精神医学教科書の脳神経学 43

1.22 精神医学における動物モデル

ジャンナ・K・モエン (B.A., PH.D.) およびポール・J・ケニー (PH.D.)

精神医学研究における動物モデルの利用

動物研究により、実験者は精神医学に関連する行動的・生物学的プロセスを操作・測定することができます。精神医学における動物研究は、大きく2つのカテゴリーに分類されます。第一に、基礎研究は、確立された、そして新しい技術的アプローチを用いて、種特有の文脈における心理的および神経学的プロセスの理解を深めることを目的としています。第二に、応用研究では、動物実験はヒトの精神疾患の特定の側面をモデル化するために使用され、治療薬開発のための新しい標的を特定するのに役立てたり、特定の障害に関連すると考えられる行動に対する化合物の有効性を前臨床的に試験したりします。後者の種類の研究の有用性は、種間で知見を翻訳できる程度に依存するため、精神疾患の側面を動物でどれだけ効果的にモデル化できるかによって制約されます。

ヒトと、動物研究で最も頻繁に使用される非ヒト霊長類（NHP）および齧歯類の間には、明らかに大きな違いがあります。ヒトの抽象的な思考は自己制御を可能にし、自己反省は反芻につながり、それがヒトのうつ病や不安に対する感受性に役割を果たす可能性があります。言語はヒトが独自に複雑なコミュニケーションを行うことを可能にし、治療中に得られた洞察は精神疾患に対処する上で役立つ可能性があります。これらのヒトと他の種との間の違いの根底には、おそらく生物学的な違いがあり、齧歯類やNHPと比較して、より発達した皮質および前頭前野が含まれます。さらに、ヒトの脳領域と遺伝子の大部分はNHPおよび齧歯類に相同なバージョンを持っていますが、細胞構造、接続性、遺伝子制御のレベルでは大きな違いがあります。これらの違いにもかかわらず、機能的および生物学的の両面で、ヒトと実験動物の間には多くの類似点があります。したがって、ストレス、恐怖、不安、動機付け、注意、報酬などの基本的な心理学的プロセスは、齧歯類およびNHPにおいて種特有の方法で存在します。加えて、皮質下構造は非常によく保存されており、共通の脳設計とほとんどの神経構造における実質的な相同性が見られます。

表 1.22-1.

主な精神疾患における症状のクラスの関与

領域

自閉症スペクトラム障害

ADHD

統合失調症

双極性障害

うつ病

OCD

不安

PTSD

衝動制御障害

摂食障害

物質使用障害

睡眠障害

陰性情動

+++

陽性情動

+++

認知

+++

社会

+++

睡眠と覚醒

+++

+++ 強く関与、++ 中程度に関与、+ わずかに関与。

ADHD：注意欠陥多動性障害、OCD：強迫性障害、PTSD：心的外傷後ストレス障害。

これらの考察と、動物モデルを精神疾患の新しい治療法開発に用いることの限定的な成功に基づき、動物はヒトの精神疾患全体をモデル化するのではなく、特定の症状をモデル化するために使用されるべきであると提案されています。特に、精神医学における生産的な動物研究は、既知の生物学的基礎を持ち、実験を促進するために測定可能な明確に定義された表現型に焦点を当てるべきであり、ヒトと選択した動物モデルとの間で合理的な相同性を持つ脳基質に優先的に焦点を当てるべきです。さらに、動物で遺伝子モデルを使用する場合、ヒト疾患との関連性を確保するために、浸透度の高い遺伝子変異に焦点を当てることが有用です。一般的に、ヒトの精神疾患の側面をモデル化する上での動物モデルの有用性は、以下の3つの基準で評価できます。

表情妥当性（Face validity）とは、動物で研究された行動が、モデル化しようとしている人間の行動にどれだけ似ているか、という度合いを指す。

予測妥当性（Predictive validity）とは、動物モデルにおける操作が精神疾患患者の臨床的有効性をどれだけ予測するか、という度合いを指し、理想的なモデルは偽陽性率と偽陰性率が低いものである。

構成概念妥当性（Construct validity）とは、動物モデルがヒトの精神疾患の病因をどれだけ再現しているか、という度合いを指す。

米国国立精神衛生研究所の最近のガイドラインに従い、本章では、精神疾患全般で観察される5つの広範な症状クラス（表1.22-1）における利用可能な動物モデルの記述によって構成されている。

陰性情動（NEGATIVE VALENCE）

心理学において、「情動（valence）」とは、内的な感情や情動状態の本質的な価値を指す。精神疾患において、「陰性情動」は通常、嫌悪感や不快感のレベルを示す。動物モデルで研究できる陰性情動に関連する行動は以下の通りである。

防御行動（Defensive Behaviors）

齧歯類の防御行動に関する行動学的研究では、脅威的な状況が脅威との近さに応じて防御行動を引き起こすことが示されている。脅威が非常に近く、急性的な場合、逃走または防御的攻撃からなるパニック反応が引き起こされる一方、脅威は存在するがより遠い場合には、隠れることとフリーズからなる恐怖反応が生じる。最後に、潜在的な脅威は、リスク評価と探索行動の長期間にわたる減少を伴う、より低強度の不安様行動を引き起こす。一般的に、防御行動の動物モデルは急性的な正常防御反応に焦点を当てているが、慢性ストレス操作を伴うモデルはわずかである。

