精神医学教科書の脳神経学 23

図1.8-4。コルチコトロピン放出因子（CRF）シグナル伝達ネットワークのリガンドと受容体、およびそれらの推定される役割。この図は、4つの異なるリガンドが2つの異なる受容体を調節し、それぞれが多様な生理学的プロセスを制御するというCRFシステムの複雑さを示している。矢印の太さは、各リガンドのそれぞれの受容体に対する相対的な親和性を表す。（Nemeroff CB, Vale WW. The neurobiology of depression: Inroads to treatment and new drug discovery. J Clin Psychiatry 2005;66(S7):5-13. Copyright 2005, Physicians Postgraduate Press. の許可を得て改変。）

大うつ病患者におけるHPA軸の活動亢進という現象が確立されると、多くの研究グループが、病態生理学的メカニズムを解明する試みとして、「脳への窓」として様々な誘発的神経内分泌負荷試験を利用した。正常な被験者では、ラット/ヒトまたはヒツジCRFを用いたCRF刺激試験により、静脈内または皮下投与後にACTH、β-エンドルフィン、β-リポトロピン、およびコルチゾールの強力な反応が得られる。しかし、大うつ病患者では、正常なコルチゾール反応を伴うACTHまたはβ-エンドルフィン分泌の鈍化が繰り返し報告されている。PTSD患者（その50％は大うつ病の基準も満たす）も、CRF負荷に対するACTH分泌の鈍化を示す。重要なことに、研究者らは、うつ病からの臨床的回復後にCRFに対するACTH反応が正常化することを報告しており、鈍化したACTH反応は、デキサメタゾン非抑制と同様に、うつ病の状態マーカーである可能性を示唆している。幼少期のストレスは明らかにHPA軸を感作し、後の人生でうつ病を発症するリスクを高める。小児期虐待の被害者であったうつ病の女性は、おそらくCRFの過剰分泌により、心理社会的ストレッサーに対してACTHおよびコルチゾール反応の誇張を示す。小児期虐待の既往歴のあるうつ病の男性は、デキサメタゾン/CRF併用試験において著しいHPA軸の活動亢進を示す。

機構的には、外因性CRF投与後のACTH鈍化を説明するために2つの仮説が提唱されている。最初の仮説は、視床下部CRFの過剰分泌の結果として下垂体CRF受容体のダウンレギュレーションが起こることを示唆している。2番目の仮説は、糖質コルチコイドの負のフィードバックに対する下垂体の感受性の変化を仮定している。最初の仮説を支持する実質的な証拠が蓄積されている。しかし、神経内分泌学的研究は中枢神経系の活動の二次的な尺度であり、下垂体のACTH反応は主に視床下部CRFの活動を反映しており、皮質辺縁系CRF回路の活動を反映しているわけではない。後者の2つは、うつ病の病態生理に関与している可能性が高い。

視床下部外CRFトーンの評価のためのより直接的な方法は、CSF中のCRF濃度の測定から得られる可能性がある。CSFと血漿の神経ペプチド濃度の間に著しい解離が記述されており、したがって、神経ペプチドは血漿からCSFへの移行に由来するのではなく、脳組織から直接CSFに分泌されることを示している。CSF CRF濃度が視床下部外CRFニューロンに由来するという証拠は、CSF CRF濃度が1日の経過にわたって繰り返し測定された研究から得られている。アカゲザルのCSF CRF濃度は、下垂体-副腎活動と連動していないように見える。皮質辺縁系、脳幹、および脊髄CRFニューロンの脳の脳室系への近接性は、これらの領域がCSF CRFプールに実質的に寄与することを示唆している。

一連の研究において、大うつ病の薬物療法を受けていない患者または自殺後の患者のCSF CRF濃度が有意に上昇していることが示されている。さらに、うつ病の重症度は、神経性食欲不振症、多発性硬化症、およびハンチントン病の患者のCSF CRF濃度と有意に相関しているように見える。神経性食欲不振症患者のCSF CRF濃度の上昇は、これらの患者が正常な体重に近づくにつれて正常範囲に戻る。対照群と比較して、躁病、パニック障害、および身体化障害を含む他の精神疾患では、CSF CRF濃度の変化は報告されていない。現在では、小児虐待またはネグレクトの形での幼少期のトラウマを経験した患者は、大うつ病、PTSD、および反社会性パーソナリティ障害の患者で現在示されているように、CSF CRF濃度の上昇を示すことが明らかになっている。

特に興味深いのは、薬物療法を受けていないうつ病患者のCSF CRF濃度の上昇が、ECT治療による治療成功後に有意に低下することが示されたことであり、これは、高コルチゾール血症と同様に、CSF CRF濃度が形質ではなく状態マーカーであることを示している。他の研究では、フルオキセチンによる治療成功後のCSF CRF濃度のこの正常化が確認されている。あるグループは、抗うつ薬治療後少なくとも6ヶ月間うつ病が寛解した大うつ病の女性患者15人において、上昇したCSF CRF濃度が有意に低下したのに対し、この6ヶ月間に再発した9人の患者ではCSF CRF濃度に対する有意な治療効果はほとんどなかったことを示した。これは、抗うつ薬治療中のCSF CRF濃度の上昇または増加が、初期の症状改善にもかかわらず、大うつ病における反応不良の前兆である可能性を示唆している。興味深いことに、正常な被験者のデシプラミンによる治療、または上記のように、うつ病患者のフルオキセチンによる治療は、CSF CRF濃度の低下と関連している。

