4 高齢者精神医学の疫学

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疫学的方法論の課題（続き）：層別化とデータの欠損
疫学的方法論の課題（続き）：年齢、時代、コホートの影響、および神経病理学的研究の重要性
統合研究の概要
1. EURODEMイニシアティブ
2. 10/66認知症研究グループ（The 10/66 Dementia Research Group）
  1. 10/66研究：認知症
  2. 10/66研究：うつ病
文献の統合
1. 世界的な認知症の有病率と発生率
縦断研究の選択
結論
1. うつ病の死亡率（Mortality of depression）の続き
2. 老年期精神医学の疫学における方法論的な問題
参照文献 (REFERENCES)

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老年期精神医学の疫学
概念と主要な研究の概要
Thais Minett, Carol Brayne, and Blossom C. M. Stephan

本章は2つのパートから構成されています。最初のパートでは、老年期の精神障害の疫学における主要な概念と方法論的な問題のいくつかについて議論し、2番目のパートでは、この分野で最も重要な研究の多くを要約します。

疫学は、公衆衛生とサービスの合理的計画の基盤です。老年期精神医学の分野では、疫学研究によって提供される情報は非常に影響力があります。本章では、現在の考え方を裏付けるために使用される方法、および主要な人口ベースの統合研究をレビューします。しかし、この研究はダイナミックなプロセスであり、現在および将来のコホートは、時間の経過とともに進むにつれて理解する必要がある文化的、心理社会的、および医学的要因に関連して異なる可能性があるためです。

本章では、人口統計学的データと、過去1世紀に世界中で見られた年齢分布の変化を強調します。これに続いて、いくつかの基本的な疫学的概念をカバーします。疫学と神経心理学にさらに深く掘り下げ、新しい人口統計学的シナリオの下での神経精神医学的障害の負担、疫学的測定の計算における方法論的な問題、およびそのような神経精神医学的状態を特定するための診断方法を提起します。歴史的な視点と、認知症の神経病理学的所見の進化、および老年期神経心理学的状態に焦点を当てた最も影響力のある疫学的な縦断研究と統合研究のいくつかを含めます。

パート1 老年期における疫学と神経精神医学的障害

人口転換

世界の人口は老化しており、死亡率と出生率が著しく低下しています。この「人口転換」の結果として、高齢者人口は他の年齢層よりも比例して速く増加しています。実際、65歳以上の人口は過去50年間で3倍になり、今後50年間でさらに3倍以上になると予測されています。

国連によると、1950年には世界人口の5.1%が65歳以上でした。2020年にはこれが9.3%に増加すると推定されています。2050年には、世界人口の15.9%が65歳以上になると予測されています（United Nations, 2019）。この人口転換は世界的な現象です。それはまず高所得国（HICs）で経験されましたが、最近では低中所得国（LMICs）でも観察されています（United Nations, 2010）。HICsに住む高齢者の割合は高いものの、世界の高齢者人口のほとんど（約3分の2）はLMICsに住んでいます。高齢者人口の中で最も急速に増加している部分は、80歳以上の人々です。2050年の予測では、6カ国で80歳以上が1000万人以上になるでしょう。中国（1億100万人）、インド（4300万人）、米国（3200万人）、日本（1600万人）、ブラジル（1400万人）、およびインドネシア（1200万人）です。これらを合わせると、世界の80歳以上の人々の55%を占めることになります（United Nations, 2010）。

年齢人口転換を説明するために、4つの段階が定義されています。第1段階では、出生率が高く、高い死亡率にもかかわらず、人口はゆっくりと増加しました。ペスト、コレラ、腸チフス、その他の感染症の周期的な流行は、1〜2年で数十年間で得られた増加をほとんど一掃しました。全体として両方の率がバランスしていたため、第1段階での人口増加は通常非常に遅かったのです。多くの人間の人口は、18世紀後半に西ヨーロッパでこのバランスが崩れるまで、このバランスを保っていたと考えられています。