パニック様行動（Panic-Like Behavior）。パニックはしばしば、現実または知覚された脅威によって引き起こされる、突然で時には制御不能な激しい恐怖または不安のエピソードと定義される。パニック反応は、円形滑走路で被験者に迫る捕食者（ヒト、ラット、または最近の研究ではロボット）を使用する防御テストにおいて、その行動学的文脈でラットとマウスで研究することができる。このテストは防御テストバッテリーと呼ばれ、捕食者が長い楕円形の滑走路で被験者に接近し、逃走反応を定量化できる。滑走路がブロックされている場合、捕食者の差し迫った接近は逃走または防御的脅威と攻撃反応を引き起こす。優れた表情妥当性に加えて、ベンゾジアゼピンなどの臨床的にパニック発作の軽減に有効な薬理学的薬剤は、このモデルで逃走を減少させることが示されている一方、パニック発作の軽減に効果が低い抗不安薬は逃走に強い影響を与えないことから、良好な予測妥当性が示唆される。しかし、このモデルの主な欠点はその相対的な複雑さであり、現在まで広く採用されていない。パニック反応は、背側中脳水道周囲灰白質（dPAG）の電気刺激によってラットに人為的に引き起こすこともできる。dPAGは低酸素感受性警報システムを宿しているため、このモデルはパニック障害の推定される呼吸器サブタイプに最も関連性が高い。

恐怖様行動（Fear-Like Behavior）。恐怖は、潜在的に脅威的な刺激への曝露によって引き起こされる有害な行動状態と広く定義できる。恐怖反応は通常、嫌悪刺激がランダムに提示される（無条件）か、予測キューとの関連付け（条件付け）の後に提示される文脈で研究される。捕食者に対する無条件恐怖反応は、ラットまたはマウスの防御バッテリーテストでも測定できる。どちらの場合も、捕食者が一定の地点まで近づくと、ブロックされた滑走路でフリーズ行動が観察される。さらに接近すると、能動的な防御的攻撃が続く。条件付け恐怖反応は、伝統的に学習と記憶の神経学的基礎を解明するために研究されてきたが、正常および病理学的防御行動を研究するためにますます使用されている。基本的な恐怖条件付けの設定では、実験者は一貫して、嫌悪的な無条件刺激（通常は軽いフットショック）の前に条件付け刺激（通常は音または光）を提示する。繰り返しペアリングすると、被験者は条件付け刺激が提示されたときに嫌悪刺激の提示を予測できるようになる。条件付け恐怖は、恐怖増強スタートルパラダイムで測定できる。このパラダイムでは、条件付け刺激の提示が大きなスタートル音に対する運動反応を増強する。この手順は、軽微な適応で齧歯類とヒトの両方で使用できる。あるいは、条件付け恐怖は、閉じられた環境でのフリーズ反応として齧歯類で測定されることが多い。両方のテストは運動に影響を与える操作によって交絡される可能性があるが、薬理学的操作が恐怖増強スタートルを減少させ、フリーズを減少させることで運動を増加させる場合、結果は自信を持って恐怖が減少したと解釈できる。

条件付け恐怖の一般化は、嫌悪的結果を予測する適切な条件付け刺激から、関連するが異なる刺激への条件付け恐怖反応の転移を指す学習現象である。理論的に、関連する刺激への条件付け恐怖の異常な一般化は、パニック障害および心的外傷後ストレス障害における防御反応の蔓延に対する魅力的な説明である。操作的に、齧歯類、NHP、またはヒトは、元の条件付け刺激に似ているが異なる刺激の提示後に恐怖反応を測定することにより、条件付け恐怖の一般化をテストできる。

条件付け恐怖の消去は、臨床精神医学に明確な関連性を持つもう1つの学習現象である。この手順では、齧歯類、NHP、またはヒトにおける恐怖条件付けの後、条件付け刺激が非条件付け刺激なしで繰り返し提示される。時間が経つにつれて、被験者は条件付け恐怖反応を徐々に減少させるか、消去し、最終的に刺激は嫌悪反応を引き起こさなくなる。この手順は、全般性不安障害、特定の恐怖症、心的外傷後ストレス障害の治療に成功している暴露療法に明確な類似性がある。動物における消去の発達を促進する薬理学的治療は、ヒト患者における暴露療法の有益な効果を高めることができる。D-シクロセリンという薬は、不安障害や恐怖症の治療における暴露療法の結果を改善することが示されているが、心的外傷後ストレス障害の治療には効果的な選択肢ではない可能性がある。

恐怖はしばしば不安とは異なる感情状態として、それぞれ能動的な脅威の存在または非存在によって区別されると議論されるが、行動神経科学者の間では、恐怖と不安が異なる神経生物学的メカニズムに関与しているのか、それとも共有された内部状態の異なる側面を包含しているのかについてかなりの議論がある。例えば、齧歯類におけるストレス誘発性恐怖学習は、フットショックと条件付け刺激を広範にペアリングした後、高架式十字迷路における不安様反応に加えて、条件付け恐怖反応（すなわちフリーズ）を引き起こし、このモデルにおける不安反応が恐怖行動を増加させることを示している。恐怖と不安の違いを区別するためにはさらなる研究が必要である。

不安様行動（Anxiety-Like Behavior）。不安は通常、恐怖よりも一般的な感情状態と見なされており、差し迫った脅威がない状況で、不確実な結果に対する強い不安や懸念に対応する。齧歯類における不安様行動を測定する最も一般的な方法は、接近-回避葛藤に基づいている。ラットとマウスは捕食のリスクがあるため、開放された、高所にある、明るい環境では本質的に慎重であり、そのような場所の回避は不安様行動の尺度となる。通常、動物は2つの部分を持つ装置を探索することを許される。1つは囲まれた、または暗い区画、もう1つはより開放された、または明るい、または高所にある区画である。高架式十字迷路、明暗箱、およびオープンフィールドテストがこのカテゴリーで最も人気のあるテストである。さらに、高架式十字迷路は、リスク評価を反映するストレッチ・アテンド姿勢を測定するように改良されている。オープンフィールドテストにはヒト版もあり、ヒューマン行動パターンモニターと呼ばれ、新しい環境の自由な探索と新しい物体の提示を組み合わせることで、不安様行動の翻訳研究を可能にしている。接近-回避行動のテストは、不安とは無関係に探索意欲に影響を与える可能性があり、それが抗不安効果と誤解される可能性があるため、不安様行動のテストとして批判されている。さらに、これらの行動テストは主にベンゾジアゼピン系薬剤の抗不安効果を測定するために開発されたものであり、代替メカニズムを介して作用する新しい抗不安薬を検出するのにあまり効果的ではない可能性がある。実際、ヒト患者の不安を軽減するのに臨床的に効果的な選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRIs）は、一般に接近-回避テストでは強い抗不安効果を示さない。

