精神医学教科書の脳神経学 30

甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）に対する甲状腺刺激ホルモン（TSH）反応
副甲状腺ホルモン
参考文献

甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）に対する甲状腺刺激ホルモン（TSH）反応

摂食障害、パニック障害、アルコール依存症、統合失調症、そして最も一般的には大うつ病性障害（MDD）を含む様々な疾患の患者のかなりの割合で、TRH注入に対するTSH反応の鈍化が見られます。これは一時的な甲状腺ホルモン過剰症を反映していると考えられます。TRH過剰分泌の証拠は示されていません。大規模な研究は、そのような被験者が実際には正常甲状腺機能であり、テストの予測感度が低いことを示唆しています。甲状腺自己免疫が一部の精神疾患に関与している可能性があります。抗甲状腺抗体は、対照群よりも鬱病の女性や双極性障害の患者でより頻繁に見られ、相対的な治療抵抗性だけでなく、産後行動障害にも寄与する可能性があります。甲状腺抗体の頻度は、線維筋痛症や関節リウマチなど、顕著な精神症状を伴う特定の非精神疾患でも高い可能性があります。MDDの患者は、甲状腺輸送に関与するタンパク質であるCSFトランスサイレチンの低レベルも有することが見出されています。基礎T3レベルはエピソード再発までの時間と逆相関しており、基礎TSHは、選択されていない入院患者集団における抑うつ気分の全体的な重症度と正の相関がありました。一晩の睡眠不足後に気分が改善するうつ病患者は、ベースラインでT3取り込みが低く、夜間のTSH放出が大きい傾向があるようです。甲状腺受容体の変化は動物でADHDの症状を引き起こす可能性があり、甲状腺ホルモンに対する遺伝的抵抗性はヒトのADHD症状と関連付けられています。甲状腺受容体の共活性化因子もまた、うつ病や精神病を含む多くの精神疾患に対する脆弱性の増加に役割を果たす可能性があります。

ほとんどの抗うつ療法は、ベースラインで甲状腺濃度に何らかの影響を及ぼします。T4およびT3濃度は、抗うつ薬反応と相関しており、抗うつ薬誘発性の甲状腺ホルモン変化や電気けいれん療法（ECT）によって誘発される変化も同様です。リチウムは抗甲状腺抗体を増加させ、ヨウ素の甲状腺への取り込み、チロシンのヨウ素化、甲状腺からのT3およびT4の放出、および甲状腺ホルモンの末梢分解を阻害します。また、TR遺伝子発現を調節し、アデニル酸シクラーゼとの干渉を通じてTSHの甲状腺刺激効果をブロックし、特定の状況下ではリバウンド甲状腺機能亢進症を誘発する可能性があります。リチウムを投与されている患者の約30%は、治療中にTSHレベルが上昇し、これらの患者の約6分の1が明らかな甲状腺機能低下症を発症します。リチウム治療によって誘発される甲状腺状態の微妙な変化に注意することは、疲労、記憶障害、アヘドニアなどの症状の訴えの臨床評価において重要です。血清T4の低下とリチウム維持中の気分不安定性との間の特定の関連性は、潜在的な変化であっても臨床的に関連性があることを示唆しています。リチウムと同様に抗躁特性を示すことが示されている抗けいれん薬であるカルバマゼピンも、TSHを増加させながら末梢甲状腺ホルモン濃度を減少させます。T3の投与はTCAに対する臨床反応を促進し、治療抵抗性うつ病の患者に有用である場合がありますが、補助的なT4は急速サイクル性双極I型障害の患者のサイクリングを減少させることに寄与します。生理的範囲を超える用量が必要とされる場合があり、治療抵抗性うつ病および難治性双極性障害の補助として1日あたり200〜500 ugが投与されます。混合作用型抗うつ薬である**ミルタザピン（レメロン）**の投与は、遊離T3レベルを増加させ、遊離T4を減少させます。ある研究では、T3濃度が高いほどうつ病の改善が予測されました。

