精神医学教科書の脳神経学 17

カルシウム（Ca²⁺）チャネル
塩化物（Cl⁻）チャネル
神経伝達物質とイオンチャネル
イオンチャネルの臨床的側面
1. 振動性神経発火と複雑な行動状態
「E/Iバランス」と精神疾患
イオンチャネルと精神神経疾患
1. ホメオスタシス可塑性と精神医学的治療
2. 神経興奮性と精神神経疾患における脳刺激法
まとめ
謝辞

カルシウム（Ca²⁺）チャネル

二価陽イオンであるCa²⁺は、細胞機能に極めて重要な貢献をしており、細胞内化学（酵素活性、代謝、伝達物質放出）の調節因子と、膜脱分極のための電気信号の両方として機能します。一部のニューロンでは、Ca²⁺流入が活動電位（「カルシウムスパイク」）を駆動することができます。しかし、細胞内Ca²⁺の過剰かつ長期的な増加は神経変性を引き起こします。特定の条件下では、Ca²⁺流入の長期的な欠乏も神経細胞死を引き起こす可能性があり、特に発達中のニューロンで顕著です。したがって、細胞内Ca²⁺レベルの調節は、細胞の機能と生存にとって極めて重要です。

電位活性化Ca²⁺チャネルは、細胞機能を調節するCa²⁺の主要な供給源を提供し、Ca²⁺透過性リガンドゲート型イオンチャネル（例：N-メチル-D-アスパラギン酸[NMDA]型グルタミン酸受容体およびニューロン性ニコチン性アセチルコリン受容体）と連携して、細胞外環境からのCa²⁺流入の主要な経路となります。ニューロンは、生物物理学的および薬理学的特性に従って分類される複数のクラスの電位依存性Ca²⁺チャネルを発現します。低電位活性化（LVA、Cav3）Ca²⁺チャネルは、-80から-50 mVの範囲の比較的小さな脱分極によって活性化されます。LVAチャネルは急速に不活性化し、ニフェジピンやニモジピンなどのジヒドロピリジン系Ca²⁺チャネル遮断薬にはほとんど感受性がありません。LVAチャネルは、その「一過性」（不活性化する）電流のためにT型Ca²⁺チャネルとも呼ばれます。LVA Ca²⁺チャネルは静止電位に近い膜電位で活性化されるため、これらのチャネルはバースト発火や振動性神経活動に寄与します。振動性発火は、協調運動を駆動し、覚醒のような複雑な行動状態を維持するのに役立ちます。LVAチャネルは神経樹状突起でも発現され、シナプス統合とスパイクタイミング依存性のシナプス可塑性に寄与します。いくつかの例外を除き、LVAチャネルは軸索終末での神経伝達物質放出には関与しません。LVAチャネルは一部の抗精神病薬の標的となる可能性があり、ジフェニルブチルピペリジン系のピモジドとペンフルリドールは、D2ドーパミン受容体に影響を与える濃度と同様の濃度でLVAチャネルを阻害します。他の抗精神病薬もLVAチャネルを阻害しますが、ドーパミン受容体で必要な濃度よりも高い濃度で作用します。

**高電位活性化Ca²⁺チャネル（HVA、Cav1、およびCav2ファミリーメンバー）**は、-50 mVよりも正の膜脱分極によって活性化されます。多くのニューロンでは、電位依存性Na⁺チャネルがブロックされていても、HVAチャネルは再生性のスパイクを生成できます。これらのカルシウムスパイクは、Na⁺スパイクよりも開始が遅く持続時間が長く、HVAチャネルの遅い動態を反映しています。

HVAチャネルは不均一で、いくつかの主要なサブタイプがあります。L型Ca²⁺チャネル（Cav1ファミリー；その「持続的」な応答にちなんで命名）は、持続的な脱分極中にゆっくりと不活性化し、ジヒドロピリジンによる遮断に感受性があります。L型チャネルは、活動電位中にCa²⁺依存性セカンドメッセンジャーと遺伝子発現を活性化するのに十分なCa²⁺流入を提供します。N型Ca²⁺チャネル（Cav2.2；L型でもT型でも「ない」ことから命名）は、一部のシナプス前終末、特に網膜と内耳の感覚ニューロンにおける神経伝達物質放出を調節するHVAチャネルです。N型チャネルは、巻貝Conus geographicusの毒素であるω-コノトキシンGVIAによって不可逆的に遮断されます。別のコノトキシンであるω-コノトキシンMVIIA（Prialt）は可逆的なNチャネル遮断薬であり、慢性疼痛の治療に使用されます。P/Q型チャネル（Cav2.1）は、HVAチャネルの3番目のクラスであり、小脳のプルキンエ細胞と海馬および皮質の錐体細胞に存在することから命名されました。P/Q型チャネルはジヒドロピリジンとω-コノトキシンGVIAには非感受性ですが、ジョウゴグモAgelenopsis apertaの毒素であるω-Aga-IVAによって遮断されます。P/Q型チャネルは、N型チャネルと同様に、CNSにおける神経伝達物質の放出を調節します。N型およびP/Q型チャネルは、チャネルドメインIIとIIIの間に細胞内ループを持ち、シンタクシン1、リム、シナプトタグミン1などの特定のシナプス前タンパク質と結合します。この部位は「シンプリント領域」と呼ばれ、シナプス蛋白質がチャネル機能を調節することを可能にする上で役割を果たします。

R型チャネル（Cav2.3）もCNS機能に寄与しますが、その作用はあまりよく理解されていません。R型チャネルは上記のCa²⁺チャネル拮抗薬に耐性がありますが、アフリカのタランチュラHysterocrates gigas由来の毒素であるSNX-482によって阻害されます。そのシナプス前での役割はN型およびP/Q型チャネルほど顕著ではありませんが、RチャネルはCNSの速い興奮性シナプスにおける伝達物質放出に関与します。

骨格筋HVA Ca²⁺チャネルは、これらのチャネルの中で最初にクローン化されたものであり、他の電位依存性Ca²⁺チャネルの構造を理解するためのモデルとして機能します。これらのチャネルは神経筋接合部における興奮収縮連関に関与し、5つの異なるサブユニット、α1（165から195 kDa）、α2（〜150 kDa）、δ（17から25 kDa）、β（50から60 kDa）、γ（25から35 kDa）が1:1:1:1:1の化学量論で配置されています。δサブユニットはα2/δペプチドの切断によって生成されますが、他のサブユニットは別々の遺伝子によってコードされます。α1-サブユニットは電位依存性Na⁺チャネルと約30%の配列相同性を持ち、イオンチャネルの孔を形成します。α1-サブユニットにおける繰り返しのテーマは、それぞれが6つの膜貫通領域と孔形成Pループを含む4つの相同な内部繰り返しが存在することです（図1.5-5および1.5-6を参照）。骨格筋HVA α1-サブユニットはジヒドロピリジン結合部位を含んでいます。骨格筋T細管Ca²⁺チャネル（Cav1.1）と骨格筋Na⁺チャネル（Nav1.4）のα1-サブユニットにおける点変異は、ヒト疾患である低カリウム性周期性麻痺を引き起こします。重要な変異は、電圧感知に関与するチャネルのS4領域で起こり、静止時に開口している機能獲得型電流をもたらし、膜脱分極と潜在的な活動電位の失敗を引き起こします。同様の孔変異は他のチャネル病でも発生する可能性があります。β（β1-4）およびγ（γ1-8）サブユニットの機能はそれほど確実ではありませんが、α1-サブユニットの膜発現と輸送を調節すると考えられています。Stargazerマウスにおけるγ2-サブユニット（stargazin）の欠損は、特定のグルタミン酸受容体の細胞表面発現を著しく減少させます。抗けいれん薬であるガバペンチンとプレガバンの鎮痛効果がα2-δ1-サブユニットの特定の残基への結合に関与するという証拠は、Ca²⁺チャネルの機能における補助サブユニットの重要性を強調しています。