前臨床研究では、CRFの過剰分泌はCRF受容体のダウンレギュレーションと関連している。うつ病は自殺の主要な決定要因であり、自殺既遂者の50％以上が大うつ病患者によって達成されている。CRFの過剰分泌がうつ病の特徴である場合、関連するCRF受容体のダウンレギュレーションの証拠が、うつ病自殺者のCNSに明らかであるはずである。実際、2つの研究において、自殺者の前頭皮質におけるCRF1受容体の密度およびCRFR1 mRNA発現の著しい低下が、一致した対照サンプルと比較して観察された。

CRFの過剰分泌がうつ病の病態生理における要因である場合、CRF神経伝達を減少させるか妨害することが、うつ症状を緩和するための効果的な戦略である可能性がある。過去数年間にわたり、多くの製薬会社が、血液脳関門を効果的に通過できる低分子CRF1受容体拮抗薬（CRHR1拮抗薬とも呼ばれる）の開発にかなりの努力を注いできた。有望な薬物様特性を有すると報告されているいくつかの化合物が製造されている。

CRF受容体拮抗薬の気分障害および不安障害に対する効果に関して、20を超える臨床試験が実施されてきた。これらの臨床試験は、大うつ病またはGADの患者におけるCRF1受容体拮抗薬の有効性の欠如のために、大部分が期待外れであった。これらの研究では、精神病性、不安性、または非定型うつ病などの狭く定義されたうつ病患者のサブタイプを使用しておらず、代わりに、はるかに広範なDSM包含基準を利用していることに注意することが重要である。小児期の虐待およびネグレクトの既往歴のあるうつ病患者においてCRFが過剰分泌されているという圧倒的な証拠があることを考慮すると、大うつ病のこの個別のサブセットの患者におけるCRF受容体拮抗薬の臨床試験は、かなりの関心を集めるであろう。さらに、2つの研究がPTSDにおけるCSF CRF濃度の上昇を記録している。ここでも、臨床試験は期待外れであり、疾患修飾の可能性を示唆するものはほとんど現れていない。

うつ病、PTSD、およびいくつかの不安障害、ならびにAUDの病因におけるCRF回路活動亢進の役割に関する圧倒的な前臨床および臨床病態生理学的証拠にもかかわらず、これらの集団におけるいずれかのCRF1拮抗薬を用いたランダム化比較臨床試験の結果は、一様に期待外れであった。最近、我々のグループは、PTSDの女性におけるCRF1拮抗薬であるGSK561679の試験を実施した。主要評価項目である臨床医施行PTSD尺度（CAPS）スコアを用いて研究を完了した96人の被験者において、CRF1拮抗薬の有益な効果はなかった。二次分析により、CRF1受容体のGG遺伝子型についてホモ接合であり、小児虐待/ネグレクトの既往歴のある被験者は、CRF1拮抗薬による治療後に有意な改善を示したことが明らかになった。その後の研究で、我々のグループは、以前に心理療法後のPTSD患者の治療結果を予測することが示されていたPTSD関連遺伝子NR3C1およびFKBP5のDNAメチル化が、CRF1拮抗薬治療後のPTSD症状の変化を予測するために小児虐待と相互作用したことを報告した。

オキシトシンとバソプレシン

下垂体後葉抽出物の昇圧効果は1895年に初めて記述され、その強力な抽出物はバソプレシンと名付けられた。1953年、オキシトシン（OT）はその構造が解明された最初のペプチドホルモンとなり、また化学的に合成された最初のペプチドホルモンとなり、1955年にヴィンセント・デュ・ヴィニョーにノーベル化学賞が授与されるに至った。ヒトOTおよびAVP遺伝子は、染色体20p13上に、数キロベースの遺伝子間配列によって隔てられ、反対の転写方向にタンデムに配置されている（図1.8-2参照）。両ペプチドは、システイン-システインジスルフィド結合を含む環状ノナペプチドであり、アミノ酸残基は2つしか異ならない（表1.8-2参照）。ペプチド自体の配列相同性と同様に、OTおよびAVPの遺伝子は共通の構造を共有しており、2つのホルモンが脊椎動物の進化の初期における遺伝子重複事象の結果として単一の祖先ホルモンに由来することを示唆している。2つの遺伝子は反対の向きに配置されており、OTおよびAVP mRNAは互いに向かって反対のDNA鎖から転写される。各遺伝子は3つのエクソンからなり、最初のエクソンは5’非翻訳領域と翻訳開始コドン、それに続くSP配列およびプレプロホルモンのペプチドホルモン部分をコードする。エクソン2および3は、プロホルモン分子のニューロフィジン部分をコードする。AVPプロホルモンはまた、糖タンパク質であるコペプチンを含み、その機能は不明であるが、多くの疾患におけるバイオマーカーとして示唆されている。ニューロフィジンはペプチドの翻訳後プロセシングと輸送に役割を果たすと考えられており、コペプチンも同様であると考えられている。

