食欲の生理学と摂食障害

食欲の生理学
摂食障害
食事の調節
行動神経科学
よくある質問
1. 概念と生理学の理解を問うクイズ（短答問題）
2. クイズ解答キー
3. エッセイ形式問題（解答なし）
4. 主要用語集
食欲の基礎科学

食欲の生理学

食欲の生理学は、食事に関連する複雑で高度に個別化された行動的および主観的現象で構成されます。これは、脳内の広範に分布した神経ネットワークによって制御されるネットワーク機能であり、口腔、鼻腔、咽頭からの食物刺激、消化管（GI）信号、代謝信号、概日信号、ストレス反応、免疫反応、生殖軸機能、学習された意味を持つ外部刺激など、多数の内部刺激と外部刺激を統合します。

食欲の核心となる生理学の理解における進展には、以下のような側面が含まれます。

食事を分析単位として: 食欲の機能的および生理学的分析にとって、食事が最も適切な分析単位です。食事のタイミング、量、内容物は、食欲に影響を与える生物の反応を完全に記述します。異常な食事は、神経性過食症およびむちゃ食い障害（異常に大量の食事）や神経性食欲不振症（異常に少量の食事）の行動現象学です。
摂食の行動神経科学: 摂食の行動神経科学は、以下の3つの一般的なアプローチに従います。
- 入力アプローチ: 環境的および経験的偶発性、外受容性刺激（学習された刺激や甘味のような生得的に意味のある刺激）、および内受容性感覚信号（ホルモン、代謝物の循環レベル、末梢器官から脳への神経信号）を理解することを目的とします。
- ネットワークアプローチ: 入力を統合し、摂食を駆動する動機付けプロセスを生成する中枢神経ネットワークに焦点を当てます。
- 運動アプローチ: 摂食運動の神経制御を理解する努力を含みます。

食事開始の信号は、食物探索と食事開始につながる神経活動のパターンであり、空腹感の動機付けとして概念化されます。

空腹感のプロセスと学習: 3つの異なる動機付けプロセスが関与すると考えられています。
1. 負の強化プロセス: 栄養枯渇や恒常性維持の必要性によって生じる古典的な空腹感で、嫌悪的な中枢神経系（CNS）の状態から逃れるために摂食を刺激します。
2. 風味の快楽によって生じる正の強化による空腹感: 甘い風味のようなポジティブなCNSの状態につながるもので、裕福な人々にとって最も重要な空腹感の動機付けメカニズムであると考えられます。
3. 摂取された食物によって生じる、食後の消化管（GI）または代謝効果に関連する刺激によって生じる正の強化による空腹感: ポジティブなCNSの状態を生み出す効果で、「食欲刺激（appetition）」と呼ばれています。正常な成人の空腹感は、ほとんどの場合、正の強化学習を表しており、生得的な「恒常性」メカニズムが重要な役割を果たすことはまれです。
概日リズム: 概日リズムは摂食に重要な影響を与え、朝の空腹感が低く、夕方に最大となることを説明する可能性があります。これは視床下部の視交叉上核（SCN）から発せられると考えられています。
代謝信号: グルコースまたは脂肪酸の利用が減少することによって生じる刺激は、空腹感と食事開始を誘発する可能性がありますが、通常の生理学的条件下では作用する可能性は低いと考えられます。
内分泌信号:
- グレリン: 主に胃と近位小腸の腸内分泌細胞によって合成・放出されるペプチドホルモンで、生物学的に活性な**アシル化型（オクタノイル-またはアシルグレリン）**に代謝されます。血漿中濃度は朝に高く、食後に減少し、食事間隔中に増加します。グレリンは、ラットやマウスの摂食潜時を短縮し、食事量を増加させ、繰り返し投与すると肥満を誘発します。動物実験では、グレリンが負の強化と正の強化の両方の空腹感を活性化する可能性が示唆されています。グレリン受容体が存在し、空腹感を媒介すると考えられている部位には、弓状核（ARC）、孤束核（NTS）、腹側被蓋野（VTA）、**側坐核（NAc）**があります。グレリンは、血漿グレリン濃度が食前に増加し、食物剥奪中に増加し、食後に減少することから、妥当な空腹信号と考えられます。しかし、ヒトでは、食前の内因性グレリンの増加によって生じる変化を模倣するグレリン注入が摂食を刺激するのに十分であるか、あるいは食前の内因性グレリンシグナル伝達の拮抗が食事開始を遅らせるのに十分であるかは、まだ完全に確立されていません。

食事の維持は、空腹感プロセスの継続的な影響と、ポジティブな風味の快楽による摂食刺激効果に起因するとされています。

風味の快楽: 摂食中に生じる口腔咽頭からの風味刺激は、食物の検出と選択、摂食の刺激または抑制、および連想学習プロセスに寄与します。
飢餓がない状態での摂食（EAH）: 嗜好性の低い食物で満腹感が得られた後に、快楽によって駆動される摂食を指します。小児のEAHは、過体重や肥満と強く関連しています。
風味の快楽の生得的および学習された側面: 甘味や苦味などの基本的な味覚刺激に対する嗜好と嫌悪は生得的ですが、フレーバーの大部分に対する嗜好と嫌悪は主に学習によって形成されます。食物の消化管および代謝の結果は、このような学習を強化することができます。ヒトの風味の嗜好は、食物の栄養的または生理学的特性とは無関係に、情動的、認知的、文化的関連性からも生じます。特定の食物に対する強い嗜好や**切望（craving）**は、個人の食物摂取に劇的な影響を与えます。
多様性: 多様性は、摂食に対する強力な快楽的制御因子です。さまざまな食物を提供すると、単一の選択肢を提供する場合よりも、より多くの食事につながります。
慣れ: 風味の嗜好を条件付けるのに十分であり、文化的多様性や社会的な状況における食物の摂取を説明します。
社会的促進: 知人と一緒に食事をすると、一人で食事をする場合と比較して摂取量が著しく増加します。
個人差: ヒトの味覚能力の多様性（例：舌の茸状乳頭の密度）は、風味の快楽における個人差の源です。このような快楽の差は**肥満度指数（BMI）**と関連しており、食事量とカロリー摂取量を恒常的に増加させることを示唆しています。

満腹感と食後満腹感は、食事中に起こり食事の終了に寄与する「満腹（satiation）」プロセスと、その後の食事間隔中に摂食を抑制する「食後満腹（postprandial satiety）」または「食事間満腹（across-meal satiety）」プロセスに区別されます。

胃の機械受容: 胃の容積は、張力と伸展の両方に調整された機械受容器を介して満腹に直接寄与します。これらの機械受容器は主に迷走神経求心性神経によって脳と連結されています。
腸の栄養素感知: 小腸内の食物刺激は、機械受容器、浸透圧受容器、化学受容器を活性化し、多くの強力な満腹信号を開始します。特にタンパク質は、カロリーベースで炭水化物や脂肪よりも満腹効果が高いです。
腸管ホルモン:
- コレシストキニン（CCK）: 小腸の腸内分泌細胞から分泌され、その内分泌性満腹信号としての役割は他に類を見ないほど確立されています。食後の血漿レベルを模倣する静脈内CCK注入は、有害な効果なしに食事量を減少させ、CCKA受容体拮抗薬は食事量を増加させました。CCKは、幽門領域、肝臓、脳のCCKA受容体に作用して満腹を誘発すると考えられています。
- グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）: 小腸と大腸の腸内分泌細胞および孤束核（NTS）ニューロンによって産生されます。食後数時間血漿レベルが上昇し、満腹信号、食後満腹信号、または食事間満腹信号として機能する可能性があります。長期作用型GLP-1アゴニスト（リラグルチド、セマグルチド）は、肥満患者の摂食と体重を減少させます。
- ペプチドチロシンチロシン（PYY）: 食後の血漿レベルはゆっくりと増加し、**PYY(3-36)**が活性型です。末梢投与は選択的にY2受容体を刺激し摂食を抑制しますが、生理学的役割は不確かです。
迷走神経求心性シグナル伝達: 末梢の摂食抑制フィードバックの多くは、迷走神経求心性神経を介して脳に伝えられます。これらの神経は消化管のほとんどの領域に密に神経支配しており、様々な消化産物やホルモンによって刺激されます。迷走神経求心性線維の選択的切断は食事量の慢性的な増加につながります。

エネルギー恒常性:

脂肪組織とエネルギー恒常性: 体脂肪組織に貯蔵されるカロリーは膨大であり、ほとんどの人が成人期を通じて示す体重の相対的な恒常性から、脂肪組織量が生理学的に調節されていることが強く示唆されます。エネルギー貯蔵の摂食への影響は、主に食事量の制御を介して媒介されます。
レプチン: 脂肪細胞からその容積に比例して分泌されるホルモンで、体重減少に対する防御（通常のレベルを下回るレプチンレベルの低下は摂食を増加させ、エネルギー消費を減少させる）の役割を果たします。通常のレベルを上回るレプチンレベルの増加はほとんど効果がありません。レプチンは血液脳関門を介して輸送され、脳の様々な部位に作用します。

食欲の脳メカニズム: 摂食は、脳幹尾側から大脳皮質前頭葉まで広がる、複雑で解剖学的に拡散した神経ネットワークによって媒介されます。

脳幹: 孤束核（NTS）は迷走神経求心性神経と脊髄内臓求心性神経を受け取り、一次味覚求心性神経の標的でもあります。除脳ラットを用いた研究は、脳幹尾側が食物摂取、甘味への反応、CCKによる摂食抑制、グルコース代謝遮断後の摂食増加などの驚くべき統合能力を持つことを示していますが、自発的な摂食開始や食物剥奪に応答して摂食を増加させる能力はありません。
上行性投射:
- A2ノルアドレナリン作動性ニューロン: 延髄尾部に細胞体を持ち、視床下部、大脳皮質などに投射し、満腹感やストレス関連の摂食変化に貢献します。
- ドーパミン: 腹側被蓋野（VTA）のドーパミン作動性ニューロンは食物報酬において重要です。**側坐核（NAc）**におけるドーパミン神経伝達は摂食を刺激しますが、脳室周囲視床下部では摂食を抑制します。
- セロトニン: 中脳縫線核のセロトニンニューロンは、摂食の制御を含む情動と認知機能に幅広く関与しています。
視床下部:
- 視床下部は摂食の神経制御において重要であり、内側基底部（VMHおよびARC）と外側視床下部（LHA）が機能的な中枢として認識されています。
- **弓状核（ARC）**には、**α-メラノサイト刺激ホルモン（αMSH）の前駆体を発現する集団と、ニューロペプチドY（NPY）、アグーチ関連ペプチド（AgRP）、およびγ-アミノ酪酸（GABA）**を発現するもう一つの集団の2つの異なるニューロン集団が存在します。これらはグレリンとレプチンに逆の反応を示し、相互抑制的な接続を持ちます。
- 主な投射標的は、室傍核（PVN）（オキシトシン（OT）、コルチコトロピン放出因子（CRF）、αMSHを発現）と外側視床下部領域（LHA）（オレキシン（OR）、メラニン凝集ホルモン（MCH）を発現）です。αMSHニューロンはPVNを刺激し、LHAを抑制し、AgRP/NPY/GABAニューロンはPVNを抑制し、LHAを刺激します。
- **メラノコルチン-4受容体（MC4R）**は、αMSHとAgRPの主要な作用を媒介し、この受容体の機能喪失変異は単一遺伝子性ヒト肥満の最も一般的な形態です。
下行性投射: 前脳からの摂食制御信号は、脳幹尾部の統合ネットワークに中継されます。レプチン感受性αMSHニューロンはオキシトシンニューロン（PVN）に投射し、それがさらにCCKによる満腹を媒介するNTSニューロンに投射することで、CCKの満腹効果を調節します。
終脳: 食欲に対する終脳の最もよく理解されている貢献は、いくつかの皮質下領域（例：側坐核（NAc）、腹側淡蒼球（VP））と皮質領域（例：眼窩前頭皮質、前帯状回、弁蓋部、島皮質）から構成される報酬ネットワークです。NAcのドーパミン神経伝達は風味報酬において重要な役割を果たし、VPはポジティブな風味の快楽の生成に必要です。

食欲の生理学的調節因子には以下が含まれます。

学習: 食事開始、食物選択、満腹、および食事量のすべては、古典的および道具的条件付けによって容易に条件付け可能です。
相互作用: 異なる機能プロセスとその生理学的基盤は相互作用します。例えば、空腹の被験者の方が風味刺激をより快いと評価する「アリエステジア」や、レプチンがCCKの満腹効果を調節する相互作用があります。
エネルギー消費:
- 安静時代謝率（RMR）: 1日のエネルギー摂取量と線形に相関し、食欲を刺激することを示唆しますが、調節される変数ではないと考えられます。
- 運動: 急性の運動が摂食に影響を与えるかは明らかではありませんが、肥満の動物モデルでは、運動が食物摂取量を減少させ、体重を正常化させる興味深い効果が示されています。
生殖軸: 卵巣周期やその他の生殖状態は摂食に影響を与え、成人女性と多くの哺乳類種のメスは、サイクルの卵胞期および排卵期に摂食量が減少します。エストロゲンは**内側孤束核（NTS）のエストロゲン受容体-1（またはα）**に作用してこれらの効果を媒介し、CCKの満腹効果を高めることで食事量を減少させます。女性は男性よりも甘味を好む傾向があるなど、甘味への嗜好に性差があります。
病気による食欲不振: 感染症、外傷、腫瘍などに対する免疫応答の一般的な要素であり、サイトカインなどが関与し、正常な摂食を媒介する神経ネットワークに収束すると考えられています。