10種類の異なるα1遺伝子が同定されています。これには、L型チャネルに寄与する4種類のα1サブタイプ（Cav1.1, 1.2, 1.3, 1.4）、P/Q、N、およびR型チャネルに寄与する3つのα1遺伝子（Cav2.1, 2.2, 2.3）、およびT型Ca²⁺チャネルの3つのバリアント（Cav3.1, 3.2, 3.3）が含まれます。この複雑さに加えて、ヒト遺伝子は通常、他の名称で呼ばれます。例えば、骨格筋L型チャネルCav1.1はα1SおよびCACNA1Sと呼ばれます。他のヒトカルシウムチャネル遺伝子も同様に命名されます。P/Qカルシウムチャネルのα1-サブユニットをコードするヒトCACNA1A遺伝子の変異が家族性片麻痺性片頭痛と関連しているという発見は、精神神経疾患に対するカルシウムチャネルの重要性を浮き彫りにしています。

重要な問題は、チャネルがどのようにしてあるイオンに対する別のイオンの選択性を確立するかということです。あるレベルでは、イオン電荷とイオンチャネルタンパク質中の荷電アミノ酸残基が、アニオンに対するカチオンの選択を助けます。チャネルが異なるカチオン間を選択することはより難しい問題です。Ca²⁺チャネルでは、水和したCa²⁺イオンがNa⁺またはK⁺イオンよりも著しく大きいため、これは特に困難です。したがって、チャネル孔のサイズはCa²⁺の選択性を決定できません。むしろ、Ca²⁺チャネルの選択性は、チャネル内の二価陽イオンの強い結合を伴います。Ca²⁺が存在する場合、その孔内の結合は一価陽イオンを排除し、チャネルをCa²⁺選択的にします。予想されるように、Ca²⁺が存在しない場合、これらのチャネルは一価陽イオンを透過させます。イオンがチャネル内の特定の部位に結合して透過性とゲーティングを調節するというこの原則は、チャネル機能を調節する薬物の開発に利用されることがある繰り返しのテーマです。

CNSの一部、特に網膜光受容細胞と嗅覚上皮細胞では、細胞内環状ヌクレオチド（例：環状AMPおよび環状GMP）が特定のクラスのイオンチャネルをゲートします。これらの環状ヌクレオチドゲート型（CNG）チャネルは、6つの膜貫通領域とチャネルを裏打ちするPループの存在を含む、電位依存性チャネルに類似した構造的特徴を持っています。CNGチャネルもS4様電圧感知領域を持っていますが、これらのチャネルは電圧によって調節されません。CNGチャネルはカチオンに対して非選択的に透過性です。電位依存性カルシウムチャネルと同様に、それらは外部孔領域で二価カチオンと結合し、一価カチオンの流れを制限することで、Na⁺に対するCa²⁺透過を選択します。CNGチャネルはHCNチャネルと構造的類似性がありますが、より高いカルシウム透過性を持っています。網膜光受容体CNGチャネルの変異は、ヒトの色覚異常に寄与します。

TRPスーパーファミリーは、6つの膜貫通領域と高いカルシウム透過性を持つカチオンチャネルの別のクラスを表します。このファミリーには、少なくとも7つのサブファミリー（TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP、TRPA、およびTRPN）に25以上のメンバーが含まれており、感覚処理から血管および細胞周期制御に至るまで、神経系および非興奮性細胞における複数のプロセスに関与しています。TRPチャネルは、最初に同定されたメンバーであるショウジョウバエのtrp（transient receptor potential）遺伝子にちなんで名付けられ、多嚢胞性腎臓病や神経変性疾患であるムコリピドーシスを含むヒト疾患に関連しています。TRPチャネルは、pH、温度、カプサイシン（トウガラシの有効成分）、アナンダミド（カンナビノイド受容体の内因性リガンド）の変化を含む、細胞内および細胞外信号によって調節されます。エンドカンナビノイドアナンダミドのような内因性脂質メディエーターは、TRPC/VMサブファミリーの重要な調節因子です。TRPC1とTRPC4は、細胞内貯蔵からのカルシウム放出後の細胞外カルシウム流入を媒介する「ストア作動型」チャネルにも寄与します。

塩化物（Cl⁻）チャネル

ほとんどのニューロンでは、Cl⁻は細胞内よりも細胞外で高濃度で存在し、Cl⁻の平衡電位は静止膜電位の近くにあります。したがって、Cl⁻チャネルの開口は、膜電位を静止状態に近く維持する傾向があり、K⁺チャネルと連携して、ニューロンの興奮性を抑制するメカニズムとして機能します。一部のCl⁻チャネルは、もう一つの生理学的アニオンである重炭酸も伝導します。Cl⁻チャネルは、特定のニューロンおよび筋細胞の静止膜電位に寄与します。これらのチャネルは静止膜電位で自発的に開口し、弱い電圧依存性を示します。筋線維では、バックグラウンドCl⁻コンダクタンスが最大の静止コンダクタンスであり、Cl⁻の膜間分布は平衡に近い状態です。Cl⁻チャネルには3つの主要なファミリーがあり、電位依存性Cl⁻チャネル（ClC）、嚢胞性線維症（CF）膜貫通コンダクタンスレギュレーター（CFTR）、およびリガンドゲート型Cl⁻チャネルです。ClCファミリーには、10または12の膜貫通領域を持ち、電位依存性陽イオンチャネルのような明確なS4電圧感知領域を持たない9種類の異なるチャネルが含まれます。結晶学的研究は、ClCチャネルが二連銃身型のホモ二量体であり、各サブユニットが独自の孔を持つことを示しています。ヒトの病気である先天性筋強直症では、筋Cl⁻チャネル（ClC-1）の異常が異常に低いCl⁻コンダクタンスをもたらし、運動中の筋興奮性と疲労の増加につながります。

