仮定）は、多くの精神障害に伴う重大な生殖上の不利な点を考慮すると、ありそうもないように思われる。精神障害が選択によって排除されない別の説明は、対立遺伝子変異の単なる合計が、集団内のどの遺伝子座においても頻度が低いが、集合的には非常に一般的な対立遺伝子によって、個人を精神障害を発症しやすい状態にすることである。最近発表された「分水嶺モデル」は、特定の遺伝子座におけるいくつかまたは多くの不利なSNPが、複合的に機能不全を引き起こす可能性を説明している。COMT遺伝子型のval/valバリアントは、実際、前頭前野における高いドーパミン代謝回転につながる可能性があり、これおよび他の相加的なメカニズムは、met/met遺伝子型のキャリアよりもわずかに劣るワーキングメモリー機能に寄与する可能性がある。ワーキングメモリー機能は、他のメカニズムと相まって、認知表現型に影響を与える可能性がある。しかし、これらのメカニズムのそれぞれは、わずかなノイズしか生成しない。十分なノイズが存在する場合、閾値に達し、表現型的に関連する症状または症候群を引き起こし、最終的には個人の適応度に影響を与える可能性がある。個々のヒトゲノムに存在する可能性のある有害な対立遺伝子の数の推定値は、500から2,000に達する。これと、遺伝子がタンパク質をコードし、認知、感情、または行動に直接変換されないという事実は、「特定の障害の遺伝子」が存在しないことを示唆している。環境要因との密接な相互作用においてのみ、遺伝子は特定の表現型を生み出す。精神病理を完全に理解するためには、これらの重要な洞察を考慮に入れる必要がある。
遺伝学を含む精神障害を理解する大きな機会は、ティンバーゲンとローレンツが巧妙に考案したように、すべての近接的および究極的なレベルにおける精神病理の進化的概念化の基礎にある。
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遺伝的精神障害の背景
精神障害の遺伝的背景は、本質的に多遺伝子性である。
遺伝率の定義
遺伝率は、遺伝的変異によって説明される表現型分散の割合として定義される。
連鎖解析と関連解析、連鎖不平衡（LD）
連鎖解析と関連解析は、ゲノムワイドスキャンでSNPまたは候補遺伝子を検出するのに適している。連鎖不平衡（LD）は、異なる遺伝子座にある2つの対立遺伝子がどれほど密接に連鎖しているかの尺度である。
エンドフェノタイプの研究
エンドフェノタイプの研究は、疾患の完全な表現型変動を研究するよりも有望かもしれない。エンドフェノタイプは、理想的には遺伝性であり、疾患の活動とは独立しており、罹患していない親族にも見られる生物学的および/または行動学的マーカーによって特徴づけられる。
精神障害の一般集団における高頻度
精神障害は一般集団で一般的である。これは、それぞれの表現型変異への影響は小さいものの、多くの遺伝子の相加的な効果を反映している可能性があり、したがって選択による排除を免れるためである。