精神疾患としての摂食障害においても、食欲の生理学は重要な洞察を提供します。

神経性食欲不振症: 患者は主観的食欲に顕著な個人差を示し、生理学的に根ざした食欲の知覚が心理的影響によって上回られる傾向があります。
過食症: 患者は大量の食事を摂り、特に一日の遅い時間帯に起こり、甘いものやスナック食品が多いです。過食症患者では、食後負のフィードバックによる満腹信号の効力が低いことが示されています。例えば、同量の食物プリロードに対する摂取量の減少が少なく、CCK放出も減少しています。過食は卵巣周期とも関連しており、黄体中期から後期にかけて過食の頻度が最大になります。
セロトニンと摂食障害: 神経性過食症および神経性食欲不振症から回復した女性は、特定の脳領域における5HT2A受容体結合の減少を示しました。急性トリプトファン枯渇（ATD）テストは、摂食障害行動におけるセロトニンの役割を調査するために使用されており、SSRI服用中の患者で過食衝動を増加させました。
精神科摂食障害の動物モデル:
- **活動誘発性食欲不振（ABA）**は、神経性食欲不振症の広く用いられているモデルです。
- 過食様摂食は、非常に好ましい食物へのアクセス制限、ストレスなど様々な方法でラットやマウスに誘発可能であり、メスのラットはオスのラットよりも過食様摂食を示す脆弱性が著しく高いです。思春期前の卵巣摘出は、成人として過食様摂食のリスクを増加させ、正常な思春期のエストロゲンレベルが過食の発達に対する防御的な役割を果たすことを示唆しています。

食欲は、脳幹尾側から前頭葉まで広がる、広く分布した神経ネットワークによって生成される、食事という基本的な出力を持つ行動的および主観的現象です。食欲の機能的区分は、言及されたすべての生理学的メカニズム間の相互作用の結果として理解が深まっています。

摂食障害

摂食障害は、食事に関連する複雑で高度に個別化された行動的および主観的現象から構成されます。正常な摂食と摂食障害の両方はいまだ十分に理解されていませんが、さらなる研究はより効果的な治療戦略の開発を促進する可能性があります。

摂食障害の行動現象学

「食事」は食欲の機能的および生理学的分析にとって最も適切な分析単位です。異常な食事は、摂食障害の行動現象学として定義されます。

神経性過食症およびむちゃ食い障害では、異常に大量の食事が定義的な行動変化です。
神経性食欲不振症では、異常に少量の食事が定義的な行動変化です。

摂食障害患者における検査室研究

摂食障害患者の食事周辺の主観的食欲の障害を研究することは、摂食障害に関する重要な洞察を提供します。

神経性食欲不振症患者における主観的食欲

神経性食欲不振症の患者は、主観的食欲において顕著な個人差を示します。生理学的に根ざした食欲の知覚は、しばしば身体イメージ、摂食制御を失うことへの恐怖、条件付けられた食物嗜好などに関連する心理的影響によって上回られるようです。強い剥奪による嫌悪的な空腹感を経験することは、貧しい人々、厳格なダイエット中の人々、そして神経性食欲不振症の人々など、まれにしか起こりません。

過食症患者における摂食

過食（Binge eating）は検査室での研究が可能です。

過食の特性: 神経性過食症の患者と対照被験者は、通常、同様の回数の食事を摂り、同様の大きさの食事を摂りますが、患者が摂った食事の約4分の1ははるかに大量です（1,058〜6,728 kcal）。これらの食事は主に一日の遅い時間帯に起こり、ほとんどが甘いものとスナック食品でした。
誘発された過食: 実験的に操作された認知的刺激、すなわち「もし可能なら過食を試みなさい」という誘いが、自発的な過食を示す過食症患者において、検査室で過食を誘発するのに十分でした。
満腹信号の低下: 過食症患者では、食後負のフィードバックによる満腹信号の効力が低いことが示されています。
- 同量の食物のプリロードは、対照群よりも過食症患者（特に大量の食事を摂っている患者）において、摂取量をより少なく減少させません。
- 過食症患者は、食事中に同等の満腹感の自己申告を得るために、より多くの食物を摂取する必要があります。
- 胃の容積拡張は、過食症患者において知覚的および機械的反応の低下を引き起こします。これはおそらく、彼らの胃が大量の食事を頻繁に摂取することに適応した結果、通常よりも大きくなっているためと考えられます。
- 食事刺激による**コレシストキニン（CCK）**放出は、過食症患者では対照群よりも少ないです。
- これらの異常は、過食が減少するにつれて解消するようです。これは、それらが過食症の初期原因ではないことを示唆していますが、ひとたび発症した障害の進行を促進し、回復を妨げる可能性はあります。
卵巣周期との関連: 神経性過食症の女性では、過食の頻度はサイクルの黄体中期から後期にかけて最大になり、卵胞期には最小になります。過食の頻度と感情的摂食は、高レベルのエストラジオールとプロゲステロンの両方に関連する摂食障害の傾向が高い一方、高レベルのエストラジオールと最小レベルのプロゲステロンに関連する傾向は低いです。

セロトニンと摂食障害

セロトニン作動性メカニズムの研究が進展しています。

神経性過食症から回復した女性は、眼窩前頭皮質における5HT2A受容体結合の減少を示しました。
神経性食欲不振症から回復した女性も、異なる脳領域ではあるものの、5HT2A受容体結合の減少を示しました。
これらのセロトニン作動性の変化は、摂食制御の障害に特異的であるというよりも、神経性食欲不振症と過食症患者の大多数に発生する不安障害に関連している可能性があります。
急性トリプトファン枯渇（ATD）テストは、トリプトファンを含まないタンパク質負荷を摂取させ、血漿トリプトファンの転用によって中枢セロトニン合成を低下させることで、摂食障害行動におけるセロトニンの役割を調査するために使用されてきました。ある研究では、ATDがセロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）を服用していた神経性過食症患者で過食衝動を増加させましたが、服用していなかった患者や対照者では増加させませんでした。

精神科摂食障害の動物モデル

神経性食欲不振症の動物モデル

**活動誘発性食欲不振（ABA）**は、神経性食欲不振症の広く用いられているモデルです。

このモデルでは、ラットやマウスは一日のほとんどをランニングホイールにアクセスでき、食物へのアクセスは1日1〜2時間のみに制限されます。
数日のうちに、動物は徐々に多く走り、徐々に少なく食べ、自己餓死する点にまで至ります。
ABAはまた、神経性食欲不振症に関連する多くの内分泌および神経伝達物質の変化を誘発します。
神経性食欲不振症と同様に、思春期は脆弱性が増加する期間です。
ドーパミントランスポーターの遺伝子ノックダウンとドーパミンレベルの増加を持つマウスがテストされた場合、車輪走行活動の過度な増加により、より多くが脆弱性を示しました。

過食の動物モデル

過食様摂食は、様々な方法でラットやマウスに誘発することができます。

非常に好ましい食物へのアクセスを制限する（通常週3日、1日1〜2時間）と、毎日1〜2時間アクセスする場合と比較して摂取量が増加します。
電気ショックやその他の身体的ストレス因子の後に1日1〜2時間食物が提供されると、好ましい食物の摂取量も増加します。
好ましい食物をケージのすぐ外に置くことによって引き起こされる心因性ストレスも、過食様摂食を誘発するのに十分です。
性差と生殖軸の影響:
- メスのラットは、オスのラットよりも過食様摂食を示す脆弱性が著しく高いです [74, 75, 76 (表1.17-4A)]。
- エストラジオール治療は、卵巣摘出ラットの過食様摂食を減少させました。
- 思春期前に卵巣摘出されたラットは、正常な思春期発達を示さず、成人として過食様摂食のリスクが増加しました [74-75, 76-77 (表1.17-4B)]。これは、正常な思春期のエストロゲンレベルが過食の発達に対する防御的な役割を果たすことを示唆しています。
- エストロゲンは、背側縫線核（DRN）のセロトニン作動性ニューロンに作用して、成人メスのマウスの過食様摂食を抑制することが示されました。

摂食障害研究の課題と治療の可能性

摂食障害患者を対象とした脳画像研究で、摂食という文脈で行われたものは比較的少ないです。この種のさらなる研究は、摂食障害における食欲の生理学に関連する状態差や特性差を明らかにし、より良い治療のための新たな標的を示唆するかもしれません。

現在利用可能なものよりも効果的な治療戦略を開発するために、さらなる研究が求められています。例えば、**メラノコルチンアゴニストであるセトメラノチド（Imcivree）**は、特定の遺伝子機能喪失変異による肥満の治療薬として承認されています。また、長期的な体重減少に伴いレプチンレベルが低下した場合、外因性投与によるレプチンレベルの回復はエネルギー消費を増加させ摂食を減少させることから、レプチン療法が体重減少の維持に役割を果たす可能性が示唆されています。レプチンがアミリン、GLP-1、CCKなどの長期作用型ホルモンベースの治療法と組み合わせて投与された場合、前臨床研究で有望な結果を示しています。

摂食行動は、食事に関連する複雑で個別化された行動的および主観的な現象から構成され、その制御には脳内の広範に分布した神経ネットワークが関与しています。このネットワークは、口腔、鼻腔、咽頭からの食物刺激、消化管（GI）信号、代謝信号（体脂肪に関連する信号を含む）、概日信号、ストレス反応、免疫反応、生殖軸機能などの多数の内部刺激、および学習された意味を持つ外部刺激を統合します。

食欲は、単一の脳領域の特性ではなく、神経ネットワークの特性であるという視点は、摂食に影響を与える複数の要因、脳の情報処理に対する多様な影響、およびそれらの複雑な相乗的・拮抗的相互作用を強調しています。

摂食制御に関与する主要な脳神経メカニズムと関連する脳領域は以下の通りです。

脳幹:
- **孤束核（NTS）**は、迷走神経求心性神経および脊髄内臓求心性神経の入力、ならびに一次味覚求心性神経の標的となります。
- また、NTSは、循環するさまざまな分子（例：グレリン、GLP-1、レプチン、アミリン、毒素など）の受容体を発現しており、摂食関連情報を直接感知します。
- 脳幹には、摂食および嚥下運動を生成する下位運動ニューロン、上位運動ニューロン、およびこれらを協調させる**中枢パターン発生器（CPG）**が含まれています。
- 中脳レベルで脳を切断された「除脳ラット」の研究は、尾側脳幹が食事のようなパターンで食物を摂取し、満腹の行動的兆候を示すなど、驚くべき統合能力を持つことを明らかにしています。しかし、除脳ラットは自発的に摂食を開始したり、食物剥奪に応答して摂食を増加させたりする能力がないため、これらの機能には前脳が必要であることが示されています。
上行性投射:
- A2ノルアドレナリン作動性ニューロンは、NTSを含む延髄尾部に細胞体があり、視床下部、大脳皮質、脳全体の他の多くの部位に直接投射します。これらは迷走迷走反射、満腹感（**コレシストキニン（CCK）**による満腹感を含む）、および情動と学習、特にストレスや病気に関連するものに寄与しています。
- ドーパミン作動性ニューロンは、腹側被蓋野（VTA）に存在し、中脳皮質辺縁系経路を介して多くの視床下部および終脳標的、ならびにNTSに投射します。このネットワークは食物報酬において重要であり、異なる脳領域では摂食に対して異なる影響を与える可能性があります。例えば、側坐核（NAc）におけるドーパミン神経伝達は摂食を刺激しますが、脳室周囲視床下部では摂食を抑制します。
- **セロトニン（5HT）**ニューロンは中脳縫線核にあり、摂食の制御を含む情動と気分を媒介するために広範に投射します。セロトニンシグナル伝達は、CCK、GLP-1、レプチン、細菌毒素LPSの摂食抑制効果に関与しているとされています。
視床下部:
- 摂食の神経制御において重要であり、伝統的には内側基底部（VMHおよびARC）と外側視床下部（LHA）が機能的な中枢として理解されていました。現在では、分散型神経ネットワークにおけるノードとして概念化されています。
- **弓状核（ARC）**内には2つの主要なニューロン集団が存在します:
  - α-メラノサイト刺激ホルモン（αMSH）の前駆体を発現する集団。これらのニューロンはレプチンによって刺激され、グレリンによって抑制されます。主な投射標的には室傍核（PVN）とLHAがあり、PVNニューロンを刺激し、LHAニューロンを抑制することで摂食を抑制します。
  - ニューロペプチドY（NPY）、アグーチ関連ペプチド（AgRP）、およびγ-アミノ酪酸（GABA）を発現する集団。これらのニューロンはレプチンによって抑制され、グレリンによって刺激されます。主な投射標的はPVNとLHAであり、PVNニューロンを抑制し、LHAニューロンを刺激することで摂食を刺激します。
- これらの2つのARCニューロン群は相互抑制的な接続を持ち、**メラノコルチン-4受容体（MC4R）**を介した拮抗作用によって摂食を制御します。
下行性投射:
- 前脳からの摂食制御信号は、運動ネットワークに直接送られるのではなく、脳幹尾部の統合ネットワークに中継されます。例えば、レプチンはARCのαMSHニューロンを介してPVNのオキシトシンニューロンに投射し、それがさらにCCKによる満腹を媒介するNTSニューロンに投射することで、CCKの満腹効果を調節します。
終脳:
- 食欲に対する終脳の最もよく理解されている貢献は、食物報酬に関与する報酬ネットワークです。これには、いくつかの皮質下領域（例：側坐核（NAc）、腹側淡蒼球（VP））と皮質領域（例：辺縁系、眼窩前頭皮質、前帯状回、弁蓋部、島皮質）が含まれます。
- これらの構造のほとんどは、ドーパミン作動性、ノルアドレナリン作動性、およびセロトニン作動性入力を受け取ります。
- NAcとVPは、風味報酬において重要であり、NAcへのドーパミン放出は風味報酬の重要な役割を示しています。すべての風味に関与する感覚モダリティがNAcに収束します。VPの損傷は、ポジティブな風味の快楽の生成に影響を与える可能性があります。
- 大脳皮質のいくつかの領域（眼窩前頭皮質など）は、風味の快楽の主観的体験を反映します。