第2段階は、疫病の制御が改善され、食料供給と衛生状態の改善が現れ始めたときに始まります。その結果、死亡率が急速に低下し、寿命が延びました。ヨーロッパでは、死亡率の低下は18世紀後半に始まり、約100年間続きました。当初、出生率は高かったため、死亡を上回る出生の超過があり、これが人口増加につながりました。

第3段階では、出生を上回る出生の不均衡が出生率がさまざまな理由で低下したため減少しました。これには、例えば、避妊へのアクセス、都市化、子供の労働の価値の減少、高齢者人口のセキュリティの向上、その他の社会的な変化に加えて、子供の教育への親の投資の増加が含まれます。

第4段階では、死亡率と出生率が再びバランスしますが、より低いレベルになります。ドイツ、イタリア、日本など一部の国では、出生率が代替水準を下回っており、人口の縮小につながっています。

現在、多くのHICsおよび31のLMICsで出生率は代替水準をはるかに下回っています。世代の代替を確実にするために考えられているレベルは、女性1人あたり約2.1人の子供です。HICsの合計出生率は、1950〜1955年の女性1人あたり2.8人から2005〜2010年には1.6人に低下しました。LMICsでは、低下は遅れて始まり、20世紀の最後の30年間で、より速く進行しました。1950〜1955年から2005〜2010年にかけて、LMICsの合計出生率は半分以上減少し、女性1人あたり6.0人から2.7人になりました。しかし、HICsとLMICsの間には大きな格差が依然として残っています（United Nations, 2010）。

出生時平均余命は、1950〜1955年から2010〜2015年にかけて世界的に23.8年増加しました（すなわち、出生時平均余命は47年から70.8年に）。出生時平均余命の平均増加は、LMICsで24.6年、HICsで11.1年でした（United Nations, 2010）。HICsは、人口転換と並行して疫学的転換を経験しました。疫学的転換では、感染症のパンデミックが、タバコの使用、不健康な食習慣、身体活動の減少など、不健康な行動の採用によって引き起こされる変性疾患、新生物疾患、および人為的疾患に置き換えられます。この転換はまた、特にアルツハイマー病（AD）、レビー小体病、および前頭側頭型認知症を含む認知症における疾患の診断と調査の様式の状況の変化をもたらしました。これは1900年代初頭に始まりました。慢性疾患は、死亡率だけでなく、罹患率の主要な原因となっています。これはHICsだけでなく、このプロセスが進行中のLMICsにも当てはまります。

世界の年齢人口統計の変化に伴い、疾患と障害のリスクが最も増加する人口は、もはや乳幼児ではなく、60歳以上の個人になります。したがって、HICsとLMICsの両方は、慢性障害、特に高齢者人口に蔓延している障害の増加という課題に直面する必要があります。これは、行動的および遺伝的リスク要因がこの時代の特徴であるため、予防と治療に関する問題を引き起こします。予防措置は効果が低く、治療はより複雑で生涯にわたる可能性があり、したがって費用がかかります。

疫学の基本測定

（ボックス4.1を参照。）

ボックス4.1 疫学の基本概念

有病率（Prevalence）:
$$
\text{有病率} = \frac{\text{ある期間における人口中の症例数}}{\text{同じ期間における人口}}
$$

罹患率（Incidence）:

累積罹患率（Cumulative incidence）:
$$
\text{累積罹患率} = \frac{\text{ある期間における人口中の新規症例数}}{\text{同じ期間における条件発症のリスクがある個体数}}
$$

罹患密度率（Incidence density rate）:
$$
\text{罹患密度率} = \frac{\text{ある期間における人口中の新規症例数}}{\text{条件発症のリスクがある各個体の追跡調査時間の合計}}
$$

生涯リスク（Lifetime risk）:
$$
\text{生涯リスク} = \frac{\text{特定の年齢と性別の人が、残りの寿命中に条件を発症する確率}}
$$

障害調整生命年（DALYs）:
$$
\text{DALYs} = \text{早死による損失生存年} + \text{インシデント症例による障害による損失生存年}
$$

