この論文「Atypical depression spectrum disorder neurobiology and treatment」は、非定型うつ病（AD）と、慢性疲労症候群（CFS）、線維筋痛症（FM）、身体表現性障害などの関連疾患とのつながり、およびそれらの疾患に対する治療法について概説しています。
非定型うつ病は、抑うつ気分や興味・喜びの喪失などの主要なうつ病症状に加えて、過食や過眠などの「非定型的」症状を伴ううつ病の一亜型です。
これらの非定型的症状は、従来のうつ病尺度では十分に評価されないことがあり、その結果、非定型うつ病の重症度が過小評価される可能性があります。
非定型うつ病は、慢性疲労症候群、線維筋痛症、身体表現性障害などの疾患と高い重複がみられ、これらの疾患と病態生理学的な特徴を共有する可能性があります。
これらの疾患は、視床下部-下垂体-副腎皮質（HPA）軸の活動低下と関連している可能性があり、これは、中心性のHPA系活動の抑制がかなりの数の患者で非定型うつ病および身体化の症状を伴うクッシング病の状態と類似しています。
非定型うつ病および関連疾患の治療には、従来の抗うつ薬とは異なる薬理学的介入が必要となる場合があります。
内分泌学的類似性に基づいて、非定型うつ病は、慢性疲労症候群（CFS）や線維筋痛症などの医学的に説明のつかない身体症状を伴う疾患と関連がある可能性があることが示唆されています（3,4）（表2） 。これについては後で議論します。ここでは、さまざまな症候群間の関連性と相違点を見つけるために、疫学的データを示したいと思います。ただし、疫学的データの妥当性は、併存疾患率が調査の設定（すなわち、入院患者と外来患者の設定）に大きく依存するという事実によって制限されることを心に留めておくことが重要です。一部の著者らは、過敏性腸症候群、慢性骨盤痛、非心臓性胸痛、緊張性頭痛、顎関節機能不全症候群、癪（しゃく）症候群、および多発性化学物質過敏症候群などの疾患を、もっともな理由からこのスペクトラムに含めています（5） 。ただし、明確にするために、これらの疾患についてはここでは詳しく説明しません 。
CFS と神経衰弱、およびそれらのうつ病との関連
CFS の特徴を AD の特徴と比較すると、AD に見られる過眠は、CFS に見られる疲労や睡眠不足と現象論的に関連しており、AD で定義される鉛様麻痺は、CFS で定義される筋肉痛と関連しています 。疫学的研究によると、慢性疲労患者の約 3 分の 1 が現在、気分障害の基準を満たしており、約 3 分の 2 が大うつ病エピソードの生涯診断を満たしています（6,7） 。別の調査では、55% が易刺激性、52% が抑うつ気分、51% が不安を示しました（8） 。患者の約半数は、非定型的な自律神経症状を伴う高い季節性を示しました 。一般人口を対象とした調査では、6.0% が医学的に説明のつかない疲労の現在有病率を示し、15.5% が生涯有病率を示しました 。これらの被験者のうち、約 20% が大うつ病の生涯有病率を示しました。約 15% が現在の気分変調症を示しました 。この調査では、DSM-III によると、男性の 0.6% と女性の 2.8% のみが身体化障害の診断を受けましたが、Escobar らによって定義された短縮基準を使用すると（9）、男性の 15% と女性の 47.5% がそれを満たしました（10） 。
神経衰弱は CFS と密接に関連しており（11,12）、両方の用語はしばしば同義で使用されます 。縦断的コホート研究では、神経衰弱とうつ病および不安症、特に症状の持続期間が短い被験者で強い重複が見られ、神経衰弱は気分障害の初期症状である可能性もあれば、その結果である可能性も同様に高いことが示唆されました（13） 。興味深いことに、Merikangas と Angst（13）は、AD と同様に、神経衰弱と易刺激性および批判に対する過敏症との関連性を記述しました 。さらに、頭痛のような身体表現性症状がこの集団で高頻度で発生しました 。別の地域研究では、説明のつかない疲労が、大うつ病の発症の主要な危険因子であるが、不快気分も疲労の発症を予測することが示されました（14） 。プライマリケアの設定における疲労に関する調査では、うつ病または身体的不安の有病率が 80% であり、著しい全般的機能不全が報告されました（15） 。
CFS と身体化