これらの脳神経メカニズムは、空腹、満腹、摂食行動、食物選択を統合的に制御しており、正常な摂食と摂食障害の両方の理解を進めるための重要な研究対象となっています。

食事の調節

「食事の調節」について。

食事の調節は、摂食に関連する複雑で高度に個別化された行動的および主観的な現象から構成されており、広範囲に分布した脳内の神経ネットワークによって制御されています。このネットワークは、食物刺激、消化管（GI）信号、代謝信号、概日信号、ストレス反応、免疫反応、生殖軸機能、学習された意味を持つ外部刺激など、多数の内部および外部刺激を統合します。

食事の分析単位としての重要性 食事は、食欲の機能的および生理学的分析において最も適切な分析単位とされています。食事のタイミング、量、内容物は、食欲に影響を与えるすべての要因に対する生物の反応を完全に記述します。具体的な指標としては、食事開始、食事中の摂食速度、食事終了、食事量、食事間隔などが研究に用いられます。例えば、異常に大量の食事は神経性過食症やむちゃ食い障害の、異常に少量の食事は神経性食欲不振症の行動変化として定義されます。人間を含むほとんどの脊椎動物は、摂食を、摂食しない期間によって区切られた個別の発作または食事として組織化しています。

食事開始の信号

食事開始につながる神経活動のパターンは「空腹感」として概念化され、以下の3つの動機付けプロセスが関与すると考えられています:

負の強化プロセス：栄養枯渇や恒常性維持の必要性から生じる嫌悪的な状態（無条件嫌悪刺激）から逃れたいという欲求です。これは古典的な空腹感の概念で、適切な食物の摂取によって状態が解消されます。強い剥奪による空腹感は、貧しい人々や神経性食欲不振症の人々など、限られた状況で経験されます。
風味の快楽による正の強化プロセス：甘い風味など、一部の風味はポジティブな状態（無条件報酬刺激）を引き起こし、接近と摂取を誘発します。これは、裕福な人々にとって最も重要な空腹感の動機付けメカニズムと考えられています。
摂取された食物による消化管または代謝効果に関連する正の強化プロセス：食後に生じる消化管や代謝の効果がポジティブな状態を生み出し、接近と摂取を誘発する条件付けられた満腹刺激へと発達する可能性があります。これは「食欲刺激（appetition）」と呼ばれます。

これらのプロセスは、部分的に独立した脳プロセスである**欲求（wanting）と好き嫌い（liking）**という快楽を媒介する側面に関連している可能性があります。

食事開始に影響を与えるその他の要因：

概日リズム：視床下部の視交叉上核（SCN）から発せられる概日リズムは、摂食に重要な影響を与え、朝の空腹感が低いことを説明する可能性があります。空腹感の最小値は生体的な朝に、最大値は夕方に発生します。
代謝信号：グルコースや脂肪酸の利用減少によって生じる刺激は、長時間の栄養枯渇や生化学的低血糖症などの極端な条件下で空腹感と食事開始を誘発する可能性があります。しかし、通常の生理学的条件下では作用する可能性は低いとされています。
内分泌信号：グレリンは、主に胃と近位小腸の腸内分泌細胞によって合成・放出されるペプチドホルモンで、空腹感の有力な候補です。グレリンは活性型（アシル化型）に代謝され、血漿中濃度は朝に高く、食後に減少し、食事間隔中に増加します。グレリンは、ラットやマウスの摂食潜時を短縮し、食事量を増加させることが示されています。また、グレリンは負の強化による空腹感と正の強化による空腹感の両方を活性化する可能性があり、**弓状核（ARC）、孤束核（NTS）、腹側被蓋野（VTA）、側坐核（NAc）**など複数の脳部位に作用します。

食事の維持

食事中の摂食の維持は、空腹感プロセスの継続的な影響と、ポジティブな風味の快楽による摂食刺激効果に起因します。

風味の快楽：口腔咽頭からの嗅覚、味覚、体性感覚受容体からの風味刺激は、食物の検出と選択、摂食の刺激または抑制、および連想学習に寄与します。好まれる風味に関連する刺激の**知覚顕著性（salience）と価（valence）**は経験とともに増加し、摂食を促進します。
シャム摂食と短時間アクセス摂食：これらのテストは、食後効果がない状態で風味刺激による摂食制御を単離するために設計されています。ヒトにおけるシャム摂食は、食べ物を口に入れ、飲み込まずに吐き出すことで行われ、神経性過食症の女性で高い傾向が明らかになっています。
飢餓がない状態での摂食（EAH）：これは、嗜好性の低い食物で満腹感が得られた後に、快楽によって駆動される摂食を指します。小児のEAHは過体重や肥満と強く関連しています。
風味の快楽の生得的および学習された側面：甘味の嗜好や苦味・酸味の嫌悪は生得的ですが、フレーバーの大部分に対する嗜好や嫌悪は主に学習によって形成されます。食物の消化管および代謝の結果は、このような学習を強化し、条件付けられた満腹感や嫌悪感、特異的飢餓につながります。食物に付随する情動的、認知的、文化的関連性も嗜好を形成します。
多様性：食物の多様性は、摂食に対する強力な快楽的制御因子です。多様な食物が提供されると、より多くの食事につながり、これは感覚特異的満腹感によって説明されます。
慣れ：風味の嗜好を条件付けるのに十分であり、文化的多様性や、子供が新奇恐怖を克服して新しい食べ物を楽しむようになる過程を説明します。
社会的促進：知人と一緒に食事をすると、一人で食事をする場合と比較して摂取量が著しく増加します。
個人差：味覚能力の多様性、特に前舌の茸状乳頭の密度は、苦味と甘味の知覚および快楽における個人差と性差に関連します。甘味嗜好の程度は**肥満度指数（BMI）**と関連しており、体重減少の予測因子となる可能性が示唆されています。

満腹感と食後満腹感

食事中に起こり、食事の終了に寄与する摂食抑制プロセスは**満腹（satiation）プロセスと呼ばれ、その後の食事間隔中に摂食を抑制するより長く持続するプロセスは食後満腹（postprandial satiety）または食事間満腹（across-meal satiety）**プロセスと呼ばれます。

胃の機械受容：胃の容積は張力と伸展の両方に調整された機械受容器を介して満腹に直接寄与します。胃の機械受容器は主に迷走神経求心性神経によって脳と連結しています。
腸の栄養素感知：小腸内の食物刺激は、機械受容器、浸透圧受容器、化学受容器を活性化し、多くの強力な満腹信号を開始します。特にタンパク質は、カロリーベースで炭水化物や脂肪よりも満腹効果が高いです。
内分泌信号：
- コレシストキニン（CCK）：小腸の腸内分泌細胞から分泌され、グルコース、アミノ酸、長鎖脂肪酸によって刺激されます。CCKは内分泌性の満腹信号として確立されており、血漿レベルを模倣する静脈内注入は食事量を減少させ、CCKA受容体拮抗薬は食事量を増加させます。CCKは、幽門領域、肝臓、および脳のCCKA受容体に作用して満腹を誘発し、迷走神経求心性ニューロンを刺激して孤束核（NTS）にフィードバック情報を中継します。
- グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）：小腸と大腸の腸内分泌細胞、およびごく少数のNTSニューロンによって産生され、DPP-IVによって急速に不活性化されます。GLP-1は食後数時間上昇し、満腹信号、食後満腹信号、または食事間満腹信号として機能する可能性があります。長期作用型GLP-1アゴニストは、肥満患者の摂食と体重を減少させます。
- ペプチドチロシンチロシン（PYY）：CCK細胞やGLP-1細胞よりも遠位に位置する腸内分泌細胞から分泌され、DPP-IVによって活性型である**PYY(3-36)**が産生されます。PYY(3-36)の末梢投与は摂食を抑制しますが、その生理的役割は不確かです。
迷走神経求心性シグナル伝達：様々な末梢の摂食抑制フィードバックは、迷走神経求心性神経を介して脳に伝えられます。これらの神経は消化管のほとんどの領域に密に神経支配しており、グルコース、消化産物、CCK、GLP-1、セロトニンなどによって刺激されます。迷走神経求心性線維の選択的切断は食事量を増加させます。また、迷走神経求心性神経は情報を中継するだけでなく、統合も行います。例えば、胃の充満とCCK注入は迷走神経反応を増幅し、レプチンも満腹効果を増加させます。

食欲の脳メカニズム

摂食は、脳幹尾側から大脳皮質前頭葉まで広がる複雑で解剖学的に拡散した神経ネットワークによって媒介されます。

脳幹：孤束核（NTS）は迷走神経求心性神経と脊髄内臓求心性神経を受け取り、一次味覚求心性神経の標的でもあります。NTSは、グレリン、GLP-1、レプチンなどのホルモン受容体を発現し、摂食関連情報を直接感知します。中脳レベルで脳を切断された「除脳ラット」を用いた研究は、脳幹尾側が食物の摂取パターンや風味に対する応答、CCKやグルコース代謝阻害に対する応答など、摂食の多くの側面を統合できることを示していますが、自発的な摂食開始には前脳が必要です。
上行性投射：
- A2ノルアドレナリン作動性ニューロン：NTSを含む延髄尾部の領域に細胞体があり、視床下部や大脳皮質など広範な部位に投射し、満腹感や情動、学習に貢献します。
- ドーパミン：腹側被蓋野（VTA）から視床下部や終脳、NTSなどに投射するドーパミン作動性ニューロンは、食物報酬において重要です。**側坐核（NAc）**におけるドーパミン神経伝達は摂食を刺激しますが、脳室周囲視床下部におけるドーパミンは摂食を抑制します。
- セロトニン：中脳縫線核のセロトニン（5HT）ニューロンは、情動と認知機能に影響を与え、摂食制御にも関与します。
視床下部：摂食の神経制御において重要であり、内側基底部（VMHおよびARC）と外側視床下部（LHA）の病変は過食症や無食症の症候群を引き起こすことが知られています。
- **弓状核（ARC）**には、**α-メラノサイト刺激ホルモン（αMSH）**を発現する集団と、**NPY、アグーチ関連ペプチド（AgRP）、γ-アミノ酪酸（GABA）**を発現するもう一つの集団があり、これら両方がグレリンとレプチンに対する受容体を発現し、相互抑制的な接続を持っています。
- 主な投射標的は、室傍核（PVN）（オキシトシン[OT]、コルチコトロピン放出因子[CRF]、αMSH）と外側視床下部領域（LHA）（オレキシン[OR]、メラニン凝集ホルモン[MCH]）です。
- αMSHニューロンはPVNを刺激しLHAを抑制し、AgRP/NPY/GABAニューロンはPVNを抑制しLHAを刺激します。
- 摂食は、LHAニューロンの刺激とPVNニューロンの抑制によって刺激され、PVNニューロンの刺激とLHAニューロンの抑制によって抑制されます。
- **メラノコルチン-4受容体（MC4R）**はαMSHとAgRPの効果を媒介し、MC4RまたはPOMCの機能喪失変異は単一遺伝子性ヒト肥満の最も一般的な形態です。
下行性投射：前脳からの摂食制御信号は、直接運動ネットワークに送られるのではなく、脳幹尾部の統合ネットワークに中継されます。例えば、レプチンはCCKの満腹効果を増強し、この経路にはARCのαMSHニューロンからPVNのオキシトシン（OT）ニューロン、さらにNTSニューロンへの投射が関与しています。
終脳：側坐核（NAc）や腹側淡蒼球（VP）などの皮質下領域と、眼窩前頭皮質や前帯状回などの皮質領域から構成される報酬ネットワークは、食物報酬において重要です。NAcにおけるドーパミン神経伝達は風味報酬において重要な役割を果たし、VPはポジティブな風味の快楽の生成に必要とされています。

食欲の生理学的調節因子

学習：食事開始、食物選択、満腹、食事量のすべては、古典的および道具的条件付けによって容易に条件付け可能です。環境的文脈や風味が条件刺激（CS）となり、食後の効果が無条件刺激（UCS）となります。風味と栄養の条件付けにより、動物は特定の風味の食物を少なく摂取するようになります。
相互作用：風味刺激と消化管または代謝制御の間には根本的な学習された相互作用があります。また、空腹の被験者の方が満腹の被験者よりも風味刺激をより快いと評価する「アリエステジア」のような、生理学的状態に関連した風味の快楽における無条件の変化も存在します。レプチン受容体の機能喪失変異を持つラットではCCKによる満腹が減少するなどの、消化管信号と脂肪量信号の相互作用も報告されています。
エネルギー消費：安静時代謝率（RMR）は食事量と相関し、食欲を持続的に刺激することを示唆しています。運動は食物摂取量や食物選択に影響を与える可能性があり、特に若いOLETFラット（CCK1受容体を欠く肥満ラット）では、運動へのアクセスが永続的な体重減少効果をもたらすことが示されています。
生殖軸：卵巣周期やその他の生殖状態は摂食に影響を与え、成人女性では卵胞期および排卵期に摂食量が減少します。これは内側孤束核（NTS）のエストロゲン受容体-1に作用するエストロゲンによって媒介されます。女性は男性よりも甘味を好む傾向があるなどの性差も存在します。また、過食（binge eating）も卵巣周期と関連しており、黄体中期から後期にかけて過食の頻度が最大になります。
病気による食欲不振：感染症や外傷などに対する免疫応答は、食欲不振を引き起こすことがあり、サイトカインなどが関与します。これらの末梢免疫信号は、正常な摂食を媒介する神経ネットワークに収束すると考えられています。