不安様行動を研究する2つ目のアプローチは、葛藤テストを通じてである。このテストでは、食物または水を制限された動物が、食物のためにレバーを押す（ゲラー＝サイフター葛藤テスト）か、水のために注ぎ口をなめる（フォーゲル葛藤テスト）と、軽い電気ショックで罰せられる。その結果生じる食欲行動の抑制は、不安様行動として解釈され、抗不安薬に感受性がある。

不安様行動を研究する3つ目のアプローチは、新しい物体に対する反応を測定することである。典型的な例は、ビー玉埋め込みテストである。このテストでは、齧歯類をたっぷりの寝床材と見慣れないビー玉が入ったケージに入れる。齧歯類は通常、これらの新しい物体を寝床材に埋めるが、これは防御的な不安様行動として解釈できる。重要なことに、ビー玉埋め込みテストは行動神経薬理学の分野で議論の的となっている。齧歯類の新しいビー玉のような物体に対する不安を帰属させるのは困難であり、ビー玉埋め込みを減少させるのに効果的な薬剤は、代わりにフリーズや物体回避を増加させる可能性があり、これも不安様反応として解釈できる。より表情妥当性の高いモデルは、ラットのショックプローブ埋め込みテストである。このテストでは、動物は接触すると嫌悪的なショックを与える通電プローブに直面する。プローブを寝床材で防御的に埋めることが、不安様効果の尺度となる。

最後に、不安様反応を行動抑制として測定しない不安様反応のテストがある。これは、上記のテストでは一般的な鎮静効果が抗不安効果と誤解される可能性があるためである。ストレス誘発性高体温症テストでは、体温計を直腸に挿入することで動物にストレスを与え、体温の تد逐次的な上昇がストレスの効果の指標として測定される。さらに、光増強スタートルは、スタートルチャンバー内の連続的な明るい光を使用するテストであり、スタートル反応を徐々に増強させる。このセクションで記述された急性モデルはすべて利点と欠点の両方を持つため、潜在的な抗不安薬をテストする際の一般的なコンセンサスは、結論を出す前に一連の行動テストを実施することである。

社会不安様行動（Social Anxiety-Like Behavior）。齧歯類とNHPにおいて、いくつかの社会不安テストが開発されている。ラットとマウスの社会相互作用テストでは、2匹の動物が自由に相互作用することを許されるか、またはワイヤーバーの囲いを通じて相互作用することを許される。この同種動物（同じ種の動物）との相互作用に費やされた時間が定量化され、相互作用時間を増加させる治療は抗不安効果があると見なされる。さらに、特にラットでは、超音波による苦痛の発声は、苦痛を示す社会信号である。母親から離された子犬、または苦痛な状況にある成熟した動物におけるそのような信号は、不安の尺度としてとらえることができる。

不安の最も一般的な動物モデルはラットまたはマウスの研究に基づいているが、霊長類におけるヒト侵入者テストは十分に検証されており、ヒトの社会不安のモデルとして特に優れた表情妥当性および構成概念妥当性を提供する。このテストでは、閉じ込められたマカクまたはマーモセット霊長類が、直接目を合わせないヒトの存在に直面する。ヒト侵入者の単なる存在が、行動抑制、攻撃性、および引っ掻きや自己グルーミングなどの転移ストレス反応を引き起こす。このテストにおける動物の行動は、臨床的に有効な抗不安薬に感受性があり、他のパラダイムにおける恐怖反応と良好に相関することが示されているが、施設間および異なるヒト侵入者間で大きく異なる可能性がある。より最近の不安および恐怖性気質の霊長類モデルでは、NHPがタッチスクリーンデバイスで視覚刺激に触れると報酬が与えられるように開発されている。テスト試行中、見知らぬ雄の同種動物の顔が直接視線でタッチスクリーンに提示され、被験者がジュースの報酬のためにスクリーンに触れるのをためらったり失敗したりした場合に、行動抑制が観察されることがある。このタッチスクリーンパラダイムは、施設や実験者の変動性にあまり感受性がなく、ヒト侵入者テストと比較して、より行動学的なアプローチを提供する可能性がある。

抑うつ行動

嫌悪刺激からの脱出努力の低下

絶望感はうつ病の重要な症状であり、齧歯類強制水泳テストは抗うつ作用を調べる最も広く使用されている急性行動スクリーニングの一つである。このテストでは、齧歯類を水で満たされた円筒に入れる。動物は最初は活発な脱出運動で円筒から逃れようとするが、最終的には不動状態を示し、これは学習性無力感と解釈される。抗うつ作用は、脱出運動に費やされた時間の増加によって推測される。重要なことに、強制水泳テストにおける不動時間は、エネルギー節約のための適応的な浮遊など、他の要因によって影響を受ける可能性がある。そのため、これらの急性モデルは、推定される抗うつ様反応をさらに特徴付けるために、一連の行動テストの一部として行われることが多い。マウスに関する関連する課題は尾吊りテストであり、マウスは尾の端で吊るされ、能動的な脱出運動から不動状態への同様の移行が起こる。様々な種類の臨床的に有効な抗うつ薬は、これらのテストで不動状態の急性的な減少をもたらし、良好な予測妥当性を示唆している。さらに、低用量の抗うつ薬は、慢性治療後に効果を示すが急性治療後には示さない。これは、ヒトにおける抗うつ薬の遅延効果と一致している。学習性無力感パラダイムでは、制御不能なストレスが、ストレス要因を実際に回避できるその後の状況における脱出試行の減少につながる可能性がある。このような脱出不足も抗うつ薬によって可逆的である。注目すべきは、これらのテストがモノアミンを標的とする抗うつ薬の効果を明示的に検出するために開発されたものであるが、最近の研究では、シロシビンやケタミンなどの他の薬剤がラットモデルで同様の抗うつ様行動表現型をもたらすことが示されている。