有病率

集団における状態の有病率は、ある特定の時点で集団中の症例の総数を、その時点での個体数で割ったものとして定義されます。これは、その状態がどれだけ広範であるかを示し、集団内の影響を受けた症例数のスナップショットと見なすことができます。有病率は、疾患の期間と新規症例の量によって決定されます。管理と保健サービス計画、ならびに撲滅プログラムの開発にとって重要です。有病率は特定の時点で測定されるため、他の変数との横断的関連性を明らかにするために使用されます。このような横断的関連性は、事象の時間的順序を考慮しないため、因果関係を確立するために使用することはできません。さらに、神経精神医学的症候群では、有病率の数値は、操作的および疾患診断/分類基準によって大きく影響されます。

罹患率

罹患率は新規症例に関連します。これは、指定された期間内に新しい状態を発症するリスクの測定値です。罹患率は、一定期間内の新規症例の数である累積罹患率として、または分母がリスクのある人々の人時間（person-time）の合計である密度率として表されます。後者は、参加者が研究に留まる時間が異なるコホート研究では、特定の疾患の発生率のより正確な推定値です。密度率は、新規症例の数を、各個人が疾患から解放されて観察下に留まった時間の合計と対比します。

罹患率の研究はより高価で時間がかかるため、神経精神医学的状態の疫学に関する私たちの知識のほとんどは、罹患率研究ではなく有病率研究に基づいています。

罹患率は、管理と治療戦略の影響を決定し、リスク要因と自然史を特定し、将来の資源を適切に割り当てるために使用できます（例えば、

公衆衛生イニシアチブ、予防および介入戦略、研究資金）。これはコホート研究で得られたデータから測定されるため、事象の時間的順序が捉えられ、関連性だけでなく因果関係の推論も可能です。しかし、推定値は、環境や試験集団における予期せぬ変化（例：リスクおよび保護要因における集団特有の差）によって影響を受ける可能性があり、新旧の症例を区別する確実性の困難さによって影響を受ける可能性があります。有病率と罹患率を計算するために必要なデータの収集は、困難で費用がかかる場合があります。神経精神医学的状態では、これらの診断が重症度が異なり、時間の経過とともに変動する症状のクラスターに基づいているため、罹患率を定義することは困難です。さらに、神経精神医学的状態は高い併存疾患があり、症状が複数の診断によって共有されています。

$$
\text{損失生存年 (YLL)} = \text{死亡数} \times \text{死亡時の標準平均余命（年）}
$$

特定の期間における特定原因の損失生存年（YLL）を推定するために、死亡数は、死亡が発生した年齢での標準平均余命を乗算されます。この平均余命は、女性で82.5年、男性で80.0年の出生時平均余命を持つモデル生命表West Level 26から派生しています。YLLの基本式は、与えられた原因、年齢、および性別に対して次のとおりです。

$$
\text{YLD} = \text{インシデント症例数} \times \text{障害重み} \times \text{寛解または死亡までの平均期間（年）}
$$

特定の期間における特定の原因の障害による損失年（YLD）を推定するには、その期間のインシデント症例数に、疾患の重症度を0（完全な健康）から1（死亡）のスケールで反映する障害重み、および寛解または死亡までの疾患の平均期間（年）を乗算します。

さらに、DALYsの計算には、若い年齢および高齢で生きられた年に少ない重みを与える3%の時間割引率と非均一な年齢重みが組み込まれる場合があります。不均一な年齢重みは、異なる年齢での異なる社会的な役割を捉える試みです。若年者、そしてしばしば高齢者もまた、身体的、感情的、および財政的な支援を社会の他の部分に依存しています。年齢とともに変化する異なる役割と依存性のレベルを考えると、特定の年齢で生きられた時間を不均等に評価することが適切であるかもしれません（Murray, 1994）。