精神疾患としての摂食障害

摂食障害患者の主観的食欲や摂食行動に関する研究は、摂食障害の理解に貢献しています。

神経性食欲不振症患者における主観的食欲：生理学的に根ざした食欲の知覚が、身体イメージや摂食制御を失うことへの恐怖などの心理的影響によって上回られることがあります。
過食症患者における摂食：過食症患者は、通常食と同程度の食事を摂る一方で、はるかに大量の食事（過食）を摂ることがあり、これは一日の遅い時間帯に甘いものやスナック食品で起こりやすいです。過食症患者では、食後負のフィードバックによる満腹信号の効力が低く、同等の満腹感を得るためにより多くの食物を摂取する必要があり、胃の容積拡張やCCK放出の低下が見られます。これらの異常は、過食が減少するにつれて解消するようです。
セロトニンと摂食障害：神経性過食症や神経性食欲不振症から回復した女性では、特定の脳領域（眼窩前頭皮質など）で5HT2A受容体結合の減少が見られます。急性トリプトファン枯渇（ATD）テストは、セロトニンが急性過食衝動に特異的な役割を果たす可能性を示唆しています。
精神科摂食障害の動物モデル：
- 活動誘発性食欲不振（ABA）：神経性食欲不振症のモデルとして広く用いられ、ラットやマウスは食物へのアクセスが制限された環境で過度に活動し、自己餓死に至ります。思春期は脆弱性が増加する期間であり、個体差もABAに影響を与えます。
- 過食：非常に好ましい食物へのアクセスを制限する、またはストレス因子の後に食物を提供するなど、様々な方法でラットやマウスに過食様摂食を誘発できます。メスのラットはオスのラットよりも過食様摂食を示す脆弱性が著しく高く、思春期前の卵巣摘出は過食傾向のリスクを増加させます。エストロゲンは、成人メスのマウスの過食様摂食を抑制することが示されています。

食事の調節は、複数の要因が複雑に絡み合うネットワーク機能であり、正常な摂食と摂食障害の両方の理解を深めるためには、さらなる研究が必要です。

行動神経科学

「行動神経科学」は、食事に関連する複雑な行動的および主観的現象を制御する脳メカニズムの理解に焦点を当てた研究分野です。摂食行動は、脳内の広範に分布した神経ネットワークによって制御される「ネットワーク機能」であると理解されています。

摂食の行動神経科学は、以下の3つの一般的なアプローチに従って研究が進められています。

入力アプローチ
ネットワークアプローチ
運動アプローチ

これらのアプローチは、1日あたりの摂取カロリーのような要約測定値や主観的測定値のみではなく、食事が分析単位として研究される場合に最も意味を持ちます。

1. 入力アプローチ

入力アプローチは、摂食に影響を与える環境的および経験的偶発性、外受容性刺激、および内受容性感覚信号を理解することを目的とします。

外受容性刺激：学習される意味を持つ刺激（例：食物の入手可能性を予測する手がかり）だけでなく、甘味の快楽的意義のような生得的に意味のある少数の刺激も含まれます。
内受容性刺激：ホルモンや代謝物の循環レベル、ならびに末梢器官から脳への神経信号が重要です。例えば、グレリンは胃や小腸から分泌されるペプチドホルモンで、空腹感と食事開始を誘発する内分泌信号の候補とされています。コレシストキニン（CCK）やグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、ペプチドチロシンチロシン（PYY）などの消化管ホルモンも、腸の栄養素感知によって活性化され、満腹信号として作用します。胃の機械受容器も満腹感に直接寄与します。代謝信号としては、グルコースや脂肪酸の利用減少が空腹感と食事開始を誘発する可能性があり、概日リズムも摂食に重要な影響を与えます。

2. ネットワークアプローチ

ネットワークアプローチは、入力を統合し、摂食を駆動する動機付けプロセスを生成する中枢神経ネットワークに焦点を当てています。この研究は、動物における洗練された分子遺伝学的手法や、ヒトにおける機能的脳画像診断手法を用いて行われています。脳画像診断の利点は、主観的反応と脳反応を関連付ける能力があることです。

摂食の制御は、口腔、鼻腔、咽頭からの食物刺激、消化管（GI）信号、代謝信号、概日信号、ストレス反応、免疫反応、生殖軸機能、および学習された意味を持つ外部刺激を統合する広範な神経ネットワークによって行われます。これは、少数の視床下部部位に作用する少数の信号（例：血糖値のみ）が食欲を統一的に制御するという伝統的な見方とは対照的です。このネットワークの複雑さにはいくつかの重要な示唆があります。

食欲を制御するすべての神経信号が収束する単一の脳部位はない可能性があります。
食欲に対する統一的な動機付けプロセスの神経基盤が見つかる可能性は低いでしょう。
ネットワークの異なる部分で精緻化される摂食の制御は、常に協調して機能するとは限りません。例えば、代謝燃料の利用可能性に関連する恒常性信号によって摂食が抑制される一方で、風味の快楽によって刺激される可能性があります。
このような部分的に自律的な制御の存在は、単一のシグナル伝達分子の操作に基づく摂食障害の薬理学的治療の控えめな効果に寄与している可能性があります。

関与する主要な脳領域とネットワークは以下の通りです:

脳幹：孤束核（NTS）は、迷走神経求心性神経や脊髄内臓求心性神経、一次味覚求心性神経を受け取り、様々な代謝物受容体やホルモン受容体（グレリン、GLP-1、レプチンなど）を発現します。また、NTSは摂食関連情報を統合し、摂食と嚥下運動を生み出す下位運動ニューロンや中枢パターン発生器を含みます。
上行性投射：
- A2ノルアドレナリン作動性ニューロンはNTSから視床下部や大脳皮質に投射し、満腹感や情動、ストレス反応に関与します。
- ドーパミン作動性ニューロンは腹側被蓋野（VTA）にあり、多くの視床下部や終脳、NTSに投射し、食物報酬において重要です。側坐核（NAc）におけるドーパミン神経伝達は摂食を刺激します。
- セロトニン（5HT）ニューロンは中脳縫線核にあり、情動と摂食の制御に関与し、CCK、GLP-1、レプチン、LPSの摂食抑制効果に関与します。
視床下部：ジョン・ブロベックらの古典的な記述以来、摂食の神経制御において重要と認識されています。現在では、分散型神経ネットワークにおけるノードとして概念化されています。
- 弓状核（ARC）：α-メラノサイト刺激ホルモン（αMSH）の前駆体を発現するニューロンと、ニューロペプチドY（NPY）、アグーチ関連ペプチド（AgRP）、γ-アミノ酪酸（GABA）を発現するニューロンの2つの集団があります。これら両方のニューロン群は、グレリンとレプチンに対する受容体を発現し、ホルモンの電気生理学的効果は逆の符号を示します。
- 室傍核（PVN）：オキシトシン（OT）、コルチコトロピン放出因子（CRF）、αMSHを発現するニューロンがあり、摂食を抑制します。
- 外側視床下部領域（LHA）：オレキシン（OR）とメラニン凝集ホルモン（MCH）を発現するニューロンがあり、摂食を刺激します。
- αMSHとAgRPの効果は、**メラノコルチン-4受容体（MC4R）**に対する逆の作用によって主に媒介されます。
終脳：食欲に対する終脳の貢献は、報酬ネットワークにあります。
- 皮質下報酬ノード：**側坐核（NAc）と腹側淡蒼球（VP）**は、風味報酬において重要です。NAcでは甘味のシャム摂食中に用量依存的にドーパミンが放出され、NAcへのドーパミン受容体拮抗薬の局所投与はシャム摂食を減少させます。VPではμ-オピオイド受容体を介したオピオイド神経伝達が報酬を媒介すると考えられています。
- 皮質報酬ノード：大脳皮質の前頭葉および側頭葉のいくつかの領域（例：海馬、帯状皮質、眼窩前頭皮質、前頭前野、弁蓋部、島皮質）が風味報酬に関与しています。特に空腹時に嗜好性の高い食品を試食した場合、中前部眼窩前頭皮質の活動が高くなります。

3. 運動アプローチ

運動アプローチは、摂食の微細構造と呼ばれる摂食運動の神経制御を理解する努力を含みます。食物は、舌と口蓋の運動によって口腔咽頭に移動し、嚥下される前に、舐められ、吸われ、噛まれ、または咀嚼されます。これらの運動の分析は、三叉神経、顔面神経、舌咽神経、迷走神経、舌下神経の脳神経の下位運動ニューロンを介して、それらの神経の運動核の局所回路、後脳の中枢パターン発生器、上流の統合性介在ニューロンネットワーク、そして最終的には記憶や概日リズムなどの感覚入力および脳自律入力への神経制御を追跡する可能性を秘めています。

除脳ラット（中脳レベルで脳が切断されたラット）を用いた実験では、脳幹尾側が驚くべき統合能力を持つことが示されています。除脳ラットは、口に液体食物が注入されると、食事のようなパターンで食物を摂取し、食後はグルーミングや静止などの行動を示します。また、より甘い食物をより多く摂取したり、CCK注射後に摂食量が減少したり、グルコース代謝の薬理学的遮断後に摂食量が増加したりします。しかし、脳幹尾側には、自発的に摂食を開始したり、食物剥奪に応答して摂食を増加させたりする能力はありません。これらの機能には前脳が必要です。

まとめ

摂食の行動神経科学は、摂食行動を駆動する多様な刺激（感覚、代謝、ホルモンなど）を統合し、行動的および主観的現象を生み出す脳内の広範な神経ネットワークの機能を解明することを目指しています。このネットワークは生涯を通じて可塑性を示し、その理解は正常な摂食だけでなく、摂食障害に対するより効果的な治療戦略の開発を促進する可能性を秘めています。

摂食制御に関与する主要な脳神経メカニズムと関連する脳領域は以下の通りです。

脳幹:
- **孤束核（NTS）**は、迷走神経求心性神経および脊髄内臓求心性神経の入力、ならびに一次味覚求心性神経の標的となります。
- また、NTSは、循環するさまざまな分子（例：グレリン、GLP-1、レプチン、アミリン、毒素など）の受容体を発現しており、摂食関連情報を直接感知します。
- 脳幹には、摂食および嚥下運動を生成する下位運動ニューロン、上位運動ニューロン、およびこれらを協調させる**中枢パターン発生器（CPG）**が含まれています。
- 中脳レベルで脳を切断された「除脳ラット」の研究は、尾側脳幹が食事のようなパターンで食物を摂取し、満腹の行動的兆候を示すなど、驚くべき統合能力を持つことを明らかにしています。しかし、除脳ラットは自発的に摂食を開始したり、食物剥奪に応答して摂食を増加させたりする能力がないため、これらの機能には前脳が必要であることが示されています。
上行性投射:
- A2ノルアドレナリン作動性ニューロンは、NTSを含む延髄尾部に細胞体があり、視床下部、大脳皮質、脳全体の他の多くの部位に直接投射します。これらは迷走迷走反射、満腹感（**コレシストキニン（CCK）**による満腹感を含む）、および情動と学習、特にストレスや病気に関連するものに寄与しています。
- ドーパミン作動性ニューロンは、腹側被蓋野（VTA）に存在し、中脳皮質辺縁系経路を介して多くの視床下部および終脳標的、ならびにNTSに投射します。このネットワークは食物報酬において重要であり、異なる脳領域では摂食に対して異なる影響を与える可能性があります。例えば、側坐核（NAc）におけるドーパミン神経伝達は摂食を刺激しますが、脳室周囲視床下部では摂食を抑制します。
- **セロトニン（5HT）**ニューロンは中脳縫線核にあり、摂食の制御を含む情動と気分を媒介するために広範に投射します。セロトニンシグナル伝達は、CCK、GLP-1、レプチン、細菌毒素LPSの摂食抑制効果に関与しているとされています。
視床下部:
- 摂食の神経制御において重要であり、伝統的には内側基底部（VMHおよびARC）と外側視床下部（LHA）が機能的な中枢として理解されていました。現在では、分散型神経ネットワークにおけるノードとして概念化されています。
- **弓状核（ARC）**内には2つの主要なニューロン集団が存在します:
  - α-メラノサイト刺激ホルモン（αMSH）の前駆体を発現する集団。これらのニューロンはレプチンによって刺激され、グレリンによって抑制されます。主な投射標的には室傍核（PVN）とLHAがあり、PVNニューロンを刺激し、LHAニューロンを抑制することで摂食を抑制します。
  - ニューロペプチドY（NPY）、アグーチ関連ペプチド（AgRP）、およびγ-アミノ酪酸（GABA）を発現する集団。これらのニューロンはレプチンによって抑制され、グレリンによって刺激されます。主な投射標的はPVNとLHAであり、PVNニューロンを抑制し、LHAニューロンを刺激することで摂食を刺激します。
- これらの2つのARCニューロン群は相互抑制的な接続を持ち、**メラノコルチン-4受容体（MC4R）**を介した拮抗作用によって摂食を制御します。
下行性投射:
- 前脳からの摂食制御信号は、運動ネットワークに直接送られるのではなく、脳幹尾部の統合ネットワークに中継されます。例えば、レプチンはARCのαMSHニューロンを介してPVNのオキシトシンニューロンに投射し、それがさらにCCKによる満腹を媒介するNTSニューロンに投射することで、CCKの満腹効果を調節します。
終脳:
- 食欲に対する終脳の最もよく理解されている貢献は、食物報酬に関与する報酬ネットワークです。これには、いくつかの皮質下領域（例：側坐核（NAc）、腹側淡蒼球（VP））と皮質領域（例：辺縁系、眼窩前頭皮質、前帯状回、弁蓋部、島皮質）が含まれます。
- これらの構造のほとんどは、ドーパミン作動性、ノルアドレナリン作動性、およびセロトニン作動性入力を受け取ります。
- NAcとVPは、風味報酬において重要であり、NAcへのドーパミン放出は風味報酬の重要な役割を示しています。すべての風味に関与する感覚モダリティがNAcに収束します。VPの損傷は、ポジティブな風味の快楽の生成に影響を与える可能性があります。
- 大脳皮質のいくつかの領域（眼窩前頭皮質など）は、風味の快楽の主観的体験を反映します。