報酬獲得努力の低下

アヘドニア、つまり通常は快い活動への興味の喪失も、うつ病の重要な症状であり、齧歯類でモデル化できる。水よりも好ましいスクロースへの嗜好性、またはプログレッシブ比率テストで動物が食物を得るために喜んで費やすレバー押しの最大数、これらはどちらもアヘドニアの尺度となる。さらに、脳の報酬中心に頭蓋内自己刺激電極を慢性的に埋め込むことで、動物が自己刺激を喜んで行う閾値電流の繰り返し測定が可能になり、より堅牢な報酬機能の測定が可能になる。

慢性ストレスモデル

最後に、抗うつ作用は、慢性ストレス操作を使用する齧歯類テストでも測定できる。慢性軽度ストレスパラダイムでは、実験者は長期間にわたって様々な軽度で予測不能なストレス要因を投与する。一般的なストレス要因には、拘束、湿った寝床材、破壊された明暗サイクルが含まれる。慢性ストレスの影響は、スクロース嗜好性の低下やマウスのグルーミング行動の減少として測定できる。慢性軽度ストレスモデルは良好な表情妥当性と予測妥当性を持つが、その高い変動性のために批判を受けている。

慢性社会的敗北モデルでは、対象となるマウスが毎日10日間、大型で攻撃的なマウスの飼育環境に入れられる。連続的な敗北経験は、社会相互作用テストにおける新しい非攻撃的なマウスへの相対的な回避、およびスクロース嗜好性の低下につながる。慢性社会的敗北ストレスモデルにおける感受性のある動物と回復力のある動物の研究は、この行動の根底にある分子生物学に関する興味深い洞察をもたらしている。伝統的な慢性社会的敗北モデルの重要な欠点は、メスのマウスは通常、新しい同種動物に遭遇しても同じ攻撃性を示したり引き起こしたりしないため、テストはオスのマウスでのみ実施できることである。女性はうつ病の罹患率が高く、男性と比較してうつ病時に異なるトランスクリプトームプロファイルを示すため、このモデルをメスの動物対象に適用する必要がある。ある適応では、オスの匂いをメスの対象に適用し、その後オスの攻撃者に直面させる。別のモデルでは、去勢されていないメスの対象を去勢されたオスと一緒に飼育する。これらのメスは、おそらく潜在的な子孫を保護するための適応的な防御メカニズムとして、他のメスの侵入者を容易に攻撃する。これらのモデルにより、慢性社会的敗北パラダイムにおける両性の研究が可能になり、慢性ストレス誘発性適応の発達と発現における重要な性差の発見につながっている。

陽性情動（POSITIVE VALENCE）

「陽性情動」とは、本質的に魅力的で、報酬的で、価値のある感情状態を指す。精神疾患において、陽性情動のカテゴリーに属する症状には、例えば、過剰なエネルギーや衝動的な行動が含まれる。動物モデルで研究できる陽性情動に関連する行動は以下の通りである。

躁病（Mania）

睡眠障害は双極性障害患者の躁病エピソードをしばしば誘発し、齧歯類における睡眠剥奪パラダイムは、多動性、常同行動、不眠症、攻撃的行動、過性欲などの躁病のいくつかの側面を模倣する短期的な効果をもたらすことができる。通常、ラットまたはマウスは、水に落ちることなく眠ることができない水に囲まれた小さなプラットフォームに置かれる。72時間の睡眠剥奪は、上記の行動パターンの頻度増加によって証明される短い躁病様状態を引き出すのに十分である。興味深いことに、これらの行動は、リチウムなどの気分安定薬の慢性治療に感受性がある。さらに、ラットへの急性アンフェタミン注射は、多動性を誘発するために使用されてきた。

衝動性（Impulsivity）

衝動性は、時期尚早に、または適切な認知的制御なしに開始される行動と、長期的な結果を考慮せずに短期的な利益をもたらす選択肢を好む行動に大きく分けることができる。

衝動的行動（Impulsive Action）。行動抑制は、ストップシグナル反応時間課題において、齧歯類、NHP、およびヒトで測定できる。ラット版では、動物はゴー刺激に反応するように訓練されるが、ノーゴー刺激が同時に提示される場合は反応しない。ノーゴー刺激はゴー刺激の後に様々な時間遅延で提示され、強力な反応がまだ停止できる最大遅延時間を定量化できる。メチルフェニデートやアトモキセチンなどの臨床的に有効な抗衝動性薬は、齧歯類とヒトの両方で反応時間を短縮する。衝動的行動のもう一つのテストは、ラットの5選択式連続反応時間課題に組み込まれている。この視空間注意課題では、試行開始後、動物は視覚刺激が正しい反応を促す前に、標準的な試行間隔に直面する。この試行間隔が長くなると、ラットは時期尚早な反応を示す傾向があり、これは運動衝動性を示す。臨床的に有効な抗衝動性薬は、この課題における時期尚早な反応を減少させる傾向がある。したがって、運動衝動性の両方の尺度は、良好な表情妥当性と予測妥当性を持つ。しかし、その操作には、特に齧歯類やNHPでは、かなりの訓練が必要である。

衝動的選択（Impulsive Choice）。衝動的選択は、齧歯類、NHP、およびヒトにおける遅延割引パラダイムで測定できる。通常、被験者は、即座に少量の報酬をもたらす選択肢と、遅延して大量の報酬をもたらす別の選択肢のいずれかを選択できる。将来の報酬の相対的な割引は、選択行動から推測でき、衝動性の指標として役立つ。動物では、遅延報酬は経験と事前の訓練を通じてのみ与えることができる。対照的に、ヒトの研究では、実験期間内に実際に遅延した報酬を経験するか、将来の報酬（実験室訪問の期間外）の説明を使用することができる。したがって、動物実験は、遅延結果の経験を使用するヒトの研究と最もよく比較できる。アトモキセチンやメチルフェニデートなどの臨床的に有効な抗衝動性薬は、より小さな即時報酬の選択を減少させることが示されている。