副甲状腺ホルモン

副甲状腺ホルモン（PTH）はもともと、骨、腸、腎臓に作用し、カルシウムとリンの恒常性に寄与する内分泌因子として単離されました。しかし、副甲状腺機能の変化によって生じる頻繁かつしばしば深刻な精神神経学的変化は、近年記述されたPTHの他の中心作用と一致しています。副甲状腺機能亢進症は、嗜眠、昏迷、昏睡、うつ病、せん妄、精神病（主に視覚的幻覚）、または不安を引き起こす可能性があります。副甲状腺機能低下症は、カルシウムとマグネシウムレベルの変化によって認知機能障害、精神病、うつ病、または不安を引き起こす可能性があります。PTH投与は、ノルエピネフリンとドーパミンの能動的取り込みと放出を損ない、アドレナリン様効果（β-アドレナリン拮抗薬ではブロックされない）、学習と記憶の問題、および痛覚過敏状態を引き起こす可能性があります。

リチウム治療は血清カルシウム濃度を上昇させ、PTH分泌の直接的な刺激とカルシウムによるPTH分泌抑制の設定値の変化を通じて、数ヶ月から数年にわたってPTHを増加させる可能性があります。そのような効果が身体的または行動的変化と関連している場合、リチウムの中止は迅速な症状改善をもたらすはずです。これが起こらない場合、偶然に副甲状腺腺腫が発見されることがあります。原発性副甲状腺機能亢進症は、単一の副甲状腺腺腫に続発して最も一般的に発生し、その切除は、重症度や慢性度に関係なく、行動症状の溶解をほぼ例外なくもたらします。動物研究は、長期的なリチウム投与が既存の副甲状腺腫瘍の発達を刺激する可能性があるが、正常な副甲状腺組織には腫瘍を誘発しないことを示唆しています。したがって、腫瘍の外科的切除後にリチウム治療を再開することは可能であるはずです。

成長ホルモン

ソマトトロピンまたは**成長ホルモン（GH）**は、正常な成長に必要とされるホルモンであり、下垂体前葉によって合成および放出されます。ドーパミン、5-HT1D受容体に作用するセロトニン、およびα2-アドレナリン受容体に作用するノルエピネフリンがその放出に役割を果たしているようです。GHは急性的に脂肪分解とケトン体生成を刺激し、これらはストレスへの適応に重要であり、低血糖を防ぎます。GHの調節に関するほとんどの精神医学的研究は、プロラクチンについて記述された戦略と同様の戦略を用いてきました。したがって、GHRHや向精神薬などの様々な挑発的刺激に対するGH反応の研究は、中枢神経伝達物質機能を評価する手段と見なされてきました。統合失調症やアルツハイマー型認知症の患者におけるGHRH、LH放出ホルモン（LHRH）、またはTRHに応答するGH分泌の増強は、カテコールアミン、およびおそらくプロスタグランジン調節の変化を反映していると解釈されています。これらはヒトGHの分泌を促進します。しかし、一般的に、GHRHに対するGH反応には大きなばらつきがあり、鈍化した反応は、病気の期間、陰性症状の存在、血小板MAO活性と様々に結びつけられていますが、このテストから導き出される結論の妥当性には議論の余地があります。

ソマトトロフのストレス反応性は十分に確立されていますが、種に依存的であり、ヒトでは循環GHの増加が認められ、げっ歯類では分泌の抑制が認められます。ヒトでは、GHストレス反応の方向はストレッサーの持続性に依存する可能性があります。GHは、心理的ストレスよりも運動や低血糖ストレスにより反応しやすいようです。しかし、不安な被験者では、ノルアドレナリン系の過活動のためか、心理的ストレスに応答してGHが増加すると報告されています。症例報告では、ストレスの多い経験に続発する可逆的なGH欠乏症と著しい成長遅延および思春期遅延が文書化されています。GH欠乏症の個人にGHを投与すると、より明白な身体的効果に加えて、認知機能に有益な効果があります。成人発症のGH欠乏症患者のかなりの割合がうつ病であり、GH療法は彼らのうつ病スコアを有意に改善します。MDDと診断された思春期前の患者だけでなく成人患者の一部は、インスリン耐性試験中にGHRHの分泌低下を示し、この欠損はコリン作動性およびセロトニン作動性メカニズムの変化を反映していると解釈されています。5-HT1Dアゴニストに対する鈍化した反応も発見されています。パニック障害患者は、α2-アドレナリンアゴニストであるクロニジン（カタプレス）に対するGH反応が鈍化している可能性があり、これは抗うつ治療によって正常化しません。神経性食欲不振症の患者でもいくつかのGH異常が認められていますが、体重減少などの二次的な要因が、うつ病や摂食障害における内分泌放出の変化の原因となっている可能性があります。少なくとも1つの研究は、GHRHが神経性食欲不振症患者の食物摂取を刺激し、過食症患者の過剰な食物摂取を減衰させると報告しています。高齢男性へのGH投与は除脂肪体重の増加をもたらしますが、対照試験では、精神的明晰さ、筋力、活力の改善に関する逸話的な報告を再現することはできませんでした。最近の証拠は、新規GH分泌促進物質（GHS）であるグレリンが、食物摂取と睡眠パターンの重要な代替調節因子となる可能性を示唆しています。