OTおよびバソプレシンmRNAは、視床下部で最も豊富なメッセージの1つであり、視床下部の室傍核および視索上核のマグノセルラーニューロンに高度に集中しており、これらのニューロンは神経下垂体に軸索投射を送る。これらのニューロンは、血流中に放出されるOTおよびAVPのすべてを産生し、これらのペプチドは末梢標的に対するホルモンとして作用する。OTおよびAVPは、一般的に視床下部内の別々のニューロンで合成される。下垂体から放出されるOTは、分娩中の子宮収縮の調節や授乳中の乳汁射出反射など、女性の生殖機能に最も関連付けられることが多い。抗利尿ホルモンとしても知られるAVPは、それぞれバソプレシンV2およびV1a受容体サブタイプとの相互作用を介して、腎臓における水分保持および血管収縮を調節する。AVPは、血漿浸透圧、循環血液量減少、高血圧、および低血糖を含む様々な刺激に続いて、神経下垂体から血流中に放出される。OTの作用は、主に単一の受容体サブタイプ（OTR）を介して媒介され、これは末梢および辺縁系CNS内に分布している。OTRとは対照的に、AVP受容体サブタイプはV1a、V1b、およびV2受容体の3つがあり、それぞれがGタンパク質共役7回膜貫通ドメイン受容体である。V2受容体は腎臓に局在し、脳内には見られない。V1a受容体はCNSに広く分布しており、AVPの行動効果のほとんどを媒介すると考えられている。V1b受容体は前葉下垂体および海馬に集中している。脳におけるその機能はほとんど不明であるが、V1bノックアウトマウスは攻撃性の低下および社会的行動の変化を示す。

視床下部の室傍核の一部のパルボセルラーニューロンは正中隆起に投射し、そこでAVPは門脈系に放出され、前葉下垂体に送達される。アデノ下垂体のコルチコトロフに位置するV1b受容体との相互作用を介して、AVPはACTH分泌に対するCRFの効果を増強するように作用する。AVPは室傍核のパルボセルラーニューロンにおいてCRFと共局在している。HPA軸の調節不全とうつ病との関連性を考慮すると、最近、AVP分泌と精神疾患との間の潜在的な関係に注目が集まっている。大うつ病、双極性障害、統合失調症、自閉症、食欲不振症、およびADの患者においてCSF AVP濃度の変化が報告されているが、その所見はCRFほど一貫しておらず、多くの矛盾した報告が現れている。死後研究では、うつ病患者において、対照群と比較してCRF細胞と共局在する室傍AVPニューロンの数の増加が報告されている。選択的非ペプチドV1b受容体拮抗薬が、推定される抗うつ薬として開発されたが、結果はまちまちである。マイクロダイアリシス実験により、AVPがストレス刺激に反応してCNS内で放出されることが実証されている。

下垂体OTおよびAVPシステムに加えて、マグノセルラーおよびパルボセルラー視床下部および視床下部外ニューロンはOTおよびAVPを産生し、前脳および脳幹に投射を送る。これらのニューロンからのペプチドの放出は、一般的に神経下垂体放出とは独立しており、血流中に放出されたOTおよびAVPは、血液脳関門を通過できないため、効率的に脳に再入しないことに注意すべきである。室傍核から脳幹へのOTおよびAVP投射は、多くの自律機能を調節する。しかし、前脳では、これらのペプチドは現在、不安、学習、記憶から複雑な社会的行動に至るまでの多くのプロセスを調節することが知られている。