強迫行動（Compulsive Behaviors）

明らかな機能や目標を持たない反復的で不変の行動は、その自然な文脈で容易に測定できる。例えば、マウスの過剰なグルーミング、犬の旋回行動、犬の肢端なめ、またはNHPの揺れ、引っ掻き、頭突きは、ストレスの多い状況で自然に発生する。実験的に誘発される強迫行動の形態には、見慣れないビー玉の埋め込みや、固定された時間スケジュールで食物に反応するラットで観察される誇張された飲水行動（スケジュール誘発性多飲症）が含まれる。どちらのタイプの強迫行動も、強迫性障害（OCD）患者に対する臨床的に有効なSSRI治療によく反応する。しかし、ビー玉埋め込み課題の結果は、ベンゾジアゼピンなどの抗不安薬にも反応するが、これらはヒトのOCD症状を軽減するのに臨床的に有効ではない。さらに、ビー玉埋め込みを効果的に減少させることができる他の薬剤は、不安またはOCDの治療において臨床的に有効ではない。そのため、ビー玉埋め込み課題単独の結果は、強迫性の低下を示す十分な証拠とは見なされない。

加えて、齧歯類や霊長類を用いたオペラント課題では、持続的な反応のより複雑な認知尺度が得られる。逆転学習パラダイムでは、以前に強化された刺激に対するレバー押しを抑制する動物の能力が測定され、強化報酬の喪失にもかかわらず継続的な反応は、持続的または強迫的な反応と解釈できる。5選択式連続反応時間課題における類似の尺度は、以前に報酬が与えられた刺激に対する繰り返しの反応に基づいている。シグナル減衰は類似しているがより複雑な課題であり、報酬の提供を示す感覚信号が提示されるレバー押しラットを伴う。そのキューが報酬の提供なしで提示される場合（キュー消去）、その後の消去条件下でのレバー押しは、常に食物報酬を確認するためのマガジンへの出入りを伴うわけではない。結果として生じるレバー押しは、持続的であると見なされる。これら3つの認知課題のうち、シグナル減衰が臨床的に有効なSSRIに最も反応する。

異常な摂食行動

拒食症（Anorexia）

神経性無食欲症患者によく見られる摂食不足、強迫的または過剰な運動、そして重度の体重減少の組み合わせは、齧歯類でモデル化できる。活動性拒食症モデルでは、ラットまたはマウスは回し車で運動することを許され、食物は1日あたり限られた時間しか利用できない。逆説的に、回し車へのアクセスは食物摂取量を減少させ、それが組み合わさって重度の体重減少をもたらし、自己餓死につながる可能性がある。現在までに、神経性無食欲症の治療に承認された薬物療法はないため、このモデルの予測妥当性がどの程度であるかは不明である。

過食症（Binge-Eating）

過剰なカロリー摂取は、いわゆるカフェテリアダイエットでラットまたはマウスに高脂肪および炭水化物食品を与えることで測定できる。これにより、徐々に体重が増加し、様々な代謝変化が誘発される。過食症モデルでは、チョコレートやフルーツ風味のペレットなど、非常に嗜好性の高い食品へのアクセスが短期間に制限される。ラットとマウスは、時間とともに制限された非常に嗜好性の高い食品の摂取量が著しく増加する一方、通常の飼料の摂取量は減少する。これらのパラダイムは、ヒトの過食症の側面をモデル化するのに有用であり、最近の研究では、そのような過食行動が、依存症で見られるものと同様の報酬系の機能不全と相関している可能性があることが示されている。過食症の病因はまだ十分に理解されておらず、臨床的に承認された薬理学的介入はない。

物質使用障害（Substance Use Disorders）

物質使用障害（SUDs）は、負の結果にもかかわらず、強迫的な薬物摂取を特徴とする慢性的な再発性の状態である。SUD患者は、しばしば薬物摂取を減らすか排除したいという真の欲求を抱いているが、通常は禁断状態を達成し維持することに大きな困難を経験する。支配的な枠組みでは、SUDは機能不全の報酬系を中心とする後天性の脳疾患であると見なされており、中毒性薬物の長期使用は、自然な報酬刺激を犠牲にして薬物報酬の過大評価をもたらす。これらの不適応な変化が薬物禁断を極めて困難にするため、中毒性障害の前臨床研究は、患者の禁断試行を支援するために、薬物渇望/報酬および離脱症状を軽減する方法に通常焦点を当てている。

薬物報酬（Drug Reward）

最も単純な形では、薬物報酬は、齧歯類に化合物を投与し、行動上の結果を測定することで測定できる。条件付け場所選好テストでは、動物が2つの区画のうちの1つに閉じ込められているときに薬物を繰り返し注射し、対照注射は別の区画とペアにする。その後、自由探索テストでは、動物は薬物がペアにされた環境でより多くの時間を過ごす傾向があり、これは薬物報酬の指標としてとらえられる。条件付け選好テストはヒトでも行うことができ、ヒト被験者は2つの部屋に曝露され、そのうちの1つには無料の嗜好性の高い食品が含まれている。繰り返し曝露した後、このテストの被験者は、報酬がない場合でも、食品がペアにされた部屋で時間を過ごすことを好むようになる。このテストは比較的実施が簡単であるものの、動物が自ら行動を駆動する側面が欠如しているため、構成妥当性が限られている。一方、SUD患者は積極的に薬物消費を求め、制御する。薬物乱用の報酬効果を定量化するもう1つの方法は、薬物投与と閾値頭蓋内自己刺激テストを組み合わせることであり、報酬効果は頭蓋内自己刺激閾値の減少として測定される。

薬物の自己投与

齧歯類とNHPの両方を薬物乱用を自己投与するように訓練することができ、薬物の供給は経口または留置カテーテルを介した静脈内注入のいずれかで行われる。動物は、リゼルグ酸ジエチルアミドやシロシビンなどの幻覚剤を除き、乱用可能性のあるほとんどすべての薬物を自己投与する。最も単純な形では、安定した自己投与を確立することができ、環境、薬理学的、または遺伝子的な操作が自己投与に与える影響を研究することができる。これらの実験では、獲得された報酬の用量反応関数を確立して、薬物投与への感受性の変化（好ましい用量の左方または右方シフト）または薬物の強化効果（獲得された報酬数の上方または下方シフト）を評価することができる。