多くのGHSは経口投与が可能ですが、GHは毎日注射する必要があります。さらに、それらは毎日の注射では不可能な方法で体内濃度を微調整するために使用できます。強力なGHSであるGHBは、GHの生理的分泌パターンを模倣し、線維筋痛症患者のSWSを増加させ、二次的に痛みと疲労を軽減する方法として使用されてきました。GHSであるGHBの使用は、ボディビルダーによって筋肉量を増加させる方法としても使用されてきましたが、呼吸抑制と鎮静、および重度の離脱症状を伴う依存症が生じる可能性があります。

ソマトスタチン

**ソマトスタチン（SRIF）**は、主に正中隆起の神経終末およびPVNに位置する神経分泌ニューロンに存在する視床下部テトラデカペプチドです。SRIFは、下垂体前葉からのACTH、甲状腺刺激ホルモン、GH、プロラクチンの分泌を抑制し、カテコールアミン神経伝達物質の放出を変化させ、セロトニン放出を刺激します。いくつかの受容体サブタイプがクローン化され、受容体特異的リガンドが開発されています。SRIFは、免疫反応性GHの放出を抑制するその作用からそのように名付けられました。この機能はSRIF-2受容体によって媒介されます。

ラットにおいて、SRIFは能動的回避行動の消去を遅延させ、電気ショックによって誘発される健忘を拮抗します。SRIF濃度の変化は、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病など、認知機能障害が存在する多くの状態と関連付けられています。SRIFの減少はアセチルコリンエステラーゼの減少と強く相関しており、コリン作動系とソマトスタチン作動系との密接な関係を示唆しています。CSF中のSRIF濃度低下は、うつ病患者で一貫性なく見出されており、ラットへのSRIFの中枢注射は、徐波睡眠と急速眼球運動睡眠の減少、食欲変化、運動活動、認知障害、痛覚感受性低下を引き起こします。初期のストレスの多い経験も、成人霊長類のCSF中のCRHとソマトスタチンの持続的上昇と関連しています。ソマトスタチン濃度の変化は、他の多くの疾患や治療によって報告されていますが、これらの変化の生理学的関連性はまだ不明です。ソマトスタチン受容体2と4は、**物質使用障害（SUDs）**に特異的に関与しているとされています。

アルギニンバソプレシン

**AVP（または抗利尿ホルモン [ADH]）**は、腎臓の水分排泄の調節を通じて血漿浸透圧を維持し、肝臓のグリコーゲン分解を刺激する下垂体後葉ホルモンです。AVP放出は、痛み、精神的ストレス、脱水、血漿浸透圧の増加、または血液量の減少によって引き起こされ、ACTH放出を制御するためにCRHと相乗的に作用します。AVPはCRFの刺激効果を増強します。AVP受容体拮抗薬は、ACTH放出、ノルエピネフリン放出、およびストレスに対する高体温反応をブロックし、一部のストレス関連行動を減衰させます。AVP受容体遮断は、他の多くの抗不安薬とは異なり、運動または認知プロセスを損なったり、耐性を引き起こしたりしません。

AVP投与（またはより作用の長い合成アナログ化合物）に関する動物および健常ヒトの研究は、このホルモンが記憶の統合と検索、特に嫌悪学習に関連する記憶を増強する可能性があることを示しています。AVPは、摂取中止後のアルコールの協調性喪失、鎮静催眠作用、低体温作用に対する耐性の喪失を防ぎ、去勢後の性的行動の喪失を遅らせることが示されています。