中枢OTは、動物モデルにおいて明確な抗不安効果を生じる。これは、ラットの授乳中に特に顕著であり、OTはストレスの多い音響刺激に対する行動的およびACTH反応の鈍化をもたらす。対照的に、中枢AVPは不安誘発効果を発揮するように見える。動物モデルでは、OTは特定の複雑な社会的行動を促進する役割について最も集中的に研究されてきた。OTは、女性の性的行動を促進し、社会的関心を高め、母性行動の発現を促進することが報告されている。例えば、分娩ラットでは、母性行動の発現はOT拮抗薬によってブロックされるが、処女雌ではOTを脳に直接注入した後に母性行動が観察される。OT放出を刺激すると、聴覚皮質の興奮性/抑制性バランスを調節し、子どもの発声の顕著性を高めることによって、マウスの母性行動が部分的に強化される。同様に、ヒツジでは、母子間の絆はOT注入によって促進される。OTノックアウトマウスを用いた研究は、このペプチドが社会的に顕著な刺激の処理において特定の役割を果たすことを示唆している。例えば、OTノックアウトマウスは正常な非社会的認知能力を有するが、嗅覚処理は損なわれていないにもかかわらず、以前に遭遇した個体を認識する能力に特異的な欠損を有する。社会性が高く、一夫一婦制のげっ歯類における研究は、OTが配偶者間の選択的な社会的愛着の形成、ならびに苦しんでいるパートナーに対する共感的反応にも関与していることを示唆している。さらに、OTR発現パターンの種差は、げっ歯類の社会的行動における種差と相関するように見える。例えば、一夫一婦制のプレーリーハタネズミは線条体に高密度のOTRを有するが、非一夫一婦制の種は有しない（図1.8-1参照）。行動薬理学的研究は、これらの腹側線条体受容体が社会的絆の形成に不可欠であることを実証している。腹側線条体OTRはマウスにおける社会的報酬を媒介する。ヒトにおける研究は、OTがヒトの社会的認知の調節において同様の役割を果たすことを示唆している。ヒトOTR遺伝子の多型は顔認識能力を予測し、鼻腔内OT投与は男性にパートナーをより魅力的であると評価させ、パートナーの顔を見たときの腹側線条体活動を増強する。OTはまた、ヒトとイヌの相互作用を調節することも実証されている。これらのすべての所見は、OTが社会的脳の調節に関与しているという仮説につながり、このペプチドの調節不全が自閉症などの特定の精神疾患における社会的欠損を潜在的に説明できることを示唆している。鼻腔内OT投与を用いたいくつかの研究（鼻粘膜の損傷した血液脳関門を介して脳に入る可能性がある）は、現在、この神経ペプチドがヒトの脳機能と認知を調節することを確認している。例えば、鼻腔内OTは視線注視と、微妙な感情的な顔の表情から他者の内的状態を推測する能力を高める。画像研究は、鼻腔内OTが扁桃体の活性化を減少させ、恐怖を誘発する視覚刺激に反応して、恐怖の自律的および行動的症状に関与する脳幹領域への扁桃体の結合を減少させることを明らかにしている。幼少期の経験もOTシステムを変化させるという証拠があり、それは小児期の虐待またはネグレクトの既往歴のある女性がCSF OT濃度の低下を示し、OTRの多型が最近、うつ病および不安に対する脆弱性を媒介することが示されているからである。ハタネズミでは、OTRシグナリングの個体差が、成体の社会的愛着行動に関連して、幼少期のネグレクトに対する感受性または回復力を付与する。OTシステムの機能不全は、自閉症スペクトラム障害（ASD）にも関与している。いくつかの研究は、鼻腔内OTが、感情認識や社会的相互作用を含む社会的認知のいくつかの側面を改善し、自閉症被験者の報酬系の活性化を高めることができることを示唆している。OTシステムは現在、精神疾患における社会的認知を改善するための最も有望な標的と見なされている。しかし、鼻腔内OT投与によるOTシステムの活性化の有効性は、OTペプチドの脳への浸透性が低いために限定されており、有用な低分子脳浸透性OTアゴニストは存在しない。しかし、メラノコルチンアゴニストまたはMDMA投与後に起こるような、内因性OT放出を薬理学的に誘発することによってOTシグナリングを強化する可能性はある。

げっ歯類における研究は、OTが神経調節を介して社会的シグナルのシグナル対ノイズ神経伝達を強化することを示唆している。この効果は、社会的シグナル（嗅覚、聴覚、および視覚）に対する神経応答を増幅し、価数、報酬、および記憶に関与する脳ネットワーク全体の社会情報の流れを強化すると考えられている。したがって、OTシグナリングは、社会的刺激の顕著性と強化価値を高めると考えられている。しかし、鼻腔内投与の効果は、ペプチダーゼ活性のために一過性である。したがって、OTシステムを標的とする薬物の最適な治療的使用は、行動介入との併用療法として行われる可能性が高い。

拡大扁桃体における視床下部外AVP産生ニューロンは性的二形性を示し、男性は女性よりもはるかに多くのAVP発現ニューロンを有する。これらのニューロンは腹側前脳を通って外側中隔に投射し、そこで男性ではAVP含有線維の密な叢を形成し、女性よりもはるかに多い。去勢はこの性差を減少させ、アンドロゲン治療は性的二形パターンを再確立する。したがって、視床下部外AVPは、男性における性特異的行動の調節に関与すると予測される。バソプレシンは、いくつかの動物モデルにおいて、不安、攻撃性、親和性、および社会的愛着を含む、男性における様々な行動を調節することが報告されている。例えば、ハムスターの脳へのAVPの注入は、投与後数分以内に縄張り行動および攻撃行動を刺激する。この観察をヒトに拡張すると、ある研究では、暴力的傾向の既往歴のある個人は、非暴力的な対照群と比較して、CSF中のAVPレベルが上昇していることが報告された。