自己投与に基づくより具体的な行動操作が多数存在する。プログレッシブ比率は関連するテストであり、薬物報酬を得るために必要なオペラント反応の数が増加し、動物が薬物の固定用量を得るために行おうとする最大の努力（すなわち、最大レバー押し回数）を測定することができる。薬物乱用の摂取量は短期間の毎日のセッションでは十分に制御され安定する傾向があるが、多くの薬物乱用への長期的なアクセスは、数日間にわたる薬物摂取の段階的なエスカレーションにつながる。最後に、長期の薬物自己投与後、動物は薬物投与と同時にフットショックなどの嫌悪的な罰にさらされることがある。一部の動物が嫌悪的な罰にもかかわらず薬物報酬を獲得し続ける意欲は、負の結果にもかかわらず薬物を求め続けるヒト患者と同様に、強迫的な薬物探索をモデル化すると考えられている。

SUD患者は通常、薬物消費をやめようと試みるが、しばしば失敗し、多くの依存症モデルには慢性的な自己投与後の禁断期が含まれる。自己投与の中止直後、動物は心理的または身体的な離脱症状を経験する可能性がある。薬物探索反応の禁断または消去期間の後、薬物探索の再開は、薬物探索の文脈、薬物とペアになったキューの反応依存的提示、軽いフットショックなどのストレス因子、または実験者による薬物の非偶発的な投与によって引き起こされる可能性がある。渇望の潜伏とは、再開の大きさが禁断期間の長さとともに増加する傾向があるという知見を指す。最後に、ほとんどの薬物自己投与テストは自由オペラント手順に基づいているが、離散試行手順は、薬物乱用と自然報酬の間の離散的な選択を可能にする。

様々なSUDに対する効果的で承認された薬剤はほとんどなく、SUDを治療するための潜在的な薬物療法をスクリーニングするための薬物自己投与手順の予測妥当性を評価することは依然として困難である。しかし、慢性的な薬物自己投与手順は、長期にわたる自己駆動型の薬物消費を含め、ヒトにおけるSUDの呈示と多くの共通点があり、非偶発的な薬物曝露パラダイムと比較して、これらのモデルは優れた表情妥当性と構成妥当性を持つ。

認知（COGNITION）

前注意処理（Preattentive Processing）

意識的な処理の前に、感覚情報は脳内で選択・処理され、さらなる分析を容易にする。齧歯類、NHP、ヒトにおける前注意処理の測定の1つが、プレパルス抑制である。このテストでは、大きなスタートル音の前に、特定の潜時でより静かなプレトーンが先行する。より静かなプレトーンの提示は、大きな音に対するスタートル反応を減少または抑制し、減少した大きな音に対する反応がプレパルス抑制の度合いを表す。プレパルス抑制は、精神病を伴う統合失調症患者だけでなく、他の多くの精神疾患患者でも障害されている。治療薬の抗精神病作用は、アポモルヒネなどのプレパルス抑制を損なうドーパミン作動薬の投与と組み合わせて測定できる。P50反応は、齧歯類とヒトにおける前注意処理の類似した尺度である。このテストでは、2つの同一の聴覚刺激が約50ミリ秒の間隔で提示され、通常、2番目の刺激は1番目の刺激よりも弱い事象関連電位を生成する。

注意（Attention）

注意、すなわち特定の情報に選択的に焦点を当てるプロセスは、通常、被験者を訓練して、長期間にわたって離散的な信号の存在を報告させることによってテストされる。齧歯類には、ヒトの継続的遂行課題に類似したいくつかの持続的注意課題がある。これらの課題は、ヒトが通常、テスト前に訓練を受けない点で多少異なる。前述の5選択式連続反応時間課題では、ラットは5つの場所のいずれかにある刺激光の提示を報告するように訓練される。行動的警戒課題では、ラットは異なる反応によって視覚刺激の有無を報告することが求められ、背景ノイズは課題の難易度を高めるために使用される。

作業記憶（Working Memory）

新しい情報と既に保存されている情報を一時的に保持し処理する能力は、齧歯類、NHP、およびヒトでテストできる。作業記憶の行動モデルは、正しい反応を知らせる情報と、その反応を実行する機会との間の遅延に依存する。遅延交代課題では、ラットはT字迷路で交互の腕を選択するように訓練される。これは、逐次的な自由選択に基づくか、または交互の強制選択と自由選択の試行で行われる。放射状アーム迷路では、8つのアームに食物報酬が置かれ、すでに訪れたアームへの再進入の頻度が作業記憶機能の指標となる。オペラント遅延非一致場所課題は、霊長類に直接的な類似を持つもう1つの齧歯類課題である。この課題では、ラットまたはマウスに刺激レバー（右または左）が提示され、その後引っ込められ、可変の遅延の後、動物は報酬を得るために代替レバーを押す必要がある。

齧歯類モデルは、作業記憶の神経学的基礎に関する貴重な情報を提供し、ヒトの作業記憶障害を治療するための潜在的な薬物療法の最初のスクリーニングとして役立つことができる。しかし、認知能力と前頭前野構造における進化上の違いは、NHPモデルの作業記憶がヒトの作業記憶により近い近似を提供することを示唆している。霊長類の作業記憶テストは、空間または物体作業記憶に焦点を当てており、これは前頭前野の解離可能な部分に依存する。空間課題では、報酬がいくつかの場所のうちの1つに提示され、その後、様々な遅延のためにスクリーンが下げられる。スクリーンが持ち上げられると、動物は同じ場所を探すことで報酬を見つけることができる。遅延見本合わせ物体課題では、霊長類は複数の物体を提示され、報酬を受け取るために遅延後に一致する物体を選択する必要がある。重要なことに、動物が認識記憶に基づいて課題を解決できないように、同じ動物に対してオブジェクトを頻繁に再利用する必要がある。ヒト向けの類似システムは、ケンブリッジ神経心理学テスト自動化バッテリー（CANTAB）認知評価システムである。