AVP機能の変化は、うつ病や摂食障害で報告されています。食欲不振症患者および過食症患者は、中心性AVPの過剰分泌を示し、神経性過食症患者またはうつ病患者は、高張食塩水に対するAVP反応が鈍化している可能性があります。バソプレシンは、嫌悪条件付け中に獲得された行動の消去を遅らせ、摂食と体重増加の嫌悪的な結果に対する強迫的なこだわりに関連している可能性があります。うつ病におけるAVP濃度と運動活動との逆相関、およびうつ病患者の視床下部におけるバソプレシンおよびオキシトシンニューロン数の増加も報告されています。デキサメタゾンによるACTHおよびコルチゾール放出の抑制がうつ病患者で減弱しているにもかかわらず、バソプレシンに応答するACTHおよびコルチゾール放出の抑制は減弱していません。

精神疾患患者において、体液の摂取と排泄に顕著な変化が観察されています。多飲症は入院中の精神疾患患者の10%から15%に発生し、診断とは無関係です。多くの場合、この症候群は不適切なAVP分泌に二次的であり、それ自体が変化した行動状態の特徴として発生し、治療によって解決するか、逆に様々な抗うつ薬や抗精神病薬によって誘発されます。対照的に、うつ病に対するフルオキセチン治療はCSFバソプレシンレベルを減少させます。CRH分泌阻害剤であるアルプラゾラムは、バソプレシン刺激によるACTHおよびコルチゾール放出を阻害します。

V1aR、V1bR、V2Rを含むいくつかのAVP受容体サブタイプが発見されています。V1aRノックアウト（KO）マウスは空間学習に障害を示し、V1aRとV1bRの両方のKOマウスはプレパルス抑制と社会行動に障害を示します。AVP V1aR KOマウスは社会的認知が低下しています。トランスジェニック技術により、この遺伝子を非一夫一婦制のマウスに導入すると、一夫一婦制に関連する行動が増加しました。AVP拮抗薬は、一夫一婦制のプレーリーハタネズミにおける結合を妨げます。動物研究は、中枢から放出されるAVPが、ストレスの多い状況下での受動的対処戦略の生成を含む、不安誘発性およびうつ病様作用を生み出すことを示しています。AVPがストレス応答を調節することは、高不安（HAB）のために飼育されたラットにおける通常異常なデキサメタゾン-CRHテストをV1a/b受容体拮抗薬が正常化する能力によって示されています。セロトニンはAVPの放出を増加させますが、SSRIはHABラットのAVP分泌を減少させるかAVP過活動を正常化し、その結果、デキサメタゾン-CRHテストの正常化とストレスに対するうつ病様行動の減少をもたらします。社会行動におけるAVPの役割に関する動物研究は、受容体変異が統合失調症や自閉症などの障害に関与している可能性を示唆しています。実際、いくつかの研究は、非臨床集団においてAVP受容体遺伝子と自閉症および社会行動との関連性を発見しています。

オキシトシン

オキシトシンは、浸透圧調節、射乳反射、食物摂取、女性の母性および性的行動に関与し、バソプレシンのそれと相互的な多くの効果を持つ下垂体後葉ホルモンです。様々な方法論を用いた収斂する証拠は、オキシトシンが食物とナトリウムの摂取を抑制することを示しています。視床下部におけるオキシトシンの結合は、エストロゲンとグルココルチコイドによって、またエストロゲンでプライミングされた女性において増加します。オキシトシンはまた、辺縁系のドーパミン濃度を神経調節し、したがって薬物乱用への適応に関与する可能性があり、CRHのACTHへの効果のメディエーターとして作用する可能性があります。オキシトシンには抗不安作用があります。