AVPシステムの最も興味深い特徴の1つは、AVPの行動効果における種特異性である。この観察と一致して、V1a AVP受容体の神経解剖学的局在は高度に種特異的であり、密接に関連する種間でさえ重複がほとんどないことが多い。実際、AVPの特定の行動的役割は、特定の脳領域におけるV1a受容体の局在と相関しているように見える。例えば、AVPは一夫一婦制の哺乳類において親和性と社会的愛着を促進する。一夫一婦制のげっ歯類であるプレーリーハタネズミでは、AVPは男性とその配偶者との間のペアボンディングを刺激する神経化学的トリガーとして同定されている。一夫一婦制のげっ歯類と密接に関連する非一夫一婦制の種との比較により、社会組織における種差は、脳内の受容体分布における種差と関連していることが明らかになった。プレーリーハタネズミを含むいくつかの一夫一婦制の種では、バソプレシンV1a受容体サブタイプが中脳辺縁系ドーパミン報酬経路に豊富に存在する。対照的に、この領域は、非一夫一婦制で非社会的なモンタンハタネズミではV1a受容体がほとんどない（図1.8-1参照）。プレーリーハタネズミの腹側淡蒼球へのV1a受容体拮抗薬の直接注入は、ペアボンディングを完全にブロックする。したがって、交尾中に放出されるAVPは、プレーリーハタネズミでは中脳辺縁系ドーパミン経路を調節することによって社会的結合を促進するが、その領域に受容体がないため、非一夫一婦制の種ではそうすることができない。これらの異なる種のV1a受容体遺伝子の分子分析により、遺伝子のプロモーターにおけるDNA配列が、脳における受容体の示差的分布、ひいては行動パターンの違いの原因である可能性が明らかになった。種間の分布におけるこの変動性は、発現パターンと行動との関連とともに、遺伝子プロモーター要素の個体差による受容体発現の個体差が、ヒトにおいて重要な行動的結果をもたらす可能性があるという仮説につながっている。実際、3つの別々の遺伝的関連研究が、現在、V1aRプロモーターの多型とASDとの関連を報告している。したがって、AVPおよび/またはその受容体の調節不全は、ASDにおける社会的認知障害に寄与する危険因子を表す可能性がある。

ASDなどの社会的機能が損なわれた精神疾患の潜在的なバイオマーカーまたは創薬標的として、AVPシステムへの注目が高まっている。社会性の低い非ヒト霊長類は、より社会的な個体と比較してCSF AVPが減少していると報告されている。さらに、小規模な研究では、ASDと診断された子供、または後にASD症状を発症した乳児は、非ASD対照群と比較してCSF AVP濃度が低いことが示唆された。最後に、鼻腔内AVP投与は、ASDの子供たちの社会的能力を向上させた。この研究は再現が必要であり、文脈の重要性は調査されていないが、これらの結果は、AVPシステムが精神疾患における社会的機能の改善のための重要な標的である可能性を示唆している。

ニューロテンシン

ニューロテンシン（NT）は、その降圧作用に基づいて1973年にウシの視床下部から分離されました。NT-ニューロメジンN遺伝子は、もともとイヌの回腸粘膜からクローニングされ、この遺伝子に対する相補的デオキシリボ核酸（cDNA）プローブがラット遺伝子のクローニングに用いられました。ラット遺伝子には3つのイントロンによって隔てられた4つのエキソン配列が含まれており、約10.2キロベースにわたります（図1.8-2参照）。ラットでは、NT-ニューロメジンN配列は第4エキソンに含まれ、それぞれのペプチド配列の単一コピーはLys-Arg塩基性アミノ酸対によって挟まれ、分離されています。ヒトのNT遺伝子は12番染色体（12q21）に局在しています。培養中の褐色細胞腫（PC-12）ニューロンでは、NT-ニューロメジンN遺伝子は、リチウム、神経成長因子、サイクリックアデノシン一リン酸（AMP）活性化因子、およびデキサメタゾンが5’側プロモーター領域に作用することによって制御されます。NT-ニューロメジンN mRNAの分布は、NT含有神経細胞体の分布とほぼ同じですが、海馬とサブキュラムでは、NTに対して免疫組織化学的に染色されるニューロンはほとんどないにもかかわらず、NT-ニューロメジンN mRNAが豊富に存在します。NT産生細胞は、中脳（腹側被蓋野[VTA]および、より少ない程度で黒質[SN]）、腹側線条体、扁桃体拡張部、外側中隔、弓状核に見られます。NTの作用は、NT1、NT2、NT3という3つの受容体サブタイプによって媒介されます。NT1およびNT2受容体は7回膜貫通型Gタンパク質共役型受容体であるのに対し、NT3は単一の膜貫通ドメインを持つI型アミノ酸受容体であり、細胞内に局在しています。

NTは多くの脳領域で発見されていますが、特に中脳辺縁系ドーパミンシステムとの関連において他の神経伝達物質システムとの関連が最も徹底的に調査されており、統合失調症の病態生理学の研究で注目を集めています。NTとその受容体がこの障害に対する薬理学的介入の潜在的な標的と見なされるべきであるといういくつかの証拠があります。第一に、NTシステムは統合失調症に関与する神経回路を解剖学的に調節する位置にあります。第二に、抗精神病薬の末梢投与がNTシステムを一貫して調節することが示されています。第三に、統合失調症患者において中枢NTシステムが変化しているという証拠があります。