Cl⁻チャネルには少なくとも5つの活性化刺激があります。これらには、膜電位の変化（脱分極または過分極）、細胞内Ca²⁺の増加、リガンド結合（通常はGABAまたはグリシン）、細胞の腫脹、および環状AMP依存性プロテインキナーゼ（PKA）によるリン酸化が含まれます。Ca²⁺活性化Cl⁻チャネルはニューロンのスパイク間発火頻度を決定するのに役立ち、腫脹活性化チャネルは浸透圧ストレス中の損傷から細胞を保護するのに役立ちます。これらのチャネルは単一のイオン孔と、イオンの流れを制御するチャネルゲートを形成する疎水性ネックを持つ五量体です。Ca²⁺はタンパク質の大きな細胞質領域に結合してチャネルの開口を調節します。Cl⁻チャネルは分泌細胞においても重要な機能を果たし、涙、汗、消化液中の主要なCl⁻供給源となります。活性化刺激に非感受性となるCFTR分泌Cl⁻チャネルの欠陥は、CFに関与しています。CFTRはClCファミリーとは異なる構造を持ち、プロテインキナーゼAによるリン酸化とATPの加水分解を活性化に必要とするATP結合カセット（ABC）タンパク質のより大きなファミリーに属します。CFTRは、Cl⁻チャネルとしても機能するABCファミリーの唯一のメンバーです。CFTRは、6つの膜貫通領域を持つ2つの繰り返し（合計12の膜貫通領域）、ヌクレオチド結合ドメイン、および調節ドメインを持っています。CFの最も一般的な原因であるF508（フェニルアラニン）欠失を持つ患者の治療のために、CFTRの細胞表面への輸送を促進する薬剤とCFTR機能を増強する薬剤を組み合わせた薬物が承認されています。これらの薬剤はCF患者にとって大きな進歩であり、治療目的で欠陥のあるイオンチャネルを調節する能力の概念実証となります。

ミトコンドリア膜は、負電荷を帯びたイオンを通過させ、特異なゲーティング特性を持つユニークな電位依存性アニオンチャネル（VDAC）を発現しています。これらは0mV付近の電位で開口し、どちらの方向への電圧変化でも閉鎖します。VDAC（またはポリン）は、ミトコンドリアからの代謝物の放出に関与し、アポトーシス性細胞死を調節するミトコンドリア透過性遷移孔（PTP）の構成要素です。PTPは、アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ、ヘキソキナーゼ、シクロフィリンD、およびVDACを含む多タンパク質複合体です。PTP活性はミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体（現在ではトランスロケータータンパク質18 kDa、TSPOと呼ばれる）によって調節されます。VDACは形質膜にも発現され、一部の神経伝達物質受容体と複合体を形成する可能性がありますが、形質膜VDACの機能は不明確です。3つのVDAC（VDAC1から3）が同定されており、ほとんどのイオンチャネルのαヘリックス構造とは異なるβシートタンパク質です。

神経伝達物質とイオンチャネル

神経伝達物質のクラス

ニューロン間の情報伝達のほとんどは、化学シナプスを介して行われます。これらの接続は、シナプス前終末からCa²⁺依存的に放出され、特定の膜タンパク質（受容体）に作用して生化学的および興奮性の変化を引き起こす、多種多様な化学伝達物質（神経伝達物質）を使用します。神経伝達物質には主に2つのグループがあります。低分子量アミンと神経活性ペプチドです。これらの物質は2つのクラスの受容体に作用します。1つは、伝達物質の結合が直接イオンチャネルを開くリガンドゲート型イオンチャネルであり、もう1つは、活性化されたGタンパク質がイオンチャネルを調節したり、生化学的セカンドメッセンジャーシステムを変化させたりするGPCRです。シナプス伝達は、伝達の速度（速いか遅いか）と興奮性の変化（興奮性か抑制性か）に従って分類することもできます。速い伝達は数100ミリ秒までの時間スケールで発生し、主にリガンドゲート型イオンチャネルに作用するアミン神経伝達物質によって媒介されます。遅いシナプス伝達は数秒から数分以上という時間スケールで発生し、通常、GPCRに作用するアミンまたはペプチド伝達物質の作用を介して行われます。関与する特定のイオンチャネルと透過イオンの電気化学的勾配によって、効果が興奮性（脱分極性）か抑制性（過分極性）かが決定されます。さらに、興奮性シナプス入力は、局所的な興奮性に対して純粋な抑制効果を及ぼすことができ、その逆もまた然りです。例えば、興奮性神経伝達物質の抑制性ニューロンへの放出は、抑制性ニューロンを刺激し、局所ネットワークの活動を抑制することができます。逆に、抑制性ニューロンの抑制（脱抑制）は、局所的な興奮性を高めることができます。

神経伝達物質として機能する低分子量アミンは少なくとも9種類あります。これらには、哺乳類の脳における主要な速い興奮性伝達物質であるグルタミン酸、脊椎動物の神経筋接合部における興奮性伝達物質であるアセチルコリン、脳と脊髄における主要な速い抑制性伝達物質であるGABAとグリシン、および生体アミンであるドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、セロトニン、ヒスタミンが含まれます。プリン類であるアデノシンとATPも伝達物質として作用することができます。多数の神経活性ペプチドがニューロンの興奮性を調節します。しかし、これらの物質すべてが真の神経伝達物質として機能するかどうかは不明です。バソプレシンやコレシストキニンを含む多くのペプチドは、血管系や腸管で最初にホルモンとして同定されました。ATPと特定の神経活性ペプチドは、一部の神経終末でアミン神経伝達物質と共存し、共放出されることがあります。したがって、神経伝達物質のクラス間の相互作用が、シナプス前ニューロンのシナプス後標的に対する最終的な効果を決定する可能性があります。

神経伝達物質作用の根底にあるコンダクタンスメカニズム

神経伝達物質の作用は、膜コンダクタンスへの影響によっても記述できます。リガンドゲート型イオンチャネルに作用する伝達物質は、特定のイオンに対する細胞膜のコンダクタンスを増加させます（チャネルを開きます）。アセチルコリンやグルタミン酸などの興奮性伝達物質は、非選択的陽イオンチャネルを直接活性化し、Na⁺、K⁺、そして場合によってはCa²⁺の流れを増加させます。これらのチャネルの透過性が混在しているため、これらのチャネルによって生成される電流の反転電位は、個々の透過イオンの平衡電位の加重平均であり、典型的には0mV付近です。したがって、0mVより負の膜電位では、チャネルの開口はカチオンの内向きの流れを可能にすることで細胞を脱分極（興奮）させます。十分な数のチャネルが開くと、膜電位は0mVに駆動され、活動電位の閾値を超えます。

対照的に、速い抑制性伝達物質であるGABAとグリシンは、Cl⁻に透過性のリガンドゲート型チャネルを開きます。Cl⁻は通常、静止膜電位付近に平衡電位を持つため、これらのチャネルの開口はスパイク閾値への脱分極に抵抗し、スパイク開始の可能性を減少させ（抑制し）、興奮性影響をシャントします。伝達物質作用の興奮性または抑制性の性質は、透過イオンの電気化学的勾配によって決定されることに注意してください。発達の初期には、多くのニューロンは十分に高い細胞内Cl⁻濃度を持ち、Cl⁻平衡電位はスパイク閾値に対して正であるため、GABAとグリシンは興奮性効果をもたらします。成熟と特定のCl⁻トランスポーターの発現の変化に伴い、細胞内Cl⁻レベルは減少し、GABAとグリシンは抑制性伝達物質になります。行動ストレスを含む病理学的状態では、Cl⁻トランスポーターの発現が変化します。これらの条件下では、GABA（および一般的にCl⁻チャネルの開口）は興奮性になります。これは、ヒト脳腫瘍に関連するてんかん発生に寄与すると考えられています。