オキシトシンの行動効果の多くは愛着形成に関連しており、多様な生殖行動（グルーミング、覚醒、ロードシス、オーガズム、巣作り、出産）と母性行動（授乳と母子結合）を促進します。一夫一婦制種の雌性被験者へのオキシトシン注入は、交尾なしにペア結合を促進し、オキシトシン拮抗薬の投与はペア結合を妨げます。これは、記憶の統合と検索を減弱させる能力があるため、健忘性神経ペプチドと呼ばれています。自閉症および神経性食欲不振症の患者ではオキシトシンレベルの低下が報告されていますが、うつ病患者は健常対照者と基礎レベルで差はありません。自閉症の子供も、年齢に伴う予想されるオキシトシン増加を示しません。自閉症の成人では、オキシトシン注入は反復行動を減少させます。ある動物研究では、視床下部オキシトシンを低下させるフェンサイクリジン（PCP）の慢性投与も社会的相互作用を減少させました。オキシトシン受容体遺伝子と自閉症との関連性が最近同定されました。オキシトシンは中脳辺縁系ドーパミンシステムと相互作用し、薬物使用障害、特に3,4-メチレンジオキシメタンフェタミンやガンマヒドロキシ酪酸（GHB）などの「パーティードラッグ」の獲得を促進すると考えられています。これらはしばしば社会的行動を促進するために使用されます。オキシトシン受容体遺伝子、特にrs53576の変異は、共感の測定値と相関し、オキシトシンの外因性投与はヒトにおける愛着行動を増加させることが示されています。

ニューロペプチドY

NPYはストレス応答と、多くのステロイドホルモンの作用と密接に関連しています。NPYはCNS全体に広く分布しており、進化において最も保存されているペプチドの1つであり、学習と記憶を含む基本的な生理機能の調節において重要な役割を示唆しています。NPYとNPY関連ペプチドは少なくとも5つの受容体に結合し、これらは広く分布していますが、視床下部、海馬、およびいくつかの他の辺縁系領域に比較的集中しています。NPYは視床下部の弓状核で合成されます。免疫反応性NPYはセロトニン含有縫線核で見出されており、感情処理の調節に関与しているとされています。マリファナの使用はNPY-1受容体mRNAレベルの発現を上昇させるようで、これが薬物の一部の効果を説明するかもしれません。NPYは、特に炭水化物摂取の促進と、様々な動物モデルにおけるレプチン効果の拮抗作用が見出されており、これは恐怖および不安回路の抑制に対するその効果による可能性があります。NPYはインスリンと相互抑制関係にあり、その放出はストレスとコルチコステロイドによって刺激され、ノルエピネフリン放出と関連しています。

NPYは、その潜在的な抗不安作用、抗侵害受容作用、降圧作用、および記憶増強効果について、また発作性疾患、統合失調症、うつ病における役割の可能性について研究されてきました。一部の抗うつ薬、リチウム（エスカリス）、ECTなどのうつ病治療は、ラットの多くの脳領域でNPY濃度を増加させますが、統合失調症患者の側頭皮質では有意に低いレベルのNPYが見出されています。ストレス時のNPY放出が多いほど、ヒトにおける心理的苦痛は少なく、GABA作動性ニューロンの活動の調節と関連しています。神経活性ステロイドは、今度はNPY伝達を調節します。NPYはアルコール摂取とアルコールおよびモルヒネの離脱症状に影響を与えるようです。アルコール嗜好性ラットの特定の脳領域でNPYレベルの減少が見られ、NPY遺伝子の多型はアルコール依存症とヒトのアルコール離脱発作と関連付けられています。NPYペプチドおよびプロモーター領域の遺伝子の多型も、一部の個人におけるうつ病と関連していることが見出されています。

ガラニン

ガラニンは、性腺ステロイド放出と協調して刺激される29アミノ酸の抑制性ペプチドです。その文書化された作用には、GH放出の増加と、インスリン放出、青斑核ノルアドレナリン発火、アセチルコリン放出の抑制、および記憶の障害、食物摂取の制御、侵害受容、エネルギー消費、一部の感情反応の媒介が含まれます。不安および抑うつ関連行動の媒介、ならびにオピエート離脱および薬物依存症全体を減少させる上での役割を探索するために、ガラニン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、およびガラニン受容体KOマウスを用いた研究が進行中です。GALR1およびGALR3の阻害とGALR2の活性化は抑うつ症状を軽減するようで、ガラニンが可能な新規抗うつ薬の標的であることを示唆しています。スペキシンとキスペプチンはガラニンと共通の祖先起源を共有しており、感情と疼痛の調節、ならびにエネルギー恒常性にも同様に関与している可能性があります。