障害調整生命年（DALYs）

障害調整生命年（DALYs）の概念は、疾患の世界的な負担を測定するために設計されました。それは、死亡率と罹患率を単一のツールに集約するという利点を持っています。その結果、死亡率の低い疾患の負担の評価が可能になります。DALYは、障害を持って生きられた時間と早死による損失時間に対応します。この方法論は、LMICsでさえ通常利用可能な疫学データと人口動態統計を使用し、国際的な投資と保健政策の影響の国際的な比較と評価を促進します（Murray, 1994）。

DALYは、人口における早死による損失生存年（YLL）と、健康状態のインシデント症例による障害による損失年（YLD）の合計として計算されます。

$$
\text{DALY} = \text{YLL} + \text{YLD}
$$

神経精神医学的障害の疫学

神経心理学は、脳と行動の間の関係をよりよく理解することを目指しています。このセクションでは、認知症とうつ病に焦点を当て、高齢者集団における神経精神医学的状態の疫学を、それらの診断、有病率、罹患率、およびリスク要因（利用可能な場合）を含めて探求します。証拠は、世界中からの老化に焦点を当てた縦断的な人口ベースの研究から収集されます。

老年期神経精神医学的状態の世界的な負担

障害調整生命年

精神医学的な観点から見ると、Institute of Health Metrics and Evaluation Global Burden of Disease 2010によって生成された最近の推定では、60歳以上の世界人口の総DALYsの6.6%に神経学的および精神障害が寄与していることが示唆されています（Prince et al., 2015）。より具体的には、認知症は60歳以上の人々で1000万DALYsを占め、その負担の44%はLMICsで発生しています。この数値は、虚血性心疾患（7770万）、脳血管疾患（6640万）、慢性閉塞性肺疾患（4330万）、および糖尿病（2260万）の寄与に次いでいます。

認知症の死亡率

Guehne et al. (2005) は、人口ベースのサンプルに基づいて、認知症における死亡リスクと潜在的な影響要因に関するレビュー研究を実施しました。彼らは、本章で後で集中的にカバーする縦断的な人口ベースの研究間の方法論的な違いを除いて、すべてのタイプの認知症が、例外なく、著しく増加した死亡リスクと関連していることを見出しました。さらに、死亡リスクは障害の重症度が進行するにつれて上昇します。著者らは、認知症の経過と平均生存時間をより正確に計算するために、インシデント認知症症例の使用を推奨しました。インシデント認知症症例の場合、フォローアップが短期間で行われた場合、障害の発症時期はベースラインとフォローアップインタビューまたは死亡日の中間点であると想定できます。しかし、インシデント症例に基づいて知見を求めた研究はほとんどありません。Aguero-Torres et al. (1999) は、インシデント認知症を持つ75歳以上の個人で平均生存時間3.0年を計算しました。これは、認知症のない人々の平均生存時間4.2年とは対照的でした。Helmer et al. (2001) は、65歳以上のインシデント症例で平均生存時間4.5年、相対リスク1.8 [95%信頼区間（CI）= 1.8-2.7]を報告しました。Xie et al. (2008) は、男性で中央生存時間4.1年（四分位範囲2.5-7.6）、女性で4.6年（四分位範囲2.9-7.0）を観察しました。教育と職業の影響に関して、一部の研究では、認知症と低教育レベルの個人がより高い生存時間を持つことを見出しました（Helmer et al., 2001; Qiu et al., 2001）。認知症を持つ高学歴の個人にとっての生存時間の短縮は、彼らが独立した生活をより長く続ける能力によって説明される可能性があり、その結果、疾患の認識が遅れることになります。これは、根底にある病理学的プロセスが同様に速く進行していることを意味し、認識が遅れるために、高学歴の個人はこの状態とともに生きる期間が短くなり、したがって見かけ上より高い死亡率を示すことになります（Guehne et al., 2005）。