他の神経伝達物質システムも関与している可能性が高いですが、統合失調症の病態生理学の一般的なモデルの1つは、中脳辺縁系ドーパミンシステムの過活動です。中脳内では、NT産生ニューロンはVTAとSNに存在します。VTA内では、NTはチロシン水酸化酵素陽性に染色される細胞体のみの密なコア小胞に存在し、ドーパミンとの共局在を示しています。これらのNT-ドーパミン細胞は、前頭前野、線条体、扁桃体、および外側中隔に投射しています。VTAから前頭前野に投射するNT-ドーパミン細胞のサブセットは、CCKも産生します。VTAとは対照的に、SNのNT産生細胞はチロシン水酸化酵素陰性です。NT産生細胞に加えて、VTAのNTに陽性染色され、前脳からの投射に由来する密な線維はチロシン水酸化酵素を含んでいません。中脳もNT受容体を発現しており、VTAのNT受容体含有ニューロンの大部分はドーパミン陽性ニューロンです。NT産生細胞、線維、およびNT受容体は、腹側線条体にも位置しています。したがって、NTは中脳辺縁系ドーパミンシステム内でドーパミンと共局在しており、このシステムはNT受容体の存在によりNTによる調節に感受性があります。

NTがドーパミンシステムと相互作用することが最初に示されたのは、その強力な体温低下作用と鎮静増強作用の特性評価中でした。その後の研究では、NTが抗精神病薬と共通する多くの特性を持っていることが示されました。これには、条件付けられた能動的回避課題において回避反応を阻害するが、逃避反応は阻害しない能力、間接的なドーパミン作動薬または内因性ドーパミンの運動行動産生効果をブロックする能力、およびドーパミン放出と代謝回転の増加を引き起こす能力が含まれます。おそらく最も重要なことは、抗精神病薬とNT神経伝達の両方が感覚運動ゲーティングを強化することです。感覚運動ゲーティングとは、関連する感覚入力を選別またはフィルタリングする能力であり、その欠陥は無関係な感覚データの不随意な流入につながる可能性があります。感覚運動ゲーティングの欠陥が統合失調症の主要な特徴であるという証拠が増加しています。ドーパミン作動薬とNT拮抗薬の両方が、感覚運動ゲーティングを測定するために設計された課題のパフォーマンスを妨害します。抗精神病薬とは異なり、NTはドーパミンを受容体から置換することはできません。上述のように、NTはドーパミンニューロンの特定のサブセットに共局在し、統合失調症におけるドーパミン調節不全の部位として関与する中脳辺縁系および内側前頭前野のドーパミン終末領域でドーパミンと共放出されます。ドーパミンD2およびD4受容体に作用する抗精神病薬は、これらのドーパミン終末領域でNTの合成、濃度、放出を増加させますが、他の領域では増加させません。抗精神病薬によるNT濃度増加の効果は、数ヶ月の治療後も持続し、NT mRNA濃度の予想される増加、および初期薬物治療後数時間での「即時早期遺伝子」c-fosの発現を伴います。抗精神病薬によるNT発現の altered regulation は、ペプチドを分解するペプチダーゼにも及ぶようで、ハロペリドールの急性投与後24時間後のラット脳スライスでNT代謝の減少が報告されています。

NTは統合失調症において確かに重要ですが、他にも多くの神経ペプチドが関与しています。例えば、パルブミン陽性細胞に局在するソマトスタチンやCCKなどの皮質神経ペプチドも役割を果たす可能性があります。これらの細胞はパルブミンカルシウム結合タンパク質を発現し、皮質γ-アミノ酪酸（GABA）放出を協調させます。協調されたGABA放出はγ波リズムの生成の中心です。統合失調症患者では、機能不全の抑制性GABA回路のためにγ振動が障害されているようです。ソマトスタチンやCCKなどの神経ペプチドは、それぞれGABA作動性のマルティノッティ細胞やバスケット細胞からも放出され、γ振動周波数に寄与します。両ペプチドは統合失調症でも減少しており、疾患状態に寄与している可能性があり、この疾患の潜在的な治療法として魅力的な標的となります。

統合失調症に関しては、いくつかの患者集団で、対照群や他の精神障害と比較して脳脊髄液（CSF）NT濃度が減少していることが報告されています。抗精神病薬による治療がCSF中のNT濃度を増加させることが観察されていますが、この増加が原因であるのか、それとも治療成功に伴う精神病症状の減少に単に付随しているのかは不明です。剖検研究では、前頭皮質のドーパミンが豊富なブロードマン野32でNT濃度が増加していることが示されていますが、その結果は死前の抗精神病薬治療によって交絡されている可能性があります。他の研究者たちは、広範な皮質下領域のNT濃度に剖検後の変化がないことを発見しています。統合失調症患者の剖検サンプルでは、内嗅皮質におけるNT受容体密度の減少が報告されています。NTが内因性の抗精神病薬様物質として作用するという仮説の決定的な検証は、血液脳関門を通過できるNT受容体作動薬の開発を待つ必要があります。最近、低分子の完全、部分、および逆NT受容体作動薬が報告されていますが、向精神薬理学の臨床試験はまだ報告されていません。

その他の神経ペプチド
今後の方向性
参考文献

その他の神経ペプチド

精神疾患の病態生理には、数多くの他の神経ペプチドが関与しているとされています。これには、CCK、SP、ガラニン、NPYなどが含まれますが、この章で触れるにはあまりにも多すぎます。ここでは、治療法や精神疾患におけるこれらの神経ペプチドの潜在的な関与について、いくつかの例を挙げて簡単に概説します。