2番目の伝達物質グループは、Gタンパク質を介して間接的に膜コンダクタンスを増加させます。例えば、GABA、セロトニン、およびアデノシンは、GPCRに結合することで、Gタンパク質媒介の内向き整流K⁺チャネル（GIRKチャネル）の開口を促進します。3番目の伝達物質作用セットは、電位依存性またはリークイオンチャネルへの間接的な影響を伴います。これらの伝達物質は、GPCRを介して化学的セカンドメッセンジャーシステムを活性化することにより、通常、膜コンダクタンスを減少させます。特定の電位依存性K⁺およびCa²⁺チャネルがこの抑制の特定の標的となり、それぞれ細胞の興奮または抑制をもたらします。GPCRに作用するほとんどの伝達物質は、これらのコンダクタンス減少メカニズムによって少なくともいくつかの効果を発揮します。シナプス興奮または抑制の根底にある電気的原理は、他のイオンチャネルについて記述されたものと同一であり、イオンチャネルの相対的透過性と関与するイオンの平衡電位に基づいています。

いくつかの伝達物質（例：GABA、グルタミン酸、アセチルコリン、セロトニン）は、リガンドゲート型イオンチャネルとGPCRの両方に作用します。したがって、これらの神経伝達物質の受容体とその効果は不均一であり、効果の性質は、伝達物質が結合する特定の受容体に依存します。ほとんどの神経伝達物質の受容体は構造的に多様であり、複数の受容体サブタイプが例外ではなく規則となっています。RNAスプライシングの違いや受容体機能の翻訳後修飾によって、さらに多様性が生じます。したがって、受容体レベルでは、単一のニューロンまたは一連のニューロンに対する神経伝達物質の効果を決定する上で、途方もない柔軟性があります。

神経伝達物質受容体の構造

ほとんどの伝達物質ゲート型イオンチャネルは、複数の（通常は4つまたは5つ）膜貫通領域を持つ、いくつかの（通常は4つまたは5つ）サブユニットからなる多量体タンパク質です（図1.5-8を参照）。機能的受容体は通常、水性細胞外環境に伸びる大きなアミノ末端領域を持ち、神経伝達物質結合に関与します。受容体の細胞内領域には、リン酸基が付着できる部位が含まれることがよくあります。リン酸化は、セカンドメッセンジャーシステムが受容体とイオンチャネルの機能を調節するメカニズムです。多くの受容体は多タンパク質複合体であり、イオンチャネル孔を構成する受容体サブユニットが、細胞内タンパク質（場合によっては100以上の細胞内タンパク質）と物理的に近接しています。細胞内タンパク質は、受容体の輸送と発現、およびイオンチャネル機能と細胞内シグナル伝達プロセスへの参加を調節します。

神経筋ニコチン性アセチルコリン受容体は、最初に精製されクローン化された伝達物質ゲート型チャネルであり、5つの神経筋ニコチン性受容体サブユニットが同定されています。これらのサブユニットはそれぞれ4つの膜貫通領域を持ち、タンパク質の細胞外領域に13アミノ酸離れて位置する一対のシステイン残基を持っています（図1.5-8を参照）。これらのシステイン残基は、伝達物質結合に寄与するジスルフィド結合を形成します。ニコチン性イオンチャネルは、Na⁺、K⁺、およびCa²⁺に透過性の非選択的陽イオンチャネルです。膜貫通領域がイオンチャネルを形成し、2番目の膜貫通領域がチャネル孔を裏打ちします。筋ニコチン性サブユニットは、動物の年齢に応じて、α2、β、δ、およびγまたはεの化学量論で五量体を形成するように集合します。ニコチン性受容体は、GABAA、グリシン、およびセロトニン3型（5HT-3）受容体を含むスーパーファミリーの一部です。GABAAとグリシン受容体はアニオン選択性であり、生理的溶液では主にCl⁻を通過させますが、ニコチン性および5HT-3受容体はカチオン選択性です。ファミリーのすべてのメンバーが特徴的な細胞外システイン残基を含むため、このファミリーはシステインループファミリーと呼ばれます。チャネル孔の入り口にあるアミノ酸の電荷の違いが、チャネルがカチオンを通過させるかアニオンを通過させるかを決定します。ヒトのホモ型β3 GABAA受容体の結晶構造は、GABAチャネルが高さ約110 Å、幅60から80 Åの円筒形構造を持ち、細胞外空間に65 Å伸びていることを示しています。チャネルの途中に位置する正に荷電したアミノ酸のリングがアニオン結合を可能にし、イオン選択性を決定します。孔の基部にある閉鎖ゲートは、脱感作のメカニズムを提供します。クライオEMおよび結晶化研究は、これらの受容体における構造-機能関係のニュアンスを明らかにし続けています。

細胞外ATPによってゲートされるリガンドゲート型イオンチャネル（P2X受容体）は、内向き整流K⁺チャネルとやや類似した構造を持っています（図1.5-7および1.5-8を参照）。ATP受容体は、2つの膜貫通領域と、大きな細胞外アミノ酸ループによって接続された孔形成領域（Pループ）を持っています。P2X受容体と内向き整流K⁺チャネルの主な違いは、P2X受容体がほとんど細胞外に位置するのに対し、K⁺チャネルの大部分は細胞内に位置することです。P2Xチャネルはカチオン選択性であり、高いCa²⁺透過性を持っています。これらの受容体は、視床を含むCNSの特定の領域における速い興奮性シナプス伝達に関与します。天然のATP受容体は、P2Xサブユニットの組み合わせから構成されることがあります。

イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、3つの膜貫通領域と、膜を完全に横切らない最初の膜貫通領域と2番目の膜貫通領域の間の再進入Pループを持つ点で、システインループ受容体とは異なります（図1.5-8を参照）。グルタミン酸ゲート型チャネルのPループは、電位ゲート型イオンチャネルのそれと同様に、イオンチャネルを裏打ちします。電位ゲート型チャネルとの違いは、グルタミン酸受容体のPループが細胞質側から膜に入る点です。AMPA型グルタミン酸受容体の結晶学的データは、これらのチャネルが4つのサブユニットを含み、それぞれがグルタミン酸分子を結合することを示しています。サブユニットは二量体の二量体を形成し、受容体は膜に対して垂直に見たときに「Y」字型に似ています。グルタミン酸結合領域は、ハエトリソウの葉に似た蝶番式の裂け目を持っています。アゴニストが結合すると、その裂け目はリガンドに応じて様々な程度に閉じます。これにより、イオンチャネルの開口に必要な構造変化がもたらされます。グルタミン酸結合を阻害する競合的拮抗薬は、結合ポケットの開いた裂け目構造を安定させ、アゴニスト認識部位に結合しながらチャネル開口を引き起こす立体構造変化を生成しない薬剤がどのように作用するかを説明します。ヘテロ四量体GluN1-GluN2B NMDA受容体の結晶構造は、AMPA受容体との違いを示しており、より密に詰まったアミノ末端ドメインとリガンド結合ドメインを持ち、おそらくアミノ末端がこれらの受容体におけるイオンチャネル活性をより効果的に調節する理由を説明しています。AMPA受容体のY字型とは対照的に、NMDA受容体は細胞外の「バルーン」と膜貫通性の「バスケット」を持つ熱気球に似ています。さらに複雑なことに、NMDA受容体の大部分は、GluN1サブユニットと2つの異なるGluN2サブユニットの組み合わせを持つ三量体構造を持っているようです。すべてのグルタミン酸受容体は、異なる受容体サブタイプにおけるゲーティングの発生方法や薬理学的薬剤によるゲーティングの調節に大きな違いがあるにもかかわらず、チャネルゲーティングを調節する高度に保存されたモチーフを共有しています。グルタミン酸受容体のゲーティングを変化させ、複雑な精神神経疾患を引き起こす様々な遺伝的変異も存在します。