うつ病の死亡率

うつ病を持つ個人間での自殺の確立されたリスクがあり、このリスクは、うつ病に苦しむ若年患者だけでなく、高齢者にも認識されています。しかし、うつ病、特に高齢者のうつ病は、医学的な病気や障害の結果である可能性があり、また、さまざまな行動的および生物学的なメディエーターを通じて、罹患率と死亡率に影響を与える可能性もあります（Schulz et al., 2002）。うつ病と非自殺死亡率との関係を調べた系統的レビューは、両者の間に関連性を支持する証拠があり、この関係を説明する可能性のあるメカニズムに関する研究を報告しました（Schulz et al., 2002）。レビューでは、死亡率が以下の研究で高かったことを見出しました：（1）より大きなサンプルサイズを持つ研究、（2）精神医学的検査ではなく、構造化された診断面接によってうつ病が評価された研究（そして、これらの両方が自己報告の測定よりも高かった）、および（3）コホートと比較して、一致した対照群を持つ研究（そして両方が一般集団の研究よりも高かった）。完全に晩年の人口サンプルに限定されたそれらの肯定的な研究のうち、10件（67%）が肯定的な報告を明らかにし、5件（33%）が否定的な報告を明らかにしました。これらの肯定的な研究の中で、死亡率の予測因子としてのうつ病の相対リスクは1.2から4.0の範囲で変化し、研究の大部分は1.5から2.5の範囲に収まりました。うつ病は、併存疾患の治療への順守の低さ、認知機能および身体機能の維持の悪さ、社会ネットワークからの孤立など、いくつかの要因を通じて死亡の可能性を高めるかもしれません。

方法論

有病率と罹患率は、研究デザイン、方法論的な違い、人口の取り込み、および文化的な要因によって強く影響されます（Brayne, 1993）。このため、世界的な比較が妨げられてきました。しかし、本章で後で議論する10/66研究などで使用されているような、統合研究全体での標準化された方法の強力な例があります。

症例定義

疾患の罹患率、有病率、期間、および重症度を研究するためには、症例の定義が重要です。ほとんどの感染症や寄生虫病などの一部の状態では、これは簡単なプロセスです。病原体または病原体に対する抗体を分離することで、疾患の存在を判断できます。一部の個人では、これは臨床症状として現れるかもしれませんが、他の個人ではそうではないかもしれません。しかし、神経精神医学的障害では、各分類が症状の組み合わせ、その量、期間、および強度に基づいており、これらの症状が母集団全体でスペクトラム全体で変動するという事実を考えると、診断プロセスはより複雑です。精神障害とは何かを概念化し、それが存在するかどうかを判断することは、特に高齢者集団の間では、医学的な併存疾患が一般的であり、例えば多剤併用や疾患関連の影響を通じて症状プロファイルに影響を与え、気分や他の精神機能に干渉する可能性があるため、特に困難です。

文化的側面

疾患の文化的概念は、精神的に正常であると考えられているものに対する異なる期待につながる可能性があります。老化に対する世界観は大きく異なり、その結果、文化的概念は疾患、特に精神障害の認識とサービスの利用に影響を与えます。さらに、標準化された診断機器の適用は、常に文化的に適切であるとは限りません。

臨床現場では、患者または介護者は、症状を異常な特徴として認識し、助けを求め、その人が症例として定義される必要があります。対照的に、ほとんどの疫学研究では、症例は構造化された質問紙によって定義され、応答は一連の操作的基準に対してチェックされるようにバランスが取られます。したがって、これは情報提供者の意見だけに依存するのではなく、情報提供者の標準化された情報にも依存しており、本質的に文化的バイアスを最小限に抑えることができます。

先住民や移民集団を調査した研究の例が時間の経過とともにあります。マニトバ（カナダ）の2つの保留地で暮らすクリーインディアンの研究では、認知症の年齢調整有病率はウィニペグに住む白人と同じ（両グループで4.2%）でしたが、ADの有病率は白人よりも低かった（白人で0.5%対3.5%）（Hendrie et al., 1993）。英国では、アフリカ系カリブ海出身者（対英国白人）において、血管性認知症がADよりも有病率が高いことが見出されています（Livingston et al., 2001; Richards et al., 2000）。Paraiso et al. (2011) は、ベナン（西アフリカ）の都市部での認知症が3.7%（95% CI 2.6-4.8）であり、イバダン市（ナイジェリア）で得られた数値2.3%（95% CI 1.7-2.9）よりもわずかに高かったが、インド（ケーララ）やラテンアメリカの国々を含むLMICsの他の都市で記録された率と同様でした。