CCK

CCK（コレシストキニン）は、もともと胃腸管で発見された神経ペプチドで、その受容体（主に胃腸管に存在するCCK1と主に中枢神経系に存在するCCK2）は、感情、モチベーション、感覚処理に関連する脳領域（例：皮質、線条体、視床下部、海馬、扁桃体）に存在します。CCKは、中脳辺縁系および中脳皮質ドーパミン回路を構成するVTAニューロンのドーパミンと共局在していることが多いです。NTと同様に、CCKはドーパミン放出を減少させます。CCK断片の静脈内輸液は、健常者にパニックを引き起こすことが報告されており、パニック障害患者は健常対照と比較してCCK断片に対する感受性の増加を示します。合成CCK作動薬であるペンタガストリンは、用量依存的に血圧、脈拍、HPA（視床下部-下垂体-副腎）系の活性化、およびパニックの身体症状を増加させました。最近、CCK受容体遺伝子多型がパニック障害と関連していることが報告されています。

SP

SP（サブスタンスP）は、11個のアミノ酸からなるペプチドで、扁桃体、視床下部、中脳水道周囲灰白質、LC（青斑核）、傍腕傍核に局在し、ノルエピネフリンおよびセロトニンと共局在しています。SPは痛みの神経伝達物質として機能し、動物に投与するとストレス反応に類似する行動的および心血管系の影響を誘発します。より最近のデータでは、SPが大うつ病や**心的外傷後ストレス障害（PTSD）**において役割を果たす可能性が示唆されています。うつ病患者とPTSD患者の両方で、脳脊髄液中のSP濃度が上昇しています。さらに、PTSD患者では、PTSD症状の誘発後に脳脊髄液中のSPが著しく増加することが検出されました。ある研究では、血液脳関門を通過できるSP受容体（ニューロキニン1またはNK1受容体と呼ばれる）拮抗薬が、中等度から重度の症状を伴う大うつ病患者において、プラセボよりも効果的で、パロキセチンと同等の効果があることを示唆しましたが、その後の研究では、PTSDや併存するアルコール使用障害の患者を含め、これらの知見を確認できませんでした。SPは感覚ニューロンと脊髄後角に存在し、NK1受容体におけるSPの拮抗作用は新しいタイプの鎮痛薬として検討されましたが、この分野では成功しませんでした。しかし、化学療法誘発性悪心の治療に有用であることが偶然発見され、アプレピタントが最初であるいくつかのNK1拮抗薬が、この適応症でFDAに承認されています。

NPY

NPY（神経ペプチドY）は、36個のアミノ酸からなるペプチドで、視床下部、脳幹、脊髄、およびいくつかの辺縁系構造に存在し、食欲、報酬、不安、エネルギーバランスの調節に関与しています。NPYはセロトニン作動性ニューロンおよびノルアドレナリン作動性ニューロンと共局在しており、ストレス曝露後の負の影響の抑制を促進すると考えられています。大うつ病と診断された自殺犠牲者は、前頭前野と尾状核のNPYレベルが著しく減少していることが報告されています。さらに、うつ病患者では脳脊髄液中のNPYレベルが減少しています。抗うつ薬の慢性投与は、ラットの新皮質と海馬のNPY濃度を増加させます。「制御不能なストレス」である尋問を受けた兵士の血漿NPYレベルが上昇していることが判明し、NPYレベルはストレス中の優位性と自信の感覚と相関していました。さらに、ストレスに対するNPY応答の低下は、うつ病やPTSDに対する感受性の増加と関連しています。驚くべきことに、精神医学的目的にNPY受容体モジュレーターを開発するための努力は、わずかなものに過ぎません。NPY自体は抗不安作用を持つ物質ですが、Y2受容体（Y2R）をブロックする合成化合物もおそらく抗不安作用を持つでしょう。これは、NPY Y2Rが前シナプスに位置し、脳内のNPY放出を負に制御するためです。この仮説と一致して、Y2Rノックアウトマウスは不安様行動が減少しています。現在、低分子のNPY Y2R拮抗薬は2種類しかなく、どちらも前臨床開発段階にあります。したがって、この仮説はヒトで検証される必要があります。

ガラニン

ガラニンは、ブタの腸から最初に単離された30個のアミノ酸を含むペプチドで、ヒトではGalR1、GalR2、GalR3の3つの受容体サブタイプと相互作用します。げっ歯類における前臨床研究では、脳内のノルアドレナリン作動性ニューロンの主な供給源である青斑核にあるノルアドレナリン作動性細胞体によってノルエピネフリンと共放出されたガラニンが、GalR1の体樹状突起自己受容体に作用して過分極させ、さらなるノルアドレナリン作動性細胞の発火を抑制することが示されています。これは青斑核の過剰興奮を防ぎ、ストレスに対するレジリエンスの源となる可能性があると仮説が立てられています。げっ歯類とは異なり、ヒトではGalR3受容体が最も顕著であり、青斑核と背側縫線核（セロトニン作動性細胞体の主な供給源）の両方で同様の役割を果たすと仮説が立てられています。GalR2受容体は、ノルアドレナリン作動性終末領域における前シナプス自己受容体として作用すると考えられており、再びノルエピネフリン放出を減少させます。ガラニンはまた、LCの発火に対するノルエピネフリンα2自己受容体の抑制を強力に強化するようです。ノルアドレナリン系またはセロトニン系の抑制が強すぎると、うつ病を引き起こす可能性があります。ヒト脳の剖検研究では、自殺を遂げた男性および女性被験者の青斑核において、ガラニンおよびGalR3 mRNAのアップレギュレーションが観察されました。ガラニンとその受容体の遺伝子多型は、有害な幼少期の経験や最近の重度のストレス要因を持つ個人の不安やうつ病のリスク増加と関連すると報告されています。ノルアドレナリン経路とセロトニン経路の両方を脱抑制すると提案された低分子GalR3拮抗薬であるSNAP37889は、有意なin vitro毒性があることが判明し、この治療仮説を検証するための臨床試験は進んでいません。