宣言的記憶（Declarative Memory）

宣言的記憶の動物モデルは、齧歯類とNHPのために開発されている。モリス水迷路では、齧歯類は冷たい不透明な水と隠された水没プラットフォームがある大きなプールに入れられる。複数の試行にわたって、齧歯類はプール内のプラットフォームの位置を学習し、開始位置に関係なくプラットフォームの位置に素早く泳いでいく。空間記憶は、プラットフォームを取り除き、齧歯類が以前プラットフォームがあった場所で泳ぐ時間の量を測定することによってテストでき、以前のプラットフォームの位置で過ごす時間が長いほど良好な空間記憶と解釈される。モリス水迷路は、容器の端で時間を過ごす齧歯類の自然な傾向があるため、一部の研究者から批判されている。これは、結果の測定に影響を与える可能性があるためである。さらに、水泳によって誘発されるストレスや水温への感受性など、他の要因も記憶形成とは無関係にこのアッセイの反応を変化させる可能性がある。もう1つの類似したモデルはバーンズ迷路であり、齧歯類はフィールドの端に最大20個の円形の穴がある円形のオープンフィールドの中央に置かれ、1つの穴が脱出トンネルにつながっている。時間が経つにつれて、動物は少ないエラーで、間違った穴に入らずに直接脱出穴に向かうことを学習する。この行動パラダイムは、齧歯類の開放された明るい場所への自然な嫌悪を利用しており、モリス水迷路よりも行動学的な利点がある。バーンズ迷路とモリス水迷路の両方には、海馬機能に大きく依存する強力な空間記憶成分がある。

ラットの自発的物体認識課題は、Y字迷路の両端に2つの同一で新しい物体を配置したサンプリング段階に基づいている。可変の保持遅延の後、一方の物体が新しい物体に置き換えられ、記憶が正常なラットは新しい物体を探索するにより多くの時間を費やす傾向がある。最も人気のあるNHPの物体認識モデルは、遅延見本非一致課題である。この課題の基本的な設定は、上述の物体作業記憶課題に似ているが、テスト時に物体が動物にとって新しいものであるという点が異なるため、課題は認識記憶に基づいて解決できる。

社会的機能（SOCIAL FUNCTIONING）

齧歯類には社会的機能に関する多くのテストがある。上述の社会不安様行動に加えて、社会的愛着、優位性、攻撃性の特定のモデルがある。

社会的愛着（Social Attachment）

母子間の愛着は、齧歯類でホーミングテストによって研究されることが多い。このテストでは、生後8～10日の子犬を母親から引き離し、自分の巣の寝床材と他の同年齢の子犬の寝床材のどちらかを選択させる。子犬は自分の巣の寝床材を好み、これは正常な社会機能と解釈される。同様に、孤立したラットの子犬は、母親から引き離されると特定の超音波発声を発する。さらに発達すると、マウスの社会的機能は社会選好テストで評価できる。このテストでは、拘束された同種動物の近くで過ごす時間と非社会的刺激の近くで過ごす時間（社会選好）、または馴染みのある同種動物と新しい同種動物のどちらを好むか（新規性選好）を測定できる。加えて、社会的な相互作用は、自由に相互作用する同種動物間でも研究できる。若い動物の社会遊びは、2匹の見慣れない若いラットを一緒に置き、種特異的な遊び行動の頻度を観察することでラットで定量化できる。さらに、社会的遊びの報酬的特性は、場所選好手順の適応において定量化できる。この手順では、遊び行動は2つの部屋のある装置の1つの部屋に限定される。最後に、パートナー間の単婚的ペア結合の形成は、別の齧歯類種であるプレーリーハタネズミでしばしば研究される。ほとんどの齧歯類種とは異なり、プレーリーハタネズミは単婚性であり、生涯にわたって配偶者と強いパートナー結合を形成し、オスはメスパートナーが死んだ後も新しい配偶者を探さないほどである。

社会的ヒエラルキーと攻撃性（Social Hierarchy and Aggression）

マウスとラットの両方は、特定の状況下で安定したヒエラルキーを形成し、攻撃的な行動をとる傾向がある。オスにおける攻撃性は、優位なヒエラルキーを確立するためにケージメイト間で行われ、繁殖成功を保護するために侵入者に対して行われる傾向がある。齧歯類のメスにおける攻撃性は、子孫を保護するために特に出産後に起こる傾向があるが、性的に未経験のメスのケージメイトもオスと同様に安定した社会ヒエラルキーを形成する。優位性と攻撃性は、可視化された巣穴システムなどの深く透明な構造を使用して、自然または半自然環境で観察できる。優位性ヒエラルキーは、チューブテストでマウスでも研究できる。このテストでは、マウスのペアがチューブの両端で向かい合わせに配置され、後退しないマウスが優位なマウスと見なされる。さらに、攻撃性は、居住者侵入者テストによってしばしば誘発され、時には社会的隔離の後に行われることで、居住者の攻撃性を高める。

睡眠と覚醒（SLEEP AND AROUSAL）

覚醒（Arousal）

覚醒と多動性はラットとマウスで測定でき、通常はホームケージまたはオープンフィールドテストなどのテスト機器での自発的な行動の自動分析によって行われる。このようなテストでは、全体的な運動量と休息と活動の相対的な発生を定量化できる。

睡眠（Sleep）

自然睡眠（Natural Sleep）。自然な睡眠行動は、ラットとマウスで最もよく研究される。齧歯類の睡眠モデルは、ヒトの睡眠調節にとって有益である。ヒトと同様に、睡眠パラメータは行動観察または脳波（EEG）測定に基づいて定量化できる。より詳細な分析は、1日あたりの睡眠量と睡眠の時間的分布に焦点を当てる。しかし、ヒトとは異なり、齧歯類は夜行性であり、通常は明期に睡眠をとる。さらに、齧歯類は、通常の睡眠時間中にいくつかの活動発作を伴う非常に断片化された睡眠エピソードを示す。そのため、睡眠障害に関する齧歯類実験の結果は、ある程度の注意を払って解釈する必要がある。