よくある質問

1. 食欲はどのように定義され、従来の理解から何が進化したのでしょうか？

食欲は、食事に関連する複雑で高度に個別化された行動的および主観的な現象です。従来の視点では、食欲は血糖値などの少数の信号が特定の視床下部部位に作用することで統一的に制御されると考えられていました。しかし、現在の理解では、食欲は広範に分布した神経ネットワーク機能であり、口腔、鼻腔、咽頭からの食物刺激、消化管（GI）信号、代謝信号（体脂肪に関連する信号を含む）、概日信号、ストレス反応、免疫反応、生殖軸機能などの多数の内部刺激、さらに学習された意味を持つ外部刺激を統合することが強調されています。このネットワークは生涯を通じて構造的および機能的な可塑性も示します。この新たな視点は、食欲制御における単一の脳部位や統一的な動機付けプロセスの可能性を否定し、部分的に自律的な制御が相互作用することで、例えば風味の快楽が摂食を刺激する一方で、恒常性信号が同時に抑制するといった複雑な現象や、摂食障害の薬理学的治療の効果が限定的である理由を説明します。

2. 食事の開始を促す主な信号にはどのようなものがありますか？また、その中で最も注目されているのは何ですか？

食事開始を促す主な信号には、概日リズム、代謝信号、内分泌信号、そして学習された信号が含まれます。

概日リズム: 体内時計（視床下部の視交叉上核）によって制御され、朝の空腹感が低いことを説明する可能性があります。
代謝信号: グルコースや脂肪酸の利用減少によって生じる刺激は、極端な条件下で空腹感を誘発する可能性がありますが、通常の生理学的条件下では影響は小さいと考えられています。血漿グルコースのわずかな一時的減少が空腹感を伝える可能性も示唆されています。
内分泌信号: グレリンとモチリンが候補ですが、中でもグレリンが最も注目されています。グレリンは主に胃から分泌されるペプチドホルモンで、血漿中濃度は食前に高く、食後に減少します。動物実験では、グレリンが摂食を促進し、繰り返し投与すると肥満を誘発することが示されています。グレリンは負の強化（空腹感の解消）と正の強化（風味の快楽）の両方の空腹感を活性化する可能性があり、弓状核（ARC）、孤束核（NTS）、腹側被蓋野（VTA）、側坐核（NAc）など複数の脳部位に作用すると考えられています。
学習された信号: 正常な成人において、空腹感は一生にわたる正の強化学習を表している可能性が高く、生得的な「恒常性」メカニズムは通常重要な役割を果たしていません。

3. 食事中の摂食の維持、特に風味の快楽はどのように機能しますか？

食事中の摂食の維持は、空腹感プロセスの継続的な影響と、ポジティブな風味の快楽による摂食刺激効果に起因するとされています。摂食中に生じる風味刺激は、口腔咽頭にある嗅覚、味覚、体性感覚受容体から生じます。これらの刺激は以下の3つの役割を果たします。

食物の検出と選択: 特定の食物の存在を認識し、摂取するかどうかを決定します。
摂食の刺激または抑制: 主にポジティブまたはネガティブな快楽プロセスを介して摂食を促進または抑制します。甘味の快楽的意義のように生得的に意味のある刺激もあれば、経験を通じて快楽的な意味を学習する刺激もあります。
連想学習プロセスへの寄与: 風味刺激は、条件付け刺激（CS）として、また甘味や脂肪風味の場合は無条件刺激または強化刺激として、学習を強化します。特に、「学習されたインセンティブ顕著性」では、好まれる風味に関連する刺激の知覚顕著性と価が経験とともに増加し、その風味を持つ食品の識別、選択、摂取の増加につながります。

「飢餓がない状態での摂食（EAH）」という現象は、嗜好性の低い食物で満腹感が得られた後でも、快楽によって駆動される摂食を指し、小児の過体重や肥満と強く関連しています。風味の嗜好は生得的な側面（甘味や苦味の嗜好）と学習された側面（食物の消化管および代謝の結果、情動的・認知的・文化的関連性による切望）の両方から形成されます。

4. 食事の終了と満腹感はどのように制御されますか？

食事の終了に寄与する摂食抑制プロセスは「満腹（satiation）」と呼ばれ、その後の食事間隔中に摂食を抑制するより長く持続するプロセスは「食後満腹（postprandial satiety）」または「食事間満腹（across-meal satiety）」と呼ばれます。これらのプロセスは、主に以下の生理学的信号と学習された影響によって制御されます。

胃の機械受容: 胃の容積の増加が胃の機械受容器を活性化し、満腹に直接寄与します。胃の機械受容器は主に迷走神経求心性神経によって脳に連結されています。
腸の栄養素感知: 小腸内の食物刺激が機械受容器、浸透圧受容器、化学受容器を活性化し、多くの強力な満腹信号を開始します。特にグルコース、脂肪酸、アミノ酸などの消化産物の検出が重要です。経口負荷の研究から、タンパク質がカロリーベースで炭水化物や脂肪よりも満腹効果が高いことが示されています。
腸管ホルモン:

コレシストキニン（CCK）: 小腸から分泌され、食後すぐに分泌が始まり、強力な内分泌性満腹信号として確立されています。生理学的用量での静脈内注入が食事量を減少させ、CCKA受容体拮抗薬が摂食を増加させることが示されています。CCKは幽門領域、肝臓、脳のCCKA受容体に作用し、迷走神経求心性神経を刺激して満腹を誘発します。
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）: 小腸と大腸から産生され、食後数時間上昇し続けます。GLP-1受容体アゴニストは肥満患者の摂食と体重を減少させますが、拮抗薬を用いたヒトでの満腹信号としての役割はまだ完全に確立されていません。
ペプチドチロシンチロシン（PYY）: 主に遠位の腸内分泌細胞から分泌され、DPP-IVによって活性型のPYY(3-36)が産生されます。PYY(3-36)の摂食抑制効果は示されていますが、その生理学的な役割はまだ不確かです。

迷走神経求心性シグナル伝達: 胃の機械受容器や腸管ホルモンからの末梢の摂食抑制フィードバックは、迷走神経求心性神経を介して脳（孤束核 NTS）に伝えられます。迷走神経求心性神経は、複数の信号を統合する能力も持っています。
学習: 食後効果は満腹感を条件付け、食物選択と摂取量を駆動します。例えば、栄養素が胃などに注入されている間に特定の風味を経験したラットは、その風味の食物を少なく摂取するようになります。

5. 食欲を制御する脳の主要な領域とその機能は何ですか？

食欲は、脳幹尾側から大脳皮質前頭葉まで広がる複雑で拡散した神経ネットワークによって媒介されます。

脳幹:

孤束核（NTS）: 迷走神経求心性神経と脊髄内臓求心性神経からの入力、一次味覚求心性神経からの入力、およびホルモン・代謝物受容体（グレリン、GLP-1、レプチンなど）を持ち、摂食関連情報を統合します。
最後野: 血液脳関門を持たず、循環分子（アミリン、毒素、浸透圧受容器）の受容体を持っています。
脳幹には、摂食と嚥下運動を生み出す中枢パターン発生器や上位・下位運動ニューロンも含まれます。除脳ラットの研究は、脳幹尾側が食物摂取、味覚嗜好、CCKやグルコース代謝変化への反応など、驚くべき摂食関連行動を統合できることを示していますが、自発的な摂食開始や食物剥奪に応じた摂食増加には前脳が必要です。

上行性投射（脳幹から上位脳へ）:

A2ノルアドレナリン作動性ニューロン: NTSを含む延髄尾部に細胞体があり、視床下部、大脳皮質などに投射し、満腹感（CCKによるものを含む）、情動、学習（特にストレスや病気関連）に寄与します。
ドーパミン作動性ニューロン（腹側被蓋野 VTA）: 中脳皮質辺縁系経路を介して視床下部や終脳に投射し、食物報酬に重要です。側坐核（NAc）におけるドーパミンは摂食を刺激しますが、脳室周囲視床下部におけるドーパミンは摂食を抑制します。
セロトニン作動性ニューロン（中脳縫線核）: 情動や認知機能（摂食制御を含む）に重要です。摂食抑制効果に関与するとされています。

視床下部:

弓状核（ARC）: 2つの異なるニューロン集団を含みます。
α-メラノサイト刺激ホルモン（αMSH）を発現するニューロン: レプチンによって刺激され、グレリンによって抑制されます。
NPY、AgRP、GABAを発現するニューロン: レプチンによって抑制され、グレリンによって刺激されます。
室傍核（PVN）: αMSHニューロンによって刺激され、AgRP/NPY/GABAニューロンによって抑制され、摂食抑制ペプチド（オキシトシン、CRF、αMSH）を発現します。
外側視床下部領域（LHA）: αMSHニューロンによって抑制され、AgRP/NPY/GABAニューロンによって刺激され、食欲増進ペプチド（オレキシン、MCH）を発現します。
MC4R（メラノコルチン-4受容体）の変異は単一遺伝子性ヒト肥満の最も一般的な形態であり、αMSHとAgRPの拮抗作用を媒介します。

終脳（報酬ネットワーク）:

皮質下報酬ノード: **側坐核（NAc）と腹側淡蒼球（VP）**は、風味の快楽と報酬において重要です。NAcでのドーパミン神経伝達は食物報酬に重要な役割を果たします。VPの病変はポジティブな風味の快楽の生成に必要であることが示唆されています。
皮質報酬ノード: 前頭葉および側頭葉のいくつかの領域（海馬、帯状皮質、眼窩前頭皮質、前頭前野、島皮質など）が風味の報酬に関与しています。機能的画像研究では、空腹時に嗜好性の高い食品を試食した場合の眼窩前頭皮質活動が高いことが示されています。

これらの脳領域は複雑に相互作用し、ホルモン、神経伝達物質、代謝物などの信号を統合して、摂食行動を制御しています。

6. エネルギー恒常性は食欲にどのように影響しますか？

エネルギー恒常性は、体のエネルギー貯蔵量、特に脂肪組織量を調節し、主に食事量の制御を介して摂食に影響を与えます。

脂肪組織とエネルギー貯蔵: 体にはオンライントのエネルギー基質（循環する代謝物、例：血糖値）と貯蔵エネルギー基質（グリコーゲン、脂肪細胞のトリアシルグリセロール）の両方が存在します。体重が比較的恒常的に保たれていることから、脂肪組織量が生理学的に調節されていることが強く示唆されています。
レプチン: 脂肪細胞からその容積に比例して分泌されるホルモンです。レプチンは体重減少に対する防御であり、過体重に対する防御ではありません。つまり、レプチンレベルが「通常のレベル」（生物が適応しているレベル）を下回ると、摂食を増加させ、エネルギー消費を減少させますが、通常のレベルを上回るレプチンレベルの増加はほとんど効果がありません。レプチンは血液脳関門を介して脳の様々な部位に作用し、摂食、エネルギー消費、生殖軸機能などに影響を与えます。レプチン単独療法は肥満には無効ですが、他のホルモンと組み合わせることで有望な結果を示しています。レプチンは、CCKによる満腹効果を増強するなど、消化管信号とも相互作用します。
安静時代謝率（RMR）: 主に除脂肪体重によって決定され、食欲を継続的に刺激する可能性があります。RMRは調節される変数ではなく、食欲を駆動しますが、RMRを特定のレベルに維持するフィードバックループは存在しません。
運動: 習慣的な運動レベルはエネルギー摂取量と関連しています。特に、活動誘発性食欲不振（ABA）の動物モデルや、食事性肥満に感受性を持つラットの研究では、運動が食物摂取量を減らし、体重を正常化させる永続的な効果を持つことが示唆されています。また、運動は食事選択にも影響を与え、嗜好性の高い高脂肪食の選択を減少させる可能性があります。

7. 生殖軸と病気は食欲にどのように影響しますか？

生殖軸（特に女性）:
成人女性と多くの哺乳類種のメスは、卵巣周期の卵胞期および排卵期に摂食量が減少します。これは無意識の減少ですが、長期的には体重に影響を与える可能性があります。エストロゲン（特に内側孤束核 NTS のエストロゲン受容体-1に作用）がこれらの効果を媒介すると考えられています。プロゲスチンはエストロゲンの摂食抑制効果に対抗し、黄体中期に食物摂取量を維持します。
卵巣摘出ラットの研究では、摂食量の選択的な変化が食物摂取量の増加を引き起こし、エストロゲンがCCKの満腹効果を高めることで食事量を減少させることが示されています。
甘味嗜好には性差があり、女性は男性よりも甘味を好む傾向があります。
**過食（Binge eating）**は卵巣周期と関連があり、神経性過食症の女性では黄体中期から後期にかけて過食の頻度が最大になります。思春期前の卵巣摘出は、ラットの過食様摂食のリスクを増加させ、正常な思春期のエストロゲンレベルが過食の発達に対する防御的な役割を果たす可能性を示唆しています。
病気による食欲不振:
感染症、外傷、腫瘍などに対する免疫応答の一般的な要素として、様々な強度と期間の食欲不振が起こります。急性の食欲不振は回復を促進する適応的な反応ですが、慢性の食欲不振は病気の重症度を増大させ、治療を妨げる可能性があります。
インターロイキン-1、TNF-αなどのサイトカイン、プロスタグランジン-E2などの免疫シグナル伝達分子が関与しています。これらの末梢免疫信号は、内分泌および末梢神経応答を介して脳に影響を与え、正常な摂食を媒介する神経ネットワーク（例えば、セロトニン作動性ニューロン）に収束すると考えられています。動物では、病気は食事量の減少、食事回数の減少、またはその両方につながる可能性があります。