インスリン

インスリンは、グルコースとアミノ酸の増加に応答して膵臓のβ細胞から分泌されるタンパク質ホルモンです。インスリン受容体は海馬に高密度で存在し、細胞膜を横断する輸送を制御することによってニューロンがグルコースを代謝するのを助けると信じられています。一部の非定型抗精神病薬はインスリンへの反応を損ない、血糖値を上昇させ、糖尿病の発症リスクを高めます（メタボリックシンドロームを参照）。精神病性ストレス自体がインスリン感受性を損なう可能性があります。多くのTCAなど、主にカテコールアミン活性を増加させる抗うつ薬もインスリン感受性を低下させます。SSRIなど、セロトニン作動性機能を増加させるものはインスリン感受性を増加させ、糖尿病を合併するうつ病の治療に好まれます。しかし、インスリンは精神症状においてより積極的に役割を果たす可能性があり、インスリンが学習、記憶、および気分に統合的に関与していることを示す証拠が増加しています。糖尿病患者ではうつ病が頻繁に見られ、ストレスに対するホルモン反応の障害の指標も見られますが、これらの所見が疾患の直接的な影響を表すのか、二次的な非特異的効果であるのかは不明です。空腹時インスリンレベルが高いほど、統合失調症患者の精神病理スコアが良好であることとも関連しています。

レプチン/グレリン/グルカゴン様ペプチド

レプチンは、脂肪組織によって拍動性に合成および分泌され、食物摂取の調節に関与するタンパク質ホルモンです。肥満はレプチン抵抗性と関連しており、主にその代謝作用が抵抗性を示しますが、交感神経系への影響は保たれています。レプチンはHPG軸にも影響を与え、インスリン誘発性のステロイド生成とヒト絨毛性ゴナドトロピン誘発性のテストステロン分泌を阻害し、月経、妊娠、授乳、思春期、および神経性食欲不振症における体重減少による無月経に役割を果たす可能性があります。レプチンは造血、T細胞活性化、食作用、およびサイトカイン産生を刺激し、感染症への感受性を低下させます。レプチン作用のメディエーターには、NPY、ガラニン、ガラニン様ペプチド、メラニン濃縮ホルモン（MCH）などの摂食促進性神経ペプチド、CRHやα-MSHホルモンなどの摂食抑制性神経ペプチド、および腸内細菌叢が含まれます。一部の非定型抗精神病薬によって引き起こされる体重増加は、部分的にレプチンの増加を介して媒介される可能性があります。MDD患者はレプチンレベルが低く、これらのレベルはうつ病の重症度と逆相関しています。しかし、過覚醒を伴うトラウマに曝露された被験者ではレプチンレベルが高いことが見出されており、これらのレベルは過剰な警戒心と関連しています。これらの関係は相関関係であったため、因果関係は不明です。レプチンの増加は、PTSDにおけるオピオイドと神経活性ステロイドの変化について仮説立てられているように、適応の試みである可能性があります。

グレリンは胃で放出される摂食促進性ペプチドであり、エネルギー調節に関与しています。研究により、その放出が多くの身体的および心理的ストレスに敏感であり、したがって脳を介した受容体シグナル伝達を通じて対処メカニズムと中枢報酬経路を調節する可能性があることが示されています。神経性食欲不振症の制限型および過食・排出型の両方で血中レベルの増加が報告されています。

**グルカゴン様ペプチド（GLP-1）**は、食欲抑制に関与する別の腸管ペプチドであり、ストレス応答と感情調節の中枢制御にもいくつかの効果を示しています。

コレシストキニン

**コレシストキニン（CCK）**は、元々は腸から分離されたペプチド神経伝達物質です。膵臓および消化管（GI）に存在することに加えて、CCKは大脳皮質、辺縁系、視床下部に高濃度で見られます。CCKは、固形および液体食物摂取の抑制、満腹感の生成、疼痛緩和（おそらく内因性オピオイド系の調節による）、心血管および呼吸機能、神経毒性、発作、性的および生殖行動、記憶などの行動機能の調節に関与しています。同定された2つの受容体サブタイプのうち、**CCKタイプA（CCK-A）**は主に末梢および一部の特定の脳領域に存在しますが、**CCKタイプB（CCK-B）**は脳内に豊富に存在します。CCKの主要な形態であるCCK-8S（硫酸化オクタペプチド）はVTAおよび黒質でドーパミンと共存し、ドーパミンとの相互作用は文脈および部位特異的です。CCKはNGFの合成を刺激し、神経保護的な役割を果たします。CCKはHPA活性も調節します。