Merikangas と Angst（13）の研究結果は、CFS と身体化障害との診断上の関連性を示しています 。DSM-IV による後者の診断基準を表 3 に示します 。ICD-10 による定義も同様ですが、重要な違いは、発症年齢が後者のカタログでは定義されていないことですが、持続期間が 2 年を超えている必要があり、4 つの異なる機能システムからの 2 つの症状の存在が必要です 。DSM-IV による未分化身体型障害の関連するが厳密でない定義では、1 つまたは複数の身体的愁訴が少なくとも 6 か月間必要です 。したがって、この診断は、身体化障害の短縮形（9）に関連しています 。ただし、診断に含まれるさまざまな症状の量から、身体化障害の診断は、かなり異質な患者グループにラベルを付けるように思われます 。特に薬物療法を特定する目的で、この疾患スペクトラムの境界をより具体的に定義する方法は、今後の研究課題となるはずです 。ただし、CFS と身体化障害の間には大きな重複もあり、生涯有病率は 30 ～ 50% です（6,7） 。同様に、慢性疼痛患者を対象とした調査では、85% が ICD-10 身体型疼痛障害と診断され、69% が未分化身体型障害と診断され、47% が神経衰弱の診断も満たしていました（11） 。身体化様不快気分は、疲労の発症を予測することが報告されています（14） 。
身体化とうつ病
身体化の症状とうつ病、特に非定型的な特徴を伴ううつ病との関係は、十分に文書化されています 。身体化障害の場合、併存率は 30%（16）から、ある調査では全般的な気分障害で最大 63%（17）、別の調査では 84.2%（18）まで報告されています 。興味深いことに、身体化障害は、おそらく一種の前駆疾患として、うつ病の発症につながることがよくあります（19） 。さらに、不安障害は、身体化の患者によく見られます（16） 。
AD との関係は、慢性疼痛患者の 79% がうつ病性障害を示し、その約 3 分の 1 が非定型的な特徴を持っているという発見によって示唆されています（20） 。一方、非定型的なうつ病の特徴を持つ患者は、典型的な特徴を持つ患者と比較して、身体化障害の基準をより頻繁に満たしています 。ただし、この調査では、AD と分類された患者はごくわずかでした 。短縮基準を満たした患者数に関する情報はありません（21） 。モクロベミドとフルオキセチンの AD 患者に対する効果を比較した臨床試験の対象集団は、典型的なうつ病患者と比較して、身体症状（P < 0.01）および心気症（P < 0.01）が有意に多く認められました（22） 。
線維筋痛症
身体化障害と CFS の両方に関連する症候群は、線維筋痛症（FM）です 。今日最も頻繁に使用される基準は、米国リウマチ学会（23）によるもので、表 4 に示されています 。
疫学的データに関して、ある調査では、CFS の基準を満たす患者の 64% が FM の基準も満たしていました 。一方、FM 患者で CFS の診断を受けたのはわずか 18% でした（24） 。FM および CFS 患者は、筋肉痛、睡眠障害または過眠、睡眠不足、集中困難、および胃腸障害など、いくつかの症状を共有していました 。これは、定義基準の類似性による単なる重複を超えた症候群を示しています 。気分障害に関して、FM 患者の 68% が大うつ病の生涯併存疾患を持っています 。これらの患者の実際の機能障害は、現在の不安の量に関連しています（25） 。ただし、FM と AD の特定の重複は調査されていません 。
非定型うつ病の薬物療法
DSM-III または -IV の定義に関連する AD のグループでは、三環系抗うつ薬と比較して、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬でより良好な治療反応が報告されています（26,27） 。一方、「非定型性」の異なる定義を使用すると、この発見は疑問視されています（28） 。プラセボ対照試験では、イソカルボキサジドは、うつ病、不安、および対人感受性において、特に逆転した自律神経症状を伴う非定型うつ病で、プラセボよりも優れていましたが、これらの特徴のない患者ではそうではありませんでした（29） 。逆に、MAO 阻害薬は、非 AD と比較して AD で良好な有効性が報告されています（30） 。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）のフルオキセチンは、この疾患においてイミプラミンよりも強力ではないようですが（31）、この研究では両方の薬物がプラセボよりも高い反応率をもたらしました 。別の研究では、フルオキセチンとフェネルジンに差が見られませんでした 。ただし、サンプルサイズが小さく（1 グループあたり約 20）、プラセボ対照群がなかったため、無効とされました（32） 。フルオキセチンとモクロベミドを比較した試験では、モクロベミドが、モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（MADRS）スコア、全般的臨床印象 230 CGI 改善度および疾患重症度で、統計的に有意な優位性を示しましたが、HAMD スコアではそうではありませんでした（22） 。小規模な研究では、ブプロピオンは「典型的な」うつ病と比較して、非定型的な患者でより効果的でした（33）