8. 摂食障害の行動現象学と、その背景にある生理学的・神経学的異常はどのようなものですか？

摂食障害の行動現象学は、異常な食事パターンによって特徴づけられます。

神経性過食症およびむちゃ食い障害: 異常に大量の食事（過食）が定義的な行動変化です。検査室研究では、神経性過食症患者は対照群と比べて、同じ回数・大きさの通常の食事を摂る一方で、はるかに大量の「過食」を経験し、これらは一日の遅い時間帯に甘いものやスナック食品に集中する傾向があります。
神経性食欲不振症: 異常に少量の食事（極端な摂食制限）が定義的な行動変化です。

摂食障害の背景にある生理学的・神経学的異常は以下の通りです。

主観的食欲の障害: 神経性食欲不振症患者は、主観的食欲に顕著な個人差を示し、生理学的に根ざした食欲の知覚が、身体イメージや摂食制御を失うことへの恐怖といった心理的影響によって上回られることがよくあります。健康な人では食事に伴い空腹感と満腹感が逆の関係で変化しますが、神経性食欲不振症患者ではこのパターンが不規則になることがあります。
満腹信号の効力の低下（過食症患者）:

同量の食物のプリロードが、過食症患者では対照群よりも摂取量を減少させません。
過食症患者は、同等の満腹感を自己申告するためにより多くの食物を摂取する必要があります。
胃の容積拡張に対する知覚的および機械的反応が低下しており、これは頻繁な大量摂取による胃の適応（通常より胃が大きくなっている）の結果と考えられます。
食事刺激によるコレシストキニン（CCK）放出が対照群よりも少ないことが報告されています。これらの異常は、過食が減少するにつれて解消する傾向があるため、摂食障害の初期原因ではなく、障害の進行を促進し、回復を妨げる可能性があると考えられています。

セロトニン（5HT）作動性メカニズムの変化:

神経性過食症および神経性食欲不振症から回復した女性は、異なる脳領域（それぞれ眼窩前頭皮質と別の脳領域）で5HT2A受容体結合の減少を示します。これは、障害の脆弱性の根底にある特性差を反映している可能性がありますが、不安障害に関連している可能性も指摘されています。
急性トリプトファン枯渇（ATD）テストは、SSRIを服用している神経性過食症患者において過食衝動を増加させることが示されており、急性過食衝動におけるセロトニンの役割が示唆されています。

動物モデルにおける摂食障害の再現:

活動誘発性食欲不振（ABA）: 神経性食欲不振症のモデルとして広く用いられ、ラットやマウスが限られた食物アクセスとランニングホイールへのアクセスを組み合わせると、自己餓死に至るまで運動量が増え、摂食量が減少します。神経性食欲不振症と同様に、不安、快楽消失の兆候、内分泌・神経伝達物質の変化、思春期における脆弱性の増加、個体差が見られます。
過食様摂食: 非常に好ましい食物へのアクセス制限、ストレス、心因性ストレスなど様々な方法でラットやマウスに誘発可能です。メスのラットはオスよりも過食様摂食を示す脆弱性が高く、思春期前の卵巣摘出が過食様摂食のリスクを増加させることから、正常な思春期のエストロゲンレベルが過食発達に対する防御的な役割を果たす可能性が示唆されています。また、エストロゲンがDRNのセロトニン作動性ニューロンに作用して過食様摂食を抑制することが示されています。

これらの研究は、摂食障害が単なる心理的な問題ではなく、複雑な生理学的および神経学的メカニズムが関与していることを示唆しており、より効果的な治療戦略の開発のための基盤を提供しています。

1. 概念と生理学の理解を問うクイズ（短答問題）

以下の質問に、各2〜3文で簡潔に答えてください。

食欲が「ネットワーク機能」であるという概念は、従来の視点とどのように異なりますか？
食欲の機能的および生理学的分析において、「食事」が最も適切な分析単位であるとされる理由は何ですか？
負の強化による空腹感と正の強化による空腹感の違いを説明してください。
グレリンが内分泌性の空腹信号の候補とされている主な理由を2つ挙げてください。
コレシストキニン（CCK）が満腹信号として「他に類を見ないほど確立されている」とされる主な根拠は何ですか？
飢餓がない状態での摂食（EAH）とは何ですか？その測定方法の一例を挙げてください。
レプチンがエネルギー恒常性において果たす主な役割は何ですか？また、なぜレプチン単独療法が肥満に対して無効であるとされていますか？
除脳ラットの研究は、摂食制御における脳幹のどのような能力を示していますか？
側坐核（NAc）におけるドーパミン神経伝達が風味報酬において重要であるとされる主な証拠は何ですか？
神経性過食症患者における過食の生理学的異常を2つ挙げてください。

2. クイズ解答キー

食欲が「ネットワーク機能」であるという概念は、食欲が単一の脳領域や少数の信号（例：血糖値）によって統一的に制御されるという従来の視点とは対照的です。この視点は、摂食が広範に分布した神経ネットワークによって制御され、口腔・鼻腔・咽頭からの食物刺激、消化管信号、代謝信号、概日信号、ストレス反応、免疫反応、生殖軸機能、学習された外部刺激など、多様な内部・外部刺激を統合することを示唆しています。
「食事」は摂食の機能単位であり、生体の食欲への反応を完全に記述し、食事開始、摂食速度、食事終了、食事量、食事間隔といった具体的な指標を提供します。また、異常な食事パターンは摂食障害の行動現象学として、神経性過食症や神経性食欲不振症の定義的な行動変化を示すため、分析単位として適切です。
負の強化による空腹感は、栄養枯渇や恒常性維持の必要性によって生じる嫌悪的なCNS状態から逃れたいという動機付けを伴います。対照的に、正の強化による空腹感は、風味の快楽や食物摂取によるポジティブなCNS状態の期待によって生じ、通常は快適な感情を伴います。
グレリンが内分泌性の空腹信号の候補とされる主な理由の1つは、グレリン注入がラットやマウスの摂食潜時を短縮し、食事量を増加させることが発見されたことです。もう1つは、血漿グレリン濃度が食前に増加し、食物剥奪中に増加し、食後に減少するという生理学的パターンを示すことです。
コレシストキニン（CCK）が満腹信号として「他に類を見ないほど確立されている」とされる主な根拠は、食後の血漿レベルを模倣する量の静脈内CCK注入が有害な副作用なしに食事量を減少させる（基準3）こと、およびCCKA受容体拮抗薬が食事量を増加させる（基準6）ことなど、多くの生理学的基準を満たしているためです。
飢餓がない状態での摂食（EAH）とは、嗜好性の低い食物で満腹感が得られた後に、快楽によって駆動される摂食を指します。その測定方法の一例としては、被験者に標準的な食事で満腹になるまで食べさせた後、30分後に嗜好性の高いスナック食品を提供し、その摂取量を評価する方法が挙げられます。
レプチンは、脂肪細胞からその容積に比例して分泌されるホルモンであり、エネルギー恒常性において体重減少に対する防御（すなわち、通常のレベルを下回るレプチンレベルの低下が摂食を増加させ、エネルギー消費を減少させる）という役割を果たします。レプチン単独療法が肥満に対して無効とされるのは、肥満の人はレプチンレベルが既に高く、通常のレベルを上回るレプチンレベルの増加はほとんど効果がないためです。
除脳ラットの研究は、脳幹尾側が、食事のようなパターンでの食物摂取、甘い食物への嗜好の増加、特定の口腔顔面運動の発現、CCK注射による摂食量の減少、グルコース代謝遮断による摂食量の増加など、驚くべき統合能力を持つことを示しています。しかし、自発的な摂食開始や食物剥奪に応じた摂食増加能力はないことも示しています。
側坐核（NAc）におけるドーパミン神経伝達が風味報酬において重要であるとされる主な証拠は、ラットがスクロースまたは液体脂肪をシャム摂食すると、NAcで用量依存的にドーパミンが放出されること、およびNAcへのドーパミン受容体拮抗薬の局所投与がスクロース溶液のシャム摂食を減少させることです。
神経性過食症患者における過食の生理学的異常の1つは、食後負のフィードバックによる満腹信号の効力が低いことです。もう1つは、食事刺激によるコレシストキニン（CCK）の放出が対照群よりも少ないことです。

3. エッセイ形式問題（解答なし）

以下の質問のいずれかを選択し、詳細なエッセイ形式で回答してください。

「食欲はネットワーク機能である」という視点は、摂食の理解と摂食障害の治療戦略にどのような重要な示唆を与えますか？従来の視点との比較を含めて論じてください。
食物摂取における空腹感、風味の快楽、そして学習された側面は、どのように相互作用し、個人の摂食行動を形成しますか？正常な摂食と摂食障害の両方におけるこれらの要因の相対的な寄与について考察してください。
満腹感と食後満腹感を媒介する生理学的メカニズムにはどのようなものがありますか？コレシストキニン（CCK）とグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の役割を比較し、それぞれの確立状況と残された課題について説明してください。
脳幹から前脳に至るまで、摂食を制御する主要な脳領域とその相互作用を詳細に説明してください。特に、視床下部におけるエネルギー恒常性の制御と、終脳報酬ネットワークにおける食物報酬の役割に焦点を当てて論じてください。
活動誘発性食欲不振（ABA）と過食様摂食の動物モデルは、それぞれ神経性食欲不振症と過食症の理解にどのように貢献していますか？これらのモデルが、ヒトの摂食障害の病態生理学と治療法の開発に与える影響について考察してください。

4. 主要用語集

食欲 (Appetite): 食事に関連する、複雑に決定され、高度に個別化された行動的および主観的現象。
負の強化による空腹感 (Negative Reinforcement Hunger): 栄養枯渇や恒常性維持の必要性によって生じる嫌悪的な中枢神経系（CNS）の状態から逃れるために食物探索・摂取に至る動機付けプロセス。
正の強化による空腹感 (Positive Reinforcement Hunger): 風味の快楽や摂取された食物によって生じるポジティブなCNSの状態の期待によって食物探索・摂取に至る動機付けプロセス。
欲求 (Wanting): 快楽を媒介する脳プロセスのうち、動機付けの側面（インセンティブ動機付け）。
好き嫌い (Liking): 快楽を媒介する脳プロセスのうち、主観的な側面。
グレリン (Ghrelin): 主に胃から分泌されるペプチドホルモンで、空腹感を刺激すると考えられている。
アシル化型グレリン (Acylated Ghrelin): グレリンO-アシル転移酵素によって代謝され、生物学的に活性化したグレリンの形態。
視交叉上核 (Suprachiasmatic Nucleus, SCN): 視床下部にある概日リズムのペースメーカー。
弓状核 (Arcuate Nucleus, ARC): 視床下部に位置し、摂食制御に関わる2つの主要なニューロン集団（αMSH発現ニューロンとAgRP/NPY/GABA発現ニューロン）を含む領域。
孤束核 (Nucleus of the Solitary Tract, NTS): 脳幹の延髄尾部に位置し、迷走神経求心性神経、脊髄内臓求心性神経、一次味覚求心性神経を受け取る領域。
側坐核 (Nucleus Accumbens, NAc): 終脳報酬ネットワークの皮質下ノードの一つで、食物報酬におけるドーパミン神経伝達が重要。
コレシストキニン (Cholecystokinin, CCK): 小腸の腸内分泌細胞から分泌されるホルモンで、満腹信号として最も確立されていると考えられている。
グルカゴン様ペプチド-1 (Glucagon-like Peptide-1, GLP-1): 小腸と大腸の腸内分泌細胞、およびNTSニューロンによって産生されるホルモンで、満腹信号、食後満腹信号、または食事間満腹信号として機能する可能性がある。
ジペプチジルペプチダーゼ-IV (Dipeptidyl Peptidase-IV, DPP-IV): GLP-1やPYY(1-36)を不活性化する酵素。
ペプチドチロシンチロシン (Peptide Tyrosine Tyrosine, PYY): 腸内分泌細胞から分泌され、活性型PYY(3-36)が摂食を抑制する可能性があるホルモン。
シャム摂食 (Sham Eating): 食後の効果を排除した状態で風味刺激による摂食制御を単離するために用いられる実験手法。
飢餓がない状態での摂食 (Eating in the Absence of Hunger, EAH): 嗜好性の低い食物で満腹感が得られた後に、快楽によって駆動される摂食。
新奇恐怖 (Neophobia): 新しい風味の食物を避ける生得的な傾向。
切望 (Craving): 特定の食物に対する特に強い嗜好。
満腹 (Satiation): 食事中に起こり、食事の終了に寄与する摂食抑制プロセス。
食後満腹 (Postprandial Satiety): 食事終了後から次の食事開始まで摂食を抑制する、より長く持続するプロセス。
メラノコルチン-4受容体 (Melanocortin-4 Receptor, MC4R): αMSHとAgRPによって逆の作用を受ける受容体で、摂食制御において重要。
活動誘発性食欲不振 (Activity-Based Anorexia, ABA): 神経性食欲不振症の動物モデルの一つで、限られた食物アクセスと強制的な車輪走行によって自己餓死に至る行動を示す。
過食（Binge eating）: 大量の食物を短時間に摂取する行動。
肥満度指数 (Body Mass Index, BMI): 体重（kg）を身長（m）の2乗で割った値。
室傍核 (Paraventricular Nucleus, PVN): 視床下部の領域で、摂食抑制に関わるニューロン（オキシトシン、CRF、αMSH）を含む。
外側視床下部領域 (Lateral Hypothalamic Area, LHA): 視床下部の領域で、摂食刺激に関わるニューロン（オレキシン、MCH）を含む。
α-メラノサイト刺激ホルモン (α-Melanocyte Stimulating Hormone, αMSH): ARCのニューロンによって発現され、MC4Rを刺激して摂食を抑制する神経伝達物質。
γ-アミノ酪酸 (Gamma-Aminobutyric Acid, GABA): ARCのAgRP/NPYニューロンによって発現される抑制性神経伝達物質。
オキシトシン (Oxytocin, OT): PVNニューロンによって発現され、摂食抑制に関与する神経伝達物質。
プロラクチン放出ペプチド (Prolactin-Releasing Peptide, PrRP): NTSネットワークにおけるCCKによる満腹を媒介すると考えられている神経伝達物質。