精神医学にとって特に興味深いのは、CCKが中脳辺縁系および中脳皮質系にドーパミンと共局在しているが、黒質線条体系には共局在していないことです。CCKはドーパミンを介した行動の調節に寄与し、ドーパミン伝達の異常が関与すると考えられる精神症候群では調節不全になっている可能性があります。CCK-A受容体拮抗薬は統合失調症の治療に提案されており、初期の証拠はCCKアゴニストがパーキンソン病症状の重症度を減少させるのに有用である可能性を示唆しています。CCK-AとCCK-Bの混合アゴニストであるセレレインは、統合失調症患者のプレパルス抑制に対して弱い抗精神病薬様効果を示します。不安の治療におけるCCK-B受容体拮抗薬の役割については、より強力な証拠があります。CCKは一部の動物モデルで不安誘発性効果を持ち、いくつかの小規模なヒト研究では、CCK-4またはペンタガストリンの投与がパニック発作を誘発し、健康なボランティアだけでなく不安障害患者においても、覚醒や環境ストレスがない場合でも、有意な割合で神経ステロイドの放出を増加させることを示しています。既存のパニック障害を持つ被験者では、健康な被験者では確実にパニックを誘発しない用量のCCK-4でもパニック発作が誘発されることがあり、感受性の亢進を示しています。選択的CCK-B拮抗薬はCCK-4の不安誘発性効果を完全に打ち消すだけでなく、ベンゾジアゼピンの有効性を評価するために使用される動物不安モデルにおいて、CCK-B拮抗薬は独立した抗不安作用も示しました。しかし、動物モデルではCCKの過活動が従属的行動に関与している可能性があり、自殺犠牲者ではCCK受容体発現が高いことが報告されています。

探索行動や報酬行動を含む中脳辺縁系ドーパミン関連行動の調節は、物質使用に対するCCKの効果の根底にある可能性があります。中心性CCK活性は、コカインやアルコールなどの乱用薬物への嗜好と関連付けられており、CCK遺伝子の多型は喫煙の危険因子の一つである可能性があります。これは、薬物依存症の治療におけるCCK受容体拮抗薬の潜在的な役割を示唆しています。

ガストリンとガストリン放出ペプチド

ガストリンはCCKと密接に関連するペプチドホルモンであり、胃による胃酸分泌を刺激します。ペンタガストリンはガストリンと同様の効果を持つ合成ポリペプチドです。これはCCKアゴニストであり、不安障害患者では不安とパニックを、不安障害のない患者では程度は低いですが引き起こします。ACTHとコルチゾール放出を増加させます。**ガストリン放出ペプチド（GRP）**は、その名の通りガストリン放出を刺激しますが、GABA、ドーパミン、GRsとの相互作用を含む他の多くの作用を持ちます。GRPは記憶貯蔵を増強するようで、GRP受容体拮抗薬はラットの感情的に動機付けられた記憶課題を損ないます。GRP受容体欠損マウスは運動活動の増加と社会行動の変化を示します。