GPCRは、リガンドゲート型イオンチャネルとは完全に異なる構造を持っています。これらの受容体は7つの膜貫通領域を持ち（図1.5-8を参照）、多くのGPCRはホモまたはヘテロ二量体として存在します。神経伝達物質の結合は、受容体の膜内ドメインによって形成されるポケットで起こりますが、グルタミン酸ファミリーのGPCRでは、結合は大きな細胞外アミノ末端領域で起こります。GPCRとGタンパク質の結合は、受容体の細胞内ループで起こります。シグナル伝達の複雑さに加えて、特定の神経伝達物質のリガンドゲート型イオンチャネルへの結合も、チャネルを介したイオンフラックスがない場合でも、GPCRに似た細胞内効果を引き起こすことがあります。リガンドゲート型チャネルを介したメタボトロピック効果の例には、NMDAおよびカイニン酸受容体に作用するグルタミン酸が含まれます。

イオンチャネルの臨床的側面

脳における迅速な信号処理は、活動電位の発火と高速な神経伝達を必要とし、したがってイオンチャネルの活動に決定的に依存します。この最後のセクションでは、イオンチャネルの機能とメカニズムを理解することが精神医学にとって特に重要となるいくつかの領域を強調します。

振動性神経発火と複雑な行動状態

覚醒、注意、気分、睡眠を含む複雑な行動状態は、神経回路内および神経回路間の協調的な活動を必要とします。神経ネットワークは、1Hz未満から数100サイクル/秒（Hz）までの広範な周波数で律動的な活動（振動）を示します。これらの振動は、脳領域の最適な入出力周波数を決定し、機能ネットワークにおける整合性を提供するエネルギー効率の高いメカニズムを提供します。振動回路における活動は、ニューロンの固有の電気的特性、興奮性入力と抑制性入力の局所的なバランス（E/Iバランス）、およびムスカリン系やモノアミン系を含む、より拡散的に作用する神経修飾システムによる持続的な効果の相互作用を伴います。特定のニューロンは、律動的かつ自発的に発火することを可能にする電位依存性コンダクタンスを発現し、したがってペースメーカーまたはオシレーターの特性を持ちます。例えば、小脳下オリーブ核ニューロンは自発的に活動電位を発火し、外部入力がない場合でも比較的長い期間この発火を維持します。これらのニューロンは従来の速いNa⁺スパイクを発火し、HVA Ca²⁺チャネルを開くのに必要な脱分極を提供します。次に、Ca²⁺流入はCa²⁺依存性K⁺コンダクタンスを活性化し、膜を急速に過分極させます。膜が過分極すると、LVA Ca²⁺チャネルが開き、膜電位をNa⁺スパイク発火の閾値まで脱分極させ、その後別のサイクルを活性化します。下オリーブ核ニューロンでは、振動性発火を促進するのはLVA Ca²⁺チャネルの特性です。LVAチャネルはニューロンの静止膜電位では不活性化されますが、膜が静止状態に過分極すると活性化可能になります。したがって、過分極はLVAチャネルの開口を促進するプライミング刺激となります。下オリーブ核ニューロンのペースメーカー発火は、小脳のプルキンエニューロンを、下オリーブ核ニューロンの好ましい発火頻度で共鳴させます。この共鳴回路は、約10サイクル/秒で振動する生理的静止振戦に寄与します。

視床皮質ニューロンでは、ネットワーク振動は、シナプス結合と協調した固有のペースメーカーコンダクタンスによって駆動されます。この活動は、睡眠と覚醒の異なる段階におけるEEG変化を駆動します。視床皮質ニューロンは2つの異なる活動状態を示します。睡眠中、ニューロンはデルタ波（1〜3Hzの活動）や他の低速波に似た同期リズムをEEG上で示します。覚醒時と急速眼球運動（REM）睡眠中、これらのニューロンは強直性活動を示します。LVAカルシウムチャネルは、視床皮質ネットワーク活動の重要な貢献者です。睡眠から覚醒への移行は、視床網様核ニューロンの脱分極とLVAチャネルの不活性化によって媒介されます。視床皮質ニューロンの特定の異常も、小児欠神てんかんで見られる3Hzスパイク波活動の生成に寄与します。スパイク波放電では、LVA電流とH電流の相互作用が異常発火の生成に重要であると考えられます。これらのチャネルを標的とする薬物（例：LVAチャネルの阻害剤であるエトスクシミド、Hチャネルの活性化剤であるラモトリギン）は臨床的に有用です。Cav3.2 LVAチャネルの変異は、欠神てんかんと関連付けられています。

一部の脳領域では、ペースメーカー細胞の出力は、速い興奮性または抑制性の伝達物質によって媒介されます。しかし、一部のニューロンは活動電位のバースト発火を行うことができます。バーストは、頻繁なスパイク発火の期間に続いて静止期間があるものです。このタイプの発火は、局所的または分散した神経ネットワーク、および海馬台において活動を駆動することができ、LVA Ca²⁺チャネルを介したシナプス可塑性に寄与します。さらに、バースト様発火は、ペプチド伝達物質の放出を刺激するのに十分な細胞内Ca²⁺を提供することができます。次に、特定の神経ペプチドの遅い作用は、振動性発火およびバーストの頻度を変化させることができます。この例は、Ca²⁺活性化K⁺コンダクタンスをブロックすることによってスパイク頻度順応が阻害されたときに起こる反復発火です。この場合、ニューロンの固有の電気的特性と調節性伝達物質の効果の両方が、特定の神経システムにおける活動の背景レベル（またはトーン）を決定するために共謀します。