食欲の基礎科学

概要

この資料は、ノリ・ギアリー博士とティモシー・H・モラン博士による「精神医学教科書の脳神経学 37 1.17食欲の基礎科学」に基づき、食欲の複雑な性質、その制御メカニズム、および摂食障害との関連について包括的にレビューするものです。食欲は、単一の生理学的プロセスではなく、広範な神経ネットワークによって統合される行動的および主観的な現象であることが強調されています。

1. 食欲はネットワーク機能である

複雑な決定要因: 食欲は、口腔、鼻腔、咽頭からの食物刺激、消化管（GI）信号、代謝信号（体脂肪に関連する信号を含む）、概日信号、ストレス反応、免疫反応、生殖軸機能などの多数の内部刺激、および学習された意味を持つ外部刺激を統合する、脳内の広範に分布した神経ネットワークによって制御される。「食欲は、食事に関連する、複雑に決定され、高度に個別化された行動的および主観的現象から構成されます。」
動的な可塑性: この神経ネットワークは生涯を通じて構造的および機能的な可塑性を示す。
伝統的見解との対比: 食欲が血糖値のような少数の限定された視床下部部位に作用する少数の信号によって統一的に制御されるという伝統的な見方とは対照的である。
重要な示唆:
すべての神経信号が収束する単一の脳部位はない。
統一的な動機付けプロセスの神経基盤は見つかる可能性が低い。
ネットワークの異なる部分で精緻化される摂食の制御は、常に協調して機能するとは限らない。例えば、恒常性信号によって抑制され、風味の快楽によって刺激されることがある。
単一のシグナル伝達分子の操作に基づく摂食障害の薬理学的治療の効果が控えめであることの一因となっている可能性がある。

2. 食事を分析単位として

摂食の機能単位: 食事は食欲の機能的および生理学的分析にとって最も適切な分析単位である。「食事は摂食の機能単位です。」
具体的な指標: 食事開始、食事中の摂食速度、食事終了、食事量、食事間隔は、食欲研究のための具体的な指標を提供する。
摂食障害の現象: 異常な食事は摂食障害の行動現象学である。例えば、神経性過食症およびむちゃ食い障害では異常に大量の食事、神経性食欲不振症では異常に少量の食事が見られる。
生物学的単位: 人間と他のほとんどの脊椎動物は、摂食を、摂食しない期間によって区切られた個別の発作または食事として組織化しており、概日リズム、季節、その他の影響に関連する種特有の変動がある。

3. 摂食の行動神経科学

摂食の行動神経科学は、以下の3つのアプローチに従う。

入力アプローチ: 摂食に影響を与える環境的および経験的偶発性、外受容性刺激（学習された意味を持つものと生得的に意味のあるもの）、および内受容性感覚信号（ホルモンと代謝物の循環レベル、末梢器官から脳への神経信号）を理解する。
ネットワークアプローチ: 入力を統合し、摂食を駆動する動機付けプロセスを生成する中枢神経ネットワークに焦点を当てる。機能的脳画像診断手法により、主観的反応と脳反応を関連付けることができる。
運動アプローチ: 摂食運動の神経制御を理解する。食物は口腔咽頭で舐められ、吸われ、噛まれ、または咀嚼され、嚥下される。これらの運動は脳神経の下位運動ニューロンを介して制御される。

4. 食事開始の信号

4.1. 空腹感のプロセスと学習

3つの動機付けプロセス: 食物探索と食事開始につながる神経活動のパターンは、空腹感の動機付けとして概念化される。

負の強化プロセス: 栄養枯渇や恒常性維持の必要性による嫌悪状態からの逃避。
風味の快楽による正の強化プロセス: 甘い風味のようなポジティブな刺激による接近と摂取。「風味の快楽によって生じる正の強化による空腹感甘い風味のような一部の風味は、接近と摂取を誘発するポジティブなCNSの状態（UCS+：無条件報酬刺激）につながります。」
摂取された食物による正の強化プロセス: 食後の消化管または代謝効果に関連する刺激による正の強化。「摂取された食物によって生じる、食後の消化管（GI）または代謝効果に関連する刺激によって生じる正の強化による空腹感」

欲求（wanting）と好き嫌い（liking）: 快楽を媒介する部分的に独立した脳プロセス。
正常な成人の空腹感: 一生にわたる正の強化学習を表しており、生得的な恒常性メカニズムは通常重要な役割を果たさない。

4.2. 概日リズム

摂食への影響: 概日リズムは摂食に重要な影響を与え、朝の空腹感が低いことを説明する可能性がある。
視交叉上核（SCN）: 視床下部のSCNにある概日ペースメーカーから発せられると考えられ、摂食を制御する他の視床下部領域と広範な神経接続を持つ。
空腹感の変動: 「空腹感の最小値が生体的な朝に、最大値が夕方に発生していること、そして最大と最小の差が17%であったこと」が示されている（図1.17-2）。

4.3. 代謝信号

極端な条件下での影響: グルコースまたは脂肪酸の利用減少は、長時間の栄養枯渇、主要栄養素組成の急激な変化、低血糖症などの極端な条件下で空腹感と食事開始を誘発する可能性がある。
通常生理学的条件下での影響: 通常の生理学的条件下では作用する可能性は低い。
グルコースの役割: 自発的な食事の前に血漿グルコースの小さな一時的な減少が起こることがあり、その時間的ダイナミクスが空腹感を伝える可能性がある。

4.4. 内分泌信号

グレリン: 主に胃と近位小腸の腸内分泌細胞から合成・放出されるペプチドホルモン。不活性な形で分泌され、酵素によって活性な**アシル化型（オクタノイル-またはアシルグレリン）**に代謝される。
濃度変化: 血漿中濃度は朝に高く、食後に減少し、食事間隔中に増加する（図1.17-3）。
摂食刺激: ラットやマウスで摂食潜時を短縮し、食事量を増加させ、繰り返し投与は肥満を誘発する。
多面的な効果: 負の強化と正の強化の両方の空腹感を活性化する可能性がある。
作用部位: **弓状核（ARC）、孤束核（NTS）、腹側被蓋野（VTA）、側坐核（NAc）**などにグレリン受容体が存在し、摂食を刺激する。
生理学的内分泌シグナリングの評価基準: 化学信号が特定の機能を制御する妥当性、十分性、必要性を評価するための6つの基準がある（表1.17-1）。グレリンは一部の基準を満たすが、全てではない。
LEAP2: 内因性GHS拮抗薬である肝臓エンリッチ抗菌ペプチド2（LEAP2）は、グレリンと逆方向にレベルを変化させる。これは、摂食開始の重要な刺激がグレリン/LEAP2比である可能性を示唆する。

5. 食事の維持

5.1. 風味の快楽

摂食刺激効果: ポジティブな風味の快楽が摂食を刺激する。
感覚受容体: 口腔咽頭にある嗅覚（I）、味覚（VII, IX, X）、体性感覚（V）受容体から生じる。
役割: (1) 食物の検出と選択、(2) 快楽プロセスを介した摂食の刺激または抑制、(3) 条件付け刺激（CS）および強化刺激として、連想学習プロセスに寄与する。
学習されたインセンティブ顕著性: 好まれる風味に関連する刺激の知覚顕著性（salience）と価（valence）が経験とともに増加し、それらの風味を持つ食品の識別、選択、摂取の増加につながる。

5.2. シャム摂食と短時間アクセス摂食

目的: 食後効果がない状態で風味刺激による摂食制御を単離するテスト。
シャム摂食: 胃瘻チューブを開放し、摂取した液体食物が胃に蓄積せず排出されるようにする。ラットの甘い溶液や油性乳剤に対する摂取量は、風味の快楽の強力な効果を示す（図1.17-4）。
ヒトでの応用: 神経性食欲不振症や神経性過食症の女性にも成功裏に用いられ、神経性過食症の女性ではシャム摂食に対する高い傾向が明らかになった。

5.3. 飢餓がない状態での摂食（EAH）

定義: 嗜好性の低い食物で満腹感が得られた後に、快楽によって駆動される摂食。「**飢餓がない状態での摂食（EAH）**とは、嗜好性の低い食物で満腹感が得られた後に、快楽によって駆動される摂食を指します」
関連性: 小児のEAHは、過体重や肥満と強く関連している。
多様性の影響: 多様な食物を提供すると、より多くの食事につながる（表1.17-2）。これは感覚特異的満腹感と呼ばれる。

5.4. 風味の快楽の生得的および学習された側面

生得的嗜好/嫌悪: 甘味に対する嗜好や苦味/酸味に対する嫌悪は生得的である。
学習による形成: フレーバーの大部分に対する嗜好と嫌悪は主に学習によって形成される。食物の消化管および代謝の結果が学習を強化する。
切望（craving）: 特定の食物に対する特に強い嗜好や切望は、個人の食物摂取量に劇的な影響を与える。
慣れ: 風味の嗜好を条件付けるのに十分であり、文化的多様性を説明する。幼い子供の**新しい風味を避ける生得的な傾向（新奇恐怖）**を克服する必要がある。
社会的促進: 知人と一緒に食事をすると摂取量が著しく増加する。
個人差: ヒトの味覚能力の多様性、特に前舌の茸状乳頭の密度は、風味の快楽における個人差や性差と関連する（図1.17-5）。このような快楽の差は**肥満度指数（BMI）**と関連し、食事量とカロリー摂取量を恒常的に増加させる可能性がある。

6. 満腹感と食後満腹感

定義:
満腹（satiation）: 食事中に起こり、食事の終了に寄与する摂食抑制プロセス。
食後満腹（postprandial satiety）または食事間満腹（across-meal satiety）: その後の食事間隔中に摂食を抑制する、より長く持続するプロセス。

6.1. 胃の機械受容

役割: 胃の容積が張力と伸展の両方に調整された機械受容器を介して満腹に直接寄与する。
証拠: 画像研究で満腹感と胃容積の相関、食物に空気を混ぜたり水を混ぜたりすると食事量が減少する。
神経連結: 胃の機械受容器は主に迷走神経求心性神経によって脳と連結される。

6.2. 腸の栄養素感知

役割: 小腸内の食物刺激が機械受容器、浸透圧受容器、化学受容器を活性化し、多くの強力な満腹信号を開始する。グルコース、脂肪酸、アミノ酸などの検出に調整された化学受容器が最も重要。
経路: 内分泌経路と神経経路を介して脳に伝達される。
マクロ栄養素組成: タンパク質は通常、カロリーベースで炭水化物や脂肪よりも満腹効果が高い。
腸内信号の優位性: 十二指腸内注入は全身グルコースレベルが同じであっても、静脈内注入よりも強力に摂食を抑制する。

6.3. 腸管ホルモン

コレシストキニン（CCK）: 小腸の腸内分泌細胞から分泌される。グルコース、アミノ酸、長鎖脂肪酸によって分泌が刺激される。
満腹信号としての確立: 食後の血漿レベルを模倣する静脈内CCK注入は、有害な副作用なしに食事量を減少させる。CCKA受容体拮抗薬は満腹感を逆転させ、食事量を増加させる（図1.17-6）。
特異性: 食事量の高度に特異的な、用量依存的な減少を誘発し、水摂取を抑制しない、病気の兆候なしに食物摂取量を減少させる。
作用部位: 幽門領域、肝臓、脳のCCKA受容体、および腸管固有層に局所的に作用する。
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）: 小腸と大腸の腸内分泌細胞および孤束核（NTS）ニューロンによって産生される。
分泌と不活性化: 3つの主要栄養素すべてが分泌を刺激し、DPP-IVによって急速に不活性化される。
持続性: 食後数時間上昇し、夜間に基礎レベルに戻る。満腹信号、食後満腹信号、または食事間満腹信号として機能する可能性。
摂食抑制効果: 生理学的用量の静脈内注入は、正常体重の男性において副作用なしに食事量を減少させる。
薬理学的意義: 長期作用型GLP-1アゴニストは、肥満患者の摂食と体重を減少させる。
ペプチドチロシンチロシン（PYY）: 主にCCK細胞やGLP-1細胞よりも遠位の腸内分泌細胞から分泌される。長鎖脂肪酸が最も強力な刺激。
活性型: DPP-IVは分泌されたPYY（PYY[1-36]）に作用して活性型である**PYY(3-36)**を産生する。
役割の不確かさ: 食事間注入で摂食量の減少をもたらすが、投与量が生理学的であったかは不明。高用量では病気の兆候を伴うことがある。

6.4. 迷走神経求心性シグナル伝達

役割: 様々な末梢の摂食抑制フィードバックを迷走神経求心性神経を介して脳に伝える。
刺激要因: グルコースやその他の消化産物、CCK、GLP-1、その他のホルモン、セロトニン（5HT）などによって刺激される。
重要性: ラットにおける感覚腹部迷走神経線維の選択的切断後に食事量が増加することに反映される（表1.17-3）。
統合機能: 迷走神経求心性神経終末は、脳に信号を中継するだけでなく、統合も行う。例えば、胃の充満とCCK注入が相乗効果を示す（図1.17-7）。
NTSへの投射: 迷走神経求心性神経は孤束核（NTS）に投射する。
左右差: 最近のマウス研究では、左側の孤束神経節から発生する線維は満腹フィードバックを媒介し、右側の孤束神経節から発生する線維は摂取の報酬または食欲刺激側面を媒介する。