ニューロテンシン

ニューロテンシンは、神経内分泌の調節と協調においてシグナル分子として役割を果たすとされるトリデカペプチドです。性腺および副腎ステロイド、および甲状腺ホルモンは、視床下部、視前野、および弓状核におけるニューロテンシンレベルを変化させます。ニューロテンシンはセロトニンおよびドーパミン経路と密接な神経解剖学的関係を持ち、プロラクチンとTSHの放出を刺激する下垂体前葉活動の制御、ならびに背側縫線核および前頭皮質におけるセロトニン作動性ニューロンのサブポピュレーション、GABA作動性およびグルタミン酸作動性ニューロンの調節に関与しています。セロトニンニューロンの刺激は、その鎮痛効果とストレス応答の減少に関与している可能性がありますが、ドーパミンへの影響は潜在的な抗精神病薬の役割を示唆しています。薬物未使用の統合失調症患者のサブグループは、ニューロテンシンCSF濃度が低く、嗅内皮質におけるニューロテンシン受容体結合の変化が認められています。精神病誘発性薬物（例：メタンフェタミン）は、ドーパミンタイプ1（D1）受容体の抑制効果を介して線条体ニューロテンシンの放出を阻害します。ほとんどの抗精神病薬は、側坐核および尾状核におけるニューロテンシン濃度を増加させます。CSFニューロテンシンが減少した統合失調症患者は、抗精神病薬治療後、ベースライン値と比較して増加を示し、臨床的改善が見られます。ニューロテンシンが黒質線条体ドーパミン系およびセロトニン系と関連しているため、抗精神病薬によって引き起こされる運動障害に役割を果たすと疑われています。ラットへのニューロテンシンの中枢投与は、パーキンソン病様およびジストニア様反応（カタレプシー）および遅発性ジスキネジアの動物モデルで見られる運動効果をもたらします。ニューロテンシンは、ドーパミンタイプ2（D2）アゴニスト結合部位の親和性を減少させる膜内受容体相互作用を介して抗精神病作用を発揮する可能性があります。ラットにおけるニューロテンシン1受容体の過剰発現は、非定型抗精神病薬によって生成されるものと同様に、中脳辺縁系ドーパミンシステムの活性化の減少をもたらしますが、非定型抗精神病薬が行うようにプレパルス抑制や運動行動を変化させません。これは、ニューロテンシン受容体アゴニストが精神病の治療候補となり、ドーパミン誘発性運動行動を減衰させる可能性があることを示唆しています。薬物依存症の発症への関与も仮説立てられています。ニューロテンシンの効果を抗血清または受容体拮抗薬でブロックすると、側坐核におけるドーパミン放出が増強され、ニューロテンシン自体は刺激剤誘発性運動活動をブロックします。しかし、多動をブロックする用量ではコカインの自己投与を減衰させず、報酬効果の動物モデルである条件付け場所嗜好性をさえ増強します。ニューロテンシンのドーパミン活動に対する調節効果は、刺激強度に依存する可能性があり、精神刺激薬と同様に、頭蓋内自己刺激（ICSS）からの閾値以下の刺激の報酬特性を増強しますが、抗精神病薬と同様に最大刺激速度を減少させます。刺激剤の急性投与は側坐核のニューロテンシンを増加させますが、慢性投与ではレベルは正常に戻ります。先住民の宗教儀式で使用される幻覚剤であるイボガインは、患者のコカインおよびメタンフェタミン乱用を中断させることが示されており、ICSSと同様に作用し、単独で投与すると側坐核のニューロテンシン濃度を増加させますが、コカイン誘発性のニューロテンシン増加を減弱させます。ニューロテンシンはアルコールの多くの効果も模倣し、慢性的なアルコールはニューロテンシン受容体を下方調節し、アルコール嗜好性ラットの前頭皮質ではニューロテンシン濃度が低いことが見出されています。

将来の方向性：精神疾患の診断と治療における内分泌変数

内分泌調節の異常が多くの精神疾患の病態生理と治療反応に関与していることは明らかですが、これらの知見を臨床診断評価と意思決定に組み込むことは依然として問題です。状態/特性の違いと交絡変数の役割に関する疑問がほぼすべての観察に付きまとい、今日までのほとんどの知見は実験条件下で研究された少数の被験者に基づいています。ベースラインにおけるグルココルチコイド調節と甲状腺の状態（最もよく研究された異常の2つ）の変化が、精神疾患のサブタイプ分類や転帰の予測に実際に有用であるという兆候があるにもかかわらず、大規模な縦断研究や費用対効果研究は稀です。**デキサメタゾン抑制試験（DST）**は、おそらく時期尚早に診断補助として提案されましたが、HPA/ストレス調節の異常が多くの精神科診断の根底にあり、これまでの現在の実践を定義してきた古典的な行動カテゴリーに対して、治療反応と疾患の経過を定義する上で補完的な独立変数として役立つという事実は残っています。ホルモン反応を調節する因子の遺伝子多型を研究することは、ホルモン変動が疾患に与える影響、およびこれらの遺伝的サブタイプに反映される疾患の性質における潜在的な根本的な違いをよりよく理解するのに役立つかもしれません。精神疾患の診断・統計マニュアル第5版（DSM-5）に内分泌変数を組み込むことは時期尚早であったでしょうが、臨床試験や疫学調査における内分泌状態の定期的評価は、とうに実施されるべきでした。精神科診断と治療意思決定に生物学的変数を組み込むには、行動変数単独での評価よりもそのような評価の臨床的優位性を明確に実証する前向きな概念実証研究が必要です。残念ながら、現時点ではそのようなデータは存在しません。

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