神経振動に寄与する細胞、シナプス、およびネットワークのメカニズムを理解することにはかなりの関心が寄せられており、これらのメカニズムは、動物における観察結果をヒトの脳機能と行動に変換する上で大きな期待を抱かせています。その例として、ケタミンによって誘発される行動解離に関する最近の研究があります。ケタミンは麻酔薬であり、げっ歯類におけるケタミン誘発性解離は、覚醒と意識的努力を司る回路において重要な領域である後部帯状皮質第5層ニューロンにおける1〜3Hzのリズムの生成と関連しています。これらの変化は、ケタミンがHCN-1ペースメーカーチャネルに及ぼす影響に起因します。興味深いことに、発作前に解離症状を経験した患者において、深部後内側大脳皮質で同様の局所リズムが観察され、げっ歯類の研究をヒトに外挿する概念実証となりました。他の研究では、ケタミンの抗うつ効果の可能性のある特徴として、γ-振動のパワーの増加が強調されています。

「E/Iバランス」と精神疾患

精神疾患の病態生理学は依然として不明確ですが、神経ネットワークレベルで、相対的な局所興奮（E）と抑制（I）のシフト（E/Iバランス）が精神症状に寄与するかどうかを判断することへの関心が高まっています。この仮説によると、シナプス性および内在性の興奮性の変化の両方が、神経回路の異常に寄与します。統合失調症と自閉症では、特定の脳領域において抑制と比較して興奮が増強されているようであり、このE/I比の増加が、認知および社会的欠陥の根底にある前頭葉および海馬回路における異常な活動亢進を説明する可能性があります。E/Iバランス仮説は、機能的脳画像診断の結果や、脳波（EEG）および脳磁図（MEG）によって記録された高周波皮質振動の増加と一致しています。β波およびγ波振動（20Hzを超える活動）の変化は、感覚処理および学習における欠陥、ならびに神経ネットワーク内およびネットワーク間の非効率な情報伝達に寄与すると考えられています。特定のクラスの抑制性GABA作動性介在ニューロンは、興奮性グルタミン酸作動性（錐体）ニューロンの発火頻度に影響を与えることにより、これらの高周波リズムを調節する上で重要な役割を果たします。

ヒトにおけるE/Iバランス仮説の直接的な検証はほとんどありませんが、マウスモデルでの研究は暫定的な支持を提供しています。光活性化イオンチャネル（例：チャネルロドプシン）の細胞タイプ特異的発現を利用して特定のニューロンタイプを長期間脱分極させる光遺伝学を用いた研究は、高周波（30〜80Hz）皮質γ振動の増加と、ヒトの病気で観察されるものに類似したいくつかの社会的行動の変化を再現しました。これらの電気的および行動的変化は、カルシウム結合タンパク質パルブアルブミン（PV）を発現する特定のGABA作動性抑制性介在ニューロンの活動を増加させることによって元に戻ります。PV+介在ニューロンは、特定のクラスのイオンチャネルの発現がどのようにユニークな機能を駆動し、介在ニューロンが脳領域内および脳領域間の律動的活動を調節することを可能にするかを理解するためのモデルとして機能する高速発火細胞です。シミュレーション研究は、E/Iバランス仮説をさらに支持し、局所的なフィードバック抑制が、より広範で分散したネットワークの情報容量と識別精度を高めることを示しています。これらの研究は、特定の脳領域内のE/Iバランスが、大規模レベルでの局所的な自発的活動と脳領域間の情報伝達を調節するのに役立つことを示唆しています。

E/Iバランス仮説はまだ研究中ですが、この概念は臨床神経科学に大きな影響を与えています。E/Iバランスと興奮性（グルタミン酸）シナプスの可塑性を操作する取り組みは、これまでは治療が困難であった脆弱X症候群、レット症候群、自閉症スペクトラム障害などの発達性神経認知障害の治療に関する新しいアイデアにつながっています。

イオンチャネルと精神神経疾患

イオンチャネルの欠陥（チャネル病）が精神神経疾患の病態生理学に寄与するという証拠が増えています。チャネル病は、遺伝子変異、転写異常、タンパク質フォールディング欠陥、または免疫プロセスに起因する特定のイオンチャネルの機能変化を伴い、様々な症候群の原因として複数のイオンチャネルが関与しています。

ニューロンの興奮性におけるイオンチャネルの重要性を考えると、異常な電気的活動の再発を特徴とする疾患群であるてんかんが、特定のイオンチャネルの変異と関連しているという観察は驚くべきことではありません。良性家族性新生児けいれん（BFNC）は、K⁺チャネル遺伝子KCNQ2およびKCNQ3の変異と関連しています。これらのタンパク質（Kv7.2、7.3）はMチャネルを形成し、ゆっくりと活性化し、ゆっくりと不活性化するK⁺電流を生成し、ニューロンの発火を鈍らせます。いずれかの遺伝子（BFNCは優性遺伝疾患）の単一の変異対立遺伝子の発現は、ニューロンの過興奮性を引き起こすのに十分なほどチャネル発現を減少させます。熱性けいれんプラスを伴う全身性てんかん（GEFS+）は、Na⁺チャネルサブユニットの変異に起因する常染色体優性疾患です。これらの稀な遺伝症候群におけるイオンチャネルの役割は、特発性てんかんもチャネル病を反映している可能性があり、おそらくイオンチャネルの遺伝的欠陥と有害な環境要因との相互作用に起因する可能性を示唆しています。最も一般的な神経興奮性疾患である散発性特発性てんかんにおける230以上のイオンチャネル遺伝子を調べたエクソームシーケンス研究では、てんかん患者と非罹患個人の両方で稀なミスセンス変異が発見され、両方のグループで有害な変異も含まれていました。これらの結果は、イオンチャネル遺伝子が疾患リスクを付与するが、疾患の発現は他の要因に依存することを強く示唆しています。それにもかかわらず、欠陥のあるチャネル遺伝子の同定は、個別化された治療の可能性に基づいて臨床転帰を改善する機会を提供します。

HVA P/Q型Ca²⁺チャネル（Cav2.1）のα1-サブユニットをコードするカルシウムチャネルCACNA1A遺伝子は、いくつかの稀な遺伝性疾患と関連しています。家族性片麻痺性片頭痛は、小児期発症の常染色体優性疾患であり、一過性の片麻痺または片側不全麻痺を含む前兆を伴います。一部の家族では、この疾患は進行性の運動失調と関連しています。家族性片麻痺性片頭痛は遺伝的に不均一であり、症例の約50%がCACNA1Aの変異を伴います。1ダース以上の変異が疾患リスクと関連しています。最も頻繁に同定される変異はCa²⁺電流を減少させ、別の変異はCa²⁺フラックスを増加させるため、変異がどのように疾患を引き起こすかは完全には明らかではありません。発作性運動失調症2型（EAT2）は、CACNA1Aの変異と関連するもう一つの優性遺伝性疾患です。EAT2の患者は眼振と運動失調のエピソードを経験します。一部の患者では、この疾患は進行性であり、小脳萎縮を引き起こし、患者の約50%は片頭痛を伴います。EAT2と関連するほとんどの変異はタンパク質の発現を大きく阻害しますが、いくつかの変異は単一のアミノ酸のみを変更する点変異です。これらの点変異の1つを持つ遺伝子の発現は、タンパク質発現の変化なしに機能の完全な喪失をもたらします。最後に、ある種の常染色体優性脊髄小脳変性症（SCA6）は、Cav2.1タンパク質のカルボキシル末端におけるグルタミンリピートの伸長を引き起こす変異と関連しています。CACNA1A遺伝子の変化と関連する多様な症候群は、精神疾患の遺伝子探索から予想される不均一性を浮き彫りにしています。