オレキシンAおよびオレキシンB

オレキシンA（ヒポクレチン1）とオレキシンB（ヒポクレチン2）は、それぞれ33個と28個のアミノ酸を含むペプチドです。これらは約50%の配列相同性を持ち、同じプレプロホルモンから切断され、OX1およびOX2のGタンパク質共役型受容体と相互作用します。オレキシンは、外側および後部視床下部の15,000〜20,000個以下のニューロンで合成されますが、脳全体に広く投射し、覚醒を促進します。前臨床研究では、オレキシンが通常の満腹メカニズムを遅らせることで摂食を刺激することが最初に観察されました。オレキシン受容体の機能喪失変異がイヌのナルコレプシーの原因であることが判明し、これはノックアウトマウスモデルでも再現されました。その後、多くのナルコレプシー患者が脳脊髄液中のオレキシン濃度が著しく低いことが判明しています。これはおそらくオレキシンニューロンの自己免疫性選択的破壊によるものと考えられますが、発症のきっかけとなる出来事は明らかではありません。睡眠、覚醒、肥満、および依存症（前臨床）のための低分子オレキシン受容体リガンドの治療開発は進展しており、高親和性の非選択的オレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサントとレンボレキサントの2つが不眠症の治療薬としてFDAに承認されています。

今後の方向性

精神疾患における神経ペプチドシステムの役割に関する現在の我々の理解は、主にヒトサンプルにおける相関研究（例：脳脊髄液中のペプチド濃度や剖検解析）や、精神病理を正確に反映しているかどうかわからない動物モデルから得られたものであり、因果関係の推論を妨げています。ヒト被験者において中枢神経系神経ペプチド受容体活性を直接調節できないことは、ヒト精神病理における神経ペプチドシステムの役割を直接検証する上で大きな障害となっています。

血液脳関門を容易に通過し、中枢神経系ペプチド受容体活性を選択的に調節する低分子非ペプチド薬の開発に多大な努力が注がれています。CRF、OT、AVP、オレキシン、SPを含むいくつかの神経ペプチドシステムの低分子作動薬または拮抗薬は、前臨床および臨床研究の対象となっています。今後10年間で、これらの新しい薬理学的ツールは、正常なヒトの行動と様々な精神病理の両方におけるこれらのペプチドの役割に関する我々の理解に大きく貢献するでしょう。神経ペプチド受容体を標的とする低分子薬は、不安障害、うつ病、ASDなどの精神疾患の治療に対する新規の薬物療法アプローチに間違いなくつながるでしょう。低分子作動薬または拮抗薬は、新規のPETリガンドの開発にもつながり、ヒト被験者の中枢神経系におけるペプチド受容体の可視化を可能にし、これは大きな未充足ニーズです。

薬物開発と新規脳画像診断ツールに加えて、精神医学遺伝学の進歩は、今後数年間で神経ペプチドシステムと精神病理の間の新規な関係を明らかにする可能性が高いです。いくつかの神経ペプチド受容体システムの多型は、すでに精神疾患のリスク要因として関与しているとされています。脳画像診断技術と遺伝子解析を組み合わせることで、これらの多型が脳機能にどのように影響するかを理解するのに役立つでしょう。気分障害、不安障害、統合失調症患者における最近のGWAS研究の豊富さは、疾患感受性に関連する新規の神経ペプチドを特定する可能性が高いです。最後に、サイコファーマコゲノミクス（遺伝子型が薬物に対する臨床反応にどのように影響するかを調べる分野）は、患者の遺伝子型に基づいて、ペプチドシステムを標的とする個別化された治療法につながる可能性があります。この急成長中の分野は、患者のゲノムを日常的に完全にシーケンスできる技術によって助けられていますが、関連する遺伝子型を特定するためには、患者コホートを調査することで広範な情報提供が必要です。

明らかに、我々は（まだ）脳の豊かな神経ペプチドシステムの複雑さと、精神衛生へのその貢献を理解し始めたばかりです。驚くべき解剖学的および時間的精度で神経ペプチド回路を操作する前例のない能力は、回路に基づいた神経ペプチドと行動の関係を驚異的な速さで明らかにしています。薬理学的操作の治療的文脈の重要性は、考慮され始めたばかりです。この研究分野は、今後数十年間にわたり、精神病理の生物学的基盤に関する新規の洞察を提供し続け、おそらく次世代の精神疾患に対する薬理学的介入を生み出すでしょう。

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