不眠症（Insomnia）。睡眠不能は、ストレス操作が睡眠構造に与える影響を通じてラットとマウスでモデル化されている。ストレス要因には、不動化、社会ストレス、恐怖条件付けなどが含まれる。これらの操作は一般的に、入眠潜時を延長し、睡眠時間を短縮し、睡眠の断片化を増加させる。これらの変化のほとんどは、不眠症や他の睡眠障害の治療に用いられる薬剤によって可逆的である。

ナルコレプシー（Narcolepsy）。通常の覚醒時間中の眠気と突然の睡眠発作は、犬と齧歯類で成功裏にモデル化されている。自然発生的なナルコレプシーを持つ犬のいくつかの系統が存在し、犬のナルコレプシーの遺伝的決定要因の調査は、オレキシン2受容体とその自然なペプチド配位子であるオレキシンが正常な覚醒と覚醒状態に不可欠であることを特定した。突然の運動停止、またはカタプレキシーはナルコレプシーの兆候であり、食物誘発性カタプレキシーテストにおいて、ヒポクレチン/オレキシン遺伝子の機能喪失変異を持つ犬で測定できる。このテストでは、食物片が半円に沿って配置され、運動の突然の停止が部分的または完全なカタプレキシーとしてとらえられる。感受性の高いマウスでは、食物の予期、回し車での運動、社会的相互作用など、様々な操作によってカタプレキシーを誘発できる。齧歯類のカタプレキシーは、短い行動不能のエピソード、特に首の後ろの筋肉のアトニー、および睡眠様脳波シグネチャーとして測定できる。

性機能

正常な性行動

正常および機能不全の性行動は、ほとんどの場合、齧歯類で研究されてきた。齧歯類の性的な相互作用には、嗅覚の強い役割や、接近と回避の一連の行動など、種特有の重要な要素があるが、性行動の多くの側面は齧歯類とヒトの間で保存されている。正常な性機能は、齧歯類における観察研究によって特徴づけることができ、メスに対するオスの超音波発声を測定することができる。マウスとラットは両方とも動的な交尾シーケンスを経て、メスの齧歯類はオスパートナーを誘惑するために、ダートや耳のひらひらなどの誘引行動を示す。これらの行動は、メスの齧歯類の性的姿勢（ロードシス）、交尾、挿入、射精とともに、性機能の読み取り値として測定できる。性行動を研究するために使用されるもう一つの齧歯類種は、シリアンハムスターである。この種は、交尾シーケンス中に誘引行動や運動活動を行わず、そのため、神経伝達物質の放出や細胞活動の測定など、比較的固定された姿勢が理想的な実験にこれらの動物を使用できる。

性機能障害

あまり研究されていないが、ストレスはラットのオスの性行動に有害な影響を与える可能性があり、交尾や挿入までの潜時を長くするが、射精までの潜時は短縮する。さらに、海綿体神経損傷などの生理学的操作に基づくオスの勃起不全のモデルが多数存在する。

結論と今後の方向性

上記で説明したような動物モデルを用いた前臨床研究は、精神疾患の病因と治療の両方に関する重要な情報を提供してきたことは間違いない。精神疾患を治療するための薬剤は、ヒトの臨床試験に進む前に、齧歯類とNHPを用いた広範な前臨床試験を受けることが通常求められており、有効な薬物療法の大部分は、その開発中に前臨床試験に依存してきた。このようにして、前臨床動物モデルは、現在の精神医学的薬剤の恩恵を受ける数えきれないほどの患者の生活の質の向上につながってきた。過去10年間で、特に齧歯類は、特定の細胞タイプや脳領域を標的とした操作を可能にする遺伝子改変マウスが広く利用可能になったため、精神疾患を研究するための重要なモデル生物となっており、複雑な行動表現型の根底にある生物学的メカニズムに光を当てている。CRISPR/Cas9遺伝子編集ツールの最近の発見と実装は、これらの特殊なマウス系統を生成する能力を急速に加速させており、RNAシーケンスやプロテオミクススクリーニングなどの技術は、異常な行動に存在する分子および細胞適応に関する豊富な情報を提供することができる。多くの人が、精神疾患の理解と治療の両方にこれまで以上に近づいていると主張するだろう。

動物モデルにおける精神疾患の研究のための高度な方法の出現にもかかわらず、研究者による慎重な検討を必要とする重大な障壁が残っている。本章で記述されているモデルのほとんどは、特定の行動異常を治療するための潜在的な治療薬をスクリーニングする目的で開発されており、構成妥当性は、ヒトと動物モデルの両方で有効な薬理学的薬剤の予測妥当性に関連付けられている。しかし、前臨床研究で有望な結果を示した薬物の大部分は、臨床試験で成功がほとんどないか、わずかな成功しか収めていない。さらに、ヒトの精神疾患の治療に承認されているほとんどの薬物療法は、患者の一部でのみ成功を示しており、SSRI抗うつ薬や禁煙薬などが顕著な例である。精神疾患は、依然として行動症状のみによって分類および診断されているため、一般的な行動症状が様々な異なる生物学的メカニズムを通じて生じる可能性が高い。動物研究は、その性質上、高い変動性を持ちがちであり、前臨床段階での個体差の慎重な考慮は、これらの障壁に対処するのに役立つかもしれない。さらに、動物モデルの開発と利用を知らせる古典的な研究の大部分は、オスの動物のみを利用しており、生物学的変数としての性別が精神疾患や治療結果に影響を与えるという証拠が増えているにもかかわらず、この傾向は神経科学研究で残念ながら続いている。今後は、前臨床レベルでの精神疾患のより完全な理解には、高度な科学技術と、行動モデルにおける個体差、集団ベースの差、および種特異的な差の調査との統合が必要となるだろう。

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