遺伝子研究は、特定の疼痛症候群もNa⁺チャネル機能と発現の変化を伴うチャネル病であることを示しています。NaV1.7をコードする2番染色体のSCN9A遺伝子の変異は、発作性極限疼痛障害（PEPD）と先天性無痛症の両方に関与しています。PEPDの場合、原因となる変異は、持続的な強直性Na⁺電流を伴うチャネルの高速不活性化をもたらします。無痛症疾患では、変異は機能喪失をもたらします。これらの症候群は、イオンチャネルと疾患の観点からだけでなく、より特異的な疼痛療法の開発を目的とした将来の研究を導く上でも示唆に富んでいます。

いくつかの証拠は、イオンチャネルの変異が精神症状を呈する疾患にも寄与することを示しています。例えば、SKカルシウム活性化K⁺チャネルの多型は、特定の形態の精神病と関連しています。K⁺チャネルをコードするKCNH2遺伝子の多型は、統合失調症と関連し、低い知能と機能的脳画像診断における記憶関連の変化を予測します。他の研究は、BKチャネルが自閉症と精神遅滞の一形態に関与していることを示唆しており、T型（LVA）カルシウムチャネルの変異が自閉症と関連付けられています。同様に、α5ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体サブユニットの多型は、ニコチン依存症と関連しています。この後者の多型は、タンパク質のコーディング領域にあり、イオンチャネルの動態に影響を与える位置にあります。大規模な研究により、統合失調症においていくつかの電位依存性イオンチャネルをコードする遺伝子座が明らかになりました。これらには、L型（HVA）Ca²⁺チャネルのα1C-およびβ2-サブユニット、Kv2.1遅延整流K⁺チャネル、ClC-3電位活性化Cl⁻チャネル、HCN1チャネルなどが含まれます。これらの観察は、遺伝的要因と環境要因が膜興奮性にどのように影響するかを理解することが、精神医学においてますます重要になることを示唆しています。イオンチャネル機能の変化は、心臓不整脈を含む重篤な副作用への素因を含む、診断、病態生理学、および向精神薬への反応に寄与する可能性があります。

イオンチャネルの発現と機能に影響を与える特定の自己免疫疾患も、新しい発症の精神病、せん妄、けいれんを含む複雑な精神神経症候群を引き起こす可能性があります。おそらく最も良い例は、現在、自己免疫性脳症の最も一般的な原因と考えられている**抗NMDA受容体脳炎（NMDARE）**です。この疾患では、患者はNMDAR GluN1サブユニットに対する抗体を産生し、受容体の架橋と内在化を引き起こし、NMDARの機能低下とシナプス可塑性の欠陥につながります。シナプス増強の欠陥は、これらの患者で観察されるワーキングメモリの欠陥に寄与すると考えられています。NMDAREのほとんどの患者は免疫療法で改善しますが、一部の患者は残存症状や再発症状を抱えています。したがって、NMDARイオンチャネル機能を増強する薬剤が代替治療戦略となるかどうかに関心が寄せられています。前臨床研究は、NMDAR陽性モジュレーターの使用に関する初期の概念実証を提供しています。AMPA型グルタミン酸受容体、特定のGABA受容体、電位活性化イオンチャネルを含む他の受容体やイオンチャネルに対する自己抗体も発見されています。

ホメオスタシス可塑性と精神医学的治療

脳は、学習し、記憶し、複雑な環境に適応する能力を持つ驚くほど可塑的な器官です。この可塑性の多くは、シナプスの機能における短期的および長期的な使用依存的変化を伴いますが、ニューロンの興奮性の変化も寄与する可能性があります。学習は通常、経験依存的なシナプス変化を伴うと考えられており、ドナルド・ヘッブが学習におけるこれらのタイプの変化の重要性を仮定したことから「ヘブ的な」可塑性と呼ばれる、協調したシナプス前およびシナプス後の活動を必要とします。ヘブ的な可塑性には、長期増強（LTP）と長期抑制（LTD）が含まれ、これらはシナプス前およびシナプス後ニューロンの偶然の一致した活動に起因し、通常、NMDA型グルタミン酸受容体の活性化によって引き起こされます。ヘブ的な可塑性の欠陥は、ストレスや精神神経疾患の状況で起こる学習の欠陥に寄与すると考えられています。

脳領域は、活動の持続的な増加または減少に応答してニューロンとネットワークが興奮性を調整する非ヘブ的なメカニズムによっても機能を変化させることができます。これらの「ホメオスタシス」の変化は、E/Iバランスと脳ネットワークの最適な機能を維持するのに役立つ調整を反映しています。これらの変化には、シナプス機能の変更（シナプススケーリングと呼ばれる）だけでなく、ニューロンの興奮性の変化（イオンチャネルの機能と発現の変化を含む）も含まれます。ヘブ的な可塑性とは異なり、ホメオスタシス可塑性は情報記憶を駆動する可能性は低いですが、興奮と抑制の局所的な変化に応答して長期的な機能を維持するのに役立ちます。これらの変化の一部は他の細胞からの入力を必要とせず、「細胞自律的」と呼ばれます。近年、精神医学における特定の治療法がホメオスタシスメカニズムを介して神経ネットワークを調節するかどうかの判断に関心が寄せられています。例えば、抗うつ薬ケタミンは海馬と皮質における興奮性シナプス応答を非ヘブ的な様式で急速に上方制御する一方、リチウムは同様の方法でシナプス機能を抑制します。ECTや他の脳刺激法（下記参照）を含む他の精神医学的治療法も同様のホメオスタシス効果を持つかどうかの判断にも関心が寄せられています。

神経回路におけるもう一つの可塑性の形態は、シナプス応答や興奮性の持続的な変化に直接つながるのではなく、ヘブ的な可塑性を誘発する能力を調節するようです。この後者のニューロン変調の形態は「メタプラスティシティ」（または「可塑性の可塑性」）と呼ばれ、ヘブ的な変化が誘発される相対的な容易さをシフトさせることを伴います。メタプラスティシティ制御は、ヘブ的な可塑性およびホメオスタシス可塑性と同じ分子メカニズムを共有し、進行中の興奮性シナプス活動、ストレス、エタノールやケタミンを含む特定の薬物への曝露など、特定の生理学的、病理学的、薬理学的条件下で観察されるヘブ的な可塑性と学習の抑制に寄与するようです。ここに概説された3つの一般的な可塑性の形態を合わせると、精神疾患に関連する認知、感情、および動機付けの機能不全を改善するのに役立つ可能性のある、潜在的に新しい治療標的を提供します。しかし、重要なことに、これらの可塑性の形態における欠陥は、精神神経疾患の主な原因ではないかもしれませんが、治療目的で神経ネットワーク機能を改善する戦略を提供します。