7. エネルギー恒常性

7.1. 脂肪組織とエネルギー恒常性

貯蔵エネルギー: 脂肪組織に貯蔵されるトリアシルグリセロールは、70,000kcal以上にもなる。
体重の恒常性: 脂肪組織量が生理学的に調節されていることを強く示唆する。
課題: 脳が脂肪組織量の増加を検出するために使用するフィードバック信号はまだ特定されていない。

7.2. レプチン

分泌源と役割: 脂肪細胞からその容積に比例して分泌されるホルモン。体重減少に対する防御であり、過体重に対する防御ではない。
摂食への影響: 通常レベルを下回るレプチンレベルの低下は、摂食を増加させ、エネルギー消費を減少させる。通常のレベルを上回る増加はほとんど効果がない。
肥満治療: レプチン単独療法は肥満に対して無効。しかし、他の長期作用型ホルモンベースの治療法と組み合わせると有望。
BBB輸送と作用: 血液脳関門（BBB）を介して活発に輸送され、脳の様々な部位に作用して摂食、エネルギー消費、生殖軸機能などに影響を与える。

8. 食欲の脳メカニズム

摂食は、脳幹尾側から大脳皮質前頭葉まで広がる、複雑で解剖学的に拡散した神経ネットワークによって媒介される（図1.17-8）。

8.1. 脳幹

主要な機能: 摂食に関連する重要な感覚、運動、および統合機能を持つ。
孤束核（NTS）: 迷走神経求心性神経、脊髄内臓求心性神経、一次味覚求心性神経を受け取り、様々な代謝物受容体やホルモン受容体（グレリン、GLP-1、レプチン）を発現する。
最後野: 正常な血液脳関門を持たず、様々な循環分子の受容体を持つ。
運動制御: 摂食と嚥下運動を生み出す下位運動ニューロン、上位運動ニューロン、およびこれらを協調させる中枢パターン発生器を含む。
除脳ラットの研究: 中脳レベルで脳を切断された除脳ラットは、口に注入された液体食物を食事のようなパターンで摂取し、より甘い食物を摂取し、CCK注射後に摂食量が減少し、グルコース代謝遮断後に摂食量が増加する（図1.17-9）。しかし、自発的に摂食を開始したり、食物剥奪に応答して摂食を増加させたりする能力はない。

8.2. 上行性投射

摂食に関連する様々な覚醒、情動、および動機付け機能に貢献する。

A2ノルアドレナリン作動性ニューロン: 孤束核（NTS）を含む延髄尾部に細胞体があり、視床下部、大脳皮質、脳全体の他の多くの部位に投射する。満腹感やストレスに関連する情動と学習に貢献する。
ドーパミン: 腹側被蓋野（VTA）にドーパミン作動性ニューロンが含まれ、中脳皮質辺縁系経路を介して多くの視床下部および終脳標的、孤束核（NTS）などに投射する。食物報酬において重要である。**側坐核（NAc）**におけるドーパミン神経伝達は摂食を刺激するが、脳室周囲視床下部におけるドーパミンは摂食を抑制する。
セロトニン: 中脳縫線核のセロトニン（5HT）ニューロンは、摂食の制御を含む情動と認知機能において重要である。

8.3. 視床下部

歴史的理解: 内側基底部（VMHおよびARC）および外側視床下部（LHA）の病変に起因する過食症と無食症の症候群に関する古典的な記述以来、摂食の神経制御において重要であることが認識されてきた。
現在の概念: 分散型神経ネットワークにおけるノードとして概念化されている。
弓状核（ARC）のニューロン集団: （図1.17-10）

α-メラノサイト刺激ホルモン（αMSH）を発現する集団: レプチンによって刺激され、グレリンによって抑制される。
NPY、アグーチ関連ペプチド（AgRP）、およびGABAを発現する集団: レプチンによって抑制され、グレリンによって刺激される。

相互抑制的な接続: ARCニューロンの2つの集団は相互抑制的な接続を持つ。
主な投射標的:
室傍核（PVN）: オキシトシン（OT）、コルチコトロピン放出因子（CRF）、およびαMSHを発現。αMSHニューロンによって刺激され、AgRP/NPY/GABAニューロンによって抑制される。PVNニューロンが刺激されると摂食は抑制される（αMSH、OT、CRFは食欲抑制ペプチド）。
外側視床下部領域（LHA）: オレキシン（OR）およびメラニン凝集ホルモン（MCH）を発現。αMSHニューロンによって抑制され、AgRP/NPY/GABAニューロンによって刺激される。LHAニューロンが刺激されると摂食が刺激される（AgRP、NPY、OR、MCHは食欲増進ペプチド）。
メラノコルチン-4受容体（MC4R）: αMSHとAgRPの効果は、MC4Rに対する逆の作用によって主に媒介される。MC4RまたはαMSHを発現する遺伝子であるPOMCの機能喪失変異は、単一遺伝子性ヒト肥満の最も一般的な形態である。

8.4. 下行性投射

脳幹尾部の統合ネットワークへ: 前脳からの摂食制御信号は、直接運動ネットワークに送られるのではなく、脳幹尾部の統合ネットワークに中継される。
レプチンの調節: レプチンは、胃の負荷とCCKの満腹効果を増加させ、NTSにおけるニューロン活性化を増加させる（図1.17-11）。

8.5. 終脳

食欲に対する終脳の最もよく理解されている貢献は、食物報酬ネットワークである。

報酬ネットワーク: 皮質下領域（例：側坐核[NAc]、腹側淡蒼球[VP]）と皮質領域（例：辺縁系、眼窩前頭皮質、前帯状回、弁蓋部、島皮質）から構成される。
神経伝達物質: ドーパミン作動性、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性入力を受け取り、オピオイド、カンナビノイド、アセチルコリン、オレキシン、ベンゾジアゼピン、グルタミン酸、GABA神経伝達が風味報酬に関与している。
側坐核（NAc）: ラットがスクロースまたは液体脂肪をシャム摂食すると、NAcでは用量依存的にドーパミンが放出され、NAcへのドーパミン受容体拮抗薬の局所投与はシャム摂食を減少させる（図1.17-12）。風味に関与するすべての感覚モダリティがNAcに収束する。
腹側淡蒼球（VP）: μ-オピオイド受容体を介したオピオイド神経伝達が報酬を媒介すると考えられている。

9. 食欲の生理学的調節因子

9.1. 学習

条件付け: 食事開始、食物選択、満腹、および食事量のすべては、動物とヒトにおいて容易に条件付け可能である。古典的（パブロフ的）条件付けと道具的（オペラント）条件付けの両方が関与する。
条件付けられた空腹: 環境的文脈と風味が条件刺激（CS）を提供し、剥奪がない状態でも大量の食事の開始を誘発する可能性がある。
条件付けられた満腹: 食後の食物刺激の抑制効果が、連続するシャム摂食テスト中に消去されることが示されている（図1.17-13）。
風味–栄養条件付け: ヒトとラットの研究は、食物選択と摂取量が、風味の快楽よりも風味-栄養条件付けによって駆動されることが多いことを示す。
高次条件付け: ヒトの摂食において重要な役割を果たす。文化的社会化は、カプサイシンの風味に対する快楽反応などをもたらす。
応用: 行動療法プログラムは、摂食の条件付けられた生理学的制御を臨床で利用するための優れた機会を提供するはずである。

9.2. 相互作用

風味刺激と消化管/代謝制御: 根本的な学習された相互作用がある。
生理学的状態と風味の快楽: 空腹の被験者の方が満腹の被験者よりも風味刺激をより快いと評価する（「アリエステジア」）。
消化管信号と脂肪量信号: レプチン受容体の機能喪失変異を持つラットではCCKによる満腹が減少し、ARCにおけるレプチン受容体の遺伝子導入による回復によって救済される。

9.3. エネルギー消費

安静時代謝率（RMR）: 主に除脂肪体重によって決定され、1日のエネルギー摂取量と線形に相関し、摂食を刺激する可能性がある。
運動: エネルギー摂取量は習慣的な運動レベルと関連する。
OLETFラット: 運動は過食症で肥満のOLETFラットの食物摂取量を減らし、体重を正常化する（若いラットでは効果が永続的）。
食事選択: 運動は高脂肪食の選択を減少させ、通常好む新しい嗜好性の高い食事の回避を引き起こす可能性がある。

9.4. 生殖軸

卵巣周期: 成人女性と多くの哺乳類種のメスは、サイクルの卵胞期および排卵期に摂食量が減少する（図1.17-14）。
エストロゲンの役割: **内側孤束核（NTS）のエストロゲン受容体-1（またはα）**に作用するエストロゲンがこれらの効果を媒介する。
プロゲスチン: エストロゲンの摂食抑制効果に対抗し、サイクルの黄体中期に食物摂取量をより高いレベルに維持すると考えられる。
食事パターン分析の重要性: 卵巣摘出ラットの過食が体重増加後に収まるのは、食事頻度が減少するため。
性差: 甘味への嗜好に性差があり、女性は甘味を好む傾向がある。
過食への影響: 生殖軸の機能は**過食（bige eating）**にも影響を与える。

9.5. 病気による食欲不振

共通要素: 感染症、外傷、腫瘍などに対する免疫応答の共通要素。
適応的反応: 自然免疫系の急性期反応における一時的な食欲不振は、回復を促進し得る適応的な反応である。
不適応な反応: 慢性的な病気による食欲不振は、病気の重症度を増大させ、治療を妨げる可能性がある。
メカニズム: インターロイキン-1やTNF-αを含む多くのサイトカイン、プロスタグランジン-E2などが関与し、末梢免疫信号は脳に収束する。
課題: ヒトにおける病気による食欲不振はまだ十分に理解されていない。

10. 精神疾患としての摂食障害

10.1. 摂食障害患者における検査室研究

神経性食欲不振症患者における主観的食欲: 主観的食欲に顕著な個人差が見られ、生理学的に根ざした食欲の知覚が心理的影響によって上回られることがある（図1.17-15）。
過食症患者における摂食: 検査室での研究が可能。
食事パターン: 通常の食事は同様の回数と大きさだが、患者の約4分の1ははるかに大量の食事（1,058〜6,728 kcal）を摂る。これらは主に一日の遅い時間帯に起こり、甘いものやスナック食品が多い。
誘発: 「もし可能なら過食を試みなさい」という誘いで過食が誘発される。
満腹信号の効力の低下: 食後負のフィードバックによる満腹信号の効力が低い。（1）同量の食物のプリロードが摂取量を減少させにくい、（2）同等の満腹感を得るためにより多くの食物を摂取する必要がある、（3）胃の容積拡張に対する知覚的および機械的反応が低下する、（4）食事刺激によるCCK放出が少ない（図1.17-16）。
卵巣周期との関連: 過食の頻度はサイクルの黄体中期から後期にかけて最大になり、卵胞期には最小になる。

10.2. セロトニンと摂食障害

脳機能画像診断: 摂食障害研究における主要な焦点であり、セロトニン作動性メカニズムの研究が進展している。
5HT2A受容体結合の減少: 神経性過食症および神経性食欲不振症から回復した女性で、異なる脳領域において5HT2A受容体結合の減少が示されている。
課題: セロトニン作動性の変化が摂食制御の障害に特異的であるのか、不安障害に関連しているのかを特定する必要がある。
急性トリプトファン枯渇（ATD）テスト: 摂食障害行動におけるセロトニンの役割を調査するために使用されてきた。SSRIを服用している患者では過食衝動を増加させたが、服用していない患者や対照者では増加させなかった。

10.3. 精神科摂食障害の動物モデル

活動誘発性食欲不振（ABA）: 神経性食欲不振症の広く用いられているモデル。ラットやマウスがランニングホイールにアクセスでき、食物へのアクセスが制限されると、自己餓死に至る。思春期は脆弱性が増加する期間である。
過食: 様々な方法でラットやマウスに誘発可能。
嗜好性の高い食物へのアクセス制限: 摂取量が増加する。
ストレス: 電気ショックや心因性ストレスも過食様摂食を誘発する。
生殖軸の影響: エストラジオール治療は卵巣摘出ラットの過食様摂食を減少させる。
性差: メスのラットはオスよりも過食様摂食を示す脆弱性が著しく高い（表1.17-4）。思春期前に卵巣摘出されたラットは過食様摂食のリスクが増加する。

11. まとめ

広範な神経ネットワーク: 摂食の行動的および主観的側面は、脳幹尾側から前頭葉まで広がる、広く分布した神経ネットワークによって生成される。
食事開始: 概日リズム、代謝信号、内分泌信号（グレリンなど）が含まれるが、条件付けされた信号が通常より重要である。
摂食の維持: 風味の快楽が摂食を増減させ、これは主に食後の栄養感知から社会的・文化的要因に至るまで、様々なメカニズムで条件付けられている。
満腹: 胃の機械受容やCCK、GLP-1などの胃腸ホルモン、および条件付けられた影響によって制御される。
脳メカニズム: 視床下部（特にエネルギー恒常性においてAgRP、NPY、GABA、αMSHが重要）と腹側前脳（食物報酬においてNAc、VPなど）における基礎となる神経ネットワークのノードの解明が進んでいる。
相互作用: 食欲の機能的区分は、すべての生理学的メカニズム間の相互作用の結果として理解が深まっている。
摂食障害研究: 不顕性摂食障害や精神科摂食障害は、動物モデルでの研究と同様に、直接的な実験研究の対象となる。