神経興奮性と精神神経疾患における脳刺激法

脳刺激（ニューロモデュレーション）法は、精神疾患および神経疾患の治療においてますます重要な役割を果たしています。これらの方法には、電気けいれん療法（ECT）、迷走神経刺激（VNS）、反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）、脳深部刺激療法（DBS）、経頭蓋直流電流刺激（tDCS）が含まれます。これらの治療法に最適な刺激パラメータを選択するには、ニューロンの興奮性を調節する要因と電気刺激がニューロン機能に及ぼす影響に関する知識が必要です。ECTにおける主要な進歩は、電気刺激が治療効果と副作用において重要な役割を果たすという認識でした。ECTセッションの目標が認知的な副作用を最小限に抑えながら全身性脳発作を引き起こすことであるため、発作閾値を決定する要因を理解し、刺激パラメータを最適化することが極めて重要になります。神経細胞を刺激するには、短い方形波の電気パルス（0.1〜2.0ミリ秒）は、長時間のパルスや正弦波刺激よりもはるかに効果的です。電流パルスの供給速度も重要であり、低周波数（30〜40 Hz）は非常に高周波の連続刺激（＞100 Hz）よりも効率的です。これらの特徴は、発作におけるニューロンの同期が、ニューロンの発火パターンを模倣するパラメータを使用することでより起こりやすいという事実を反映しています。長い電流パルス（特に正弦波）は、刺激の開始と終了が比較的遅く、ニューロンの順応を許容するため、また刺激の大部分がニューロンの興奮性が低い絶対および相対不応期中に供給されるため、非効率的です。同様に、非常に高周波の刺激は、不応期中にパルスが供給される結果となります。理由が不明ですが、超短パルス（〜0.2ミリ秒持続時間）は、片側ECTには効果的ですが、両側ECTには効果的ではありません。電気的線量が発作閾値を超える程度も重要です。両側ECTの場合、閾値の約1.5倍の電気的線量は、認知機能障害を最小限に抑えながら非常に効果的な治療をもたらします。非優位半球（片側）ECTの場合、同じ電気的線量では効果がなく、臨床的改善には発作閾値の5〜6倍の刺激が必要です。これらの観察は、電気的線量と刺激パラメータがECTの結果に重要な影響を与えること、そして両側ECTと片側ECTの両方が電気刺激に応じて効果的にも非効果的にもなり得ることを示しています。

脳刺激法の最近の追加、特にDBSも、電気刺激が神経活動に及ぼす影響を理解する必要があり、治療メカニズムとしてのホメオスタシス可塑性の潜在的な役割に関心が高まっています。DBSに用いられるパラメータは通常、高周波（＞100Hz）で連続的に投与される短い（0.06ミリ秒）パルスを使用します。モデリング研究は、この刺激がネットワーク機能に複雑な影響を及ぼし、刺激された領域のニューロン細胞体における内在性発火の抑制と、軸索応答の増強および下流ターゲットへの遠心性出力の増加をもたらすことを示唆しています。DBSの進歩は、気分、記憶、および他の複雑な精神神経機能の変調のための様々なターゲットを探索しており、進行中の脳リズムをより密接に模倣する刺激周波数とクローズドループ技術の使用を含みます。

rTMSやVNSを含む他の神経調節法のより効果的な使用方法の開発も進んでいます。rTMSは、特定の脳領域（通常は背外側前頭前野）に電磁パルスを投与し、皮質機能を興奮させたり（左半球に10〜20Hz）、抑制させたり（右半球に1Hz）します。これらのパラメータは、前臨床研究において海馬と皮質でLTP（高周波）またはLTD（低周波）を誘発するために使用される刺激パラメータを模倣しています。rTMSの進歩は、内在性脳リズムをより密接に模倣する刺激（例：間欠的なθバースト刺激）の使用や、注意と認知制御に寄与する特定の皮質ネットワークにrTMSパルスを誘導するための神経画像誘導磁気コイルの局在化の使用を進めています。いくつかの証拠は、うつ病の臨床サブタイプに基づいて異なる皮質ネットワークを標的とすることで、より効果的な治療につながる可能性があることを示唆しています。

VNSは、胸部に埋め込まれた電気パルス発生器を介して迷走神経の求心性接続を慢性的に間欠的に刺激する、興味深くもほとんど理解されていない神経調節の一形態です。VNSは20年以上にわたって難治性てんかんの治療に用いられており、治療抵抗性大うつ病の治療にも承認されています。現在、最適な刺激パラメータは完全に定義されていませんが、VNSには研究に値するいくつかの興味深い特徴があります。VNSの完全な効果が発現するまでに6ヶ月から1年以上かかる可能性があるが、一度発現すれば、継続的な刺激によって長期間（数年）持続する可能性があるという観察が含まれます。効果発現までの長い潜時とVNSの持続的な有効性の根底にあるメカニズムは不明ですが、特定の神経回路の機能におけるホメオスタシス変化を反映している可能性があります。

臨床的利益のためのパラメータは最適化され続けていますが、現在の神経刺激/調節技術は、最大限の臨床的利益を得ながら望ましくない副作用を制限するために、最終的には十分にニュアンスに富んでいないことが判明する可能性があります。この点において、動物で現在使用されている高選択性で回路を操作する技術は、次世代の神経刺激治療として最終的にヒトにも応用される可能性があります。例えば、光遺伝学は、細胞タイプ選択的な、回路挙動の局所的な制御を可能にします。同様に、化学遺伝学は、ウイルスによって導入された合成リガンドに反応するデザイナー受容体を利用し、実験者が遺伝的に定義された限定されたニューロン集団の電気的挙動を変化させることを可能にします。2000年代初頭の導入以来、これらの技術はすでに動物行動における神経回路の役割の研究を革命化しました。ヒトへの実装におけるハードルには、外来チャネルを導入するための遺伝子治療の要件と、光ファイバー刺激装置の埋め込み（光遺伝学）または外来化学物質の送達（化学遺伝学）が含まれます。しかし、方法の感度と選択性を高め、侵襲性を低下させるための最適化が定期的に発表されており、臨床実装への障壁を減らすことができるでしょう。

まとめ

電位依存性イオンチャネルおよびリガンドゲート型イオンチャネルの構造、機能、および多様性の理解において大きな進歩が起こっています。イオンチャネルの特性は、行動、認知、感情における神経回路の役割の前例のない理解をもたらすために活用されています。ニューロンの電気的特性を調節する取り組みは、精神神経治療における潜在的な新しい展望を提供し、脳ネットワークの変更と革新的な治療法の開発の基礎となります。ニューロンの興奮性の根底にある電気的特性は比較的定型化されていますが、ニューロンの興奮性に寄与する多数のイオンチャネルは、細胞、局所、およびネットワークの神経活動の制御において大きな柔軟性を提供します。イオンチャネルの変化が神経発達、行動、認知、および臨床症候群にどのように寄与するかを判断することは、この分野における主要な目標であり続けています。

謝辞

著者らは、貴重な議論の多くについて、テイラー家イノベーション精神医学研究所のメンバーに感謝します。著者らの研究室での研究は、米国精神衛生研究所および米国国立アルコール乱用・アルコール依存症研究所の支援を受けています。