異なる集団間での認知症の有病率推定の違いを説明できる要因がいくつかあります。1つ目は方法論的な違い（すなわち、使用されるスクリーニングテスト、適用される診断基準、サンプリングなど）です。2つ目は、有病率の違いにつながる可能性のある、集団全体での遺伝的要因とリスク遺伝子の変動です。3つ目は、症状が異常な特徴として認識される必要があることです。教育と、老化に伴う認知変化の社会的な意味合いを含む環境の変動性は、個人がどれだけ早く医療援助を求めるかに影響を与えます。最後に、認知テストに関する問題があり、これは通常、より高いレベルの正式な教育を持つ人々に偏っており、したがって、実際には機器が文化的に関連していない場合に、教育を受けていない人々が認知症の診断に向かう可能性があります。この制限を克服するための多くの試みがなされており、例えば、オーストラリアの先住民集団で使用するためのキンバリー先住民認知評価（KICA）の開発などがあります。これは、ミニメンタルステート検査（MMSE）の修正版であり、文化的に関連する質問/知識を尋ねます。

米国のアフリカ系アメリカ人、中国人、ラテン系の家族介護者を対象とした認知症の発症と診断に関する考察の研究では、少数民族グループが、初期の記憶の変化を正常な老化として特徴づける上で、驚くほどの異文化間の類似性を伝えていることが見出されました（Mahoney et al., 2005）。しかし、認知症の症状が進行するにつれて、文化的な違いが現れました。1つの決定的な出来事の発生まで認知症状を正常化することが、アフリカ系アメリカ人の間で最も長引いているようであり、中国人の被験者はスティグマ化について最も懸念しているようでした。

診断方法

神経精神医学における評価の概念と方法に体系的に対処するための多数の試みがなされてきました。しかし、症例定義に使用される診断分類システムに応じて、あるシステムでは症例として識別できるが、別のシステムでは症例として識別できない個人もいます。ほとんどの神経精神医学的障害について、異なる診断分類システムは、診断プロセスを通知するために認知、感情、および社会的能力の障害を反映する症状の異なる組み合わせを含んでいます。さらに、時間の経過に伴う診断基準の変化の問題があります [すなわち、『精神障害の診断と統計マニュアル』（DSM）の第3版（DSM-III）対第5版（DSM-5）]。したがって、異なる基準の使用は、研究間の比較を危険にさらし、参加者を異なって分類する可能性があります（例：疾患あり対疾患なし）（Erkinjuntti et al., 1997）。

Erkinjuntti et al. (1997) は、高齢者の人口ベースのコホートにおける認知症の有病率に対する6つの一般的に使用される分類スキームの影響を調べました。使用された分類スキームは、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（DSM-III）の第3版（American Psychiatric Association, 1980）、DSM-III-R（American Psychiatric Association, 1987）、DSM-IV（American Psychiatric Association, 1994）、International Classification of Diseases（ICD-9）の第9版（World Health Organization, 1977）、ICD-10（World Health Organization, 1992）、およびCambridge Mental Disorders of the Older Population Examination（CAMDEX）（Roth et al., 1986）でした。彼らは、様々なシステムによって特定された人々のグループ間に実質的な重複があったものの、使用されたスキームに応じて認知症の頻度が変化することを見出しました。認知症の頻度は、ICD-10を使用して3.1%、CAMDEXで4.9%、ICD-9で5.0%、DSM-IVで13.7%、DSM-III-Rで17.3%、Canadian Study of Health and Aging（CSHA）臨床コンセンサス法（Canadian Study of Health and Aging Working Group, 1994）で20.9%、DSM-III基準で29.1%でした。しかし、使用された診断基準に応じて認知症の有病率が変化した一方で、各分類方法で認知症の頻度は年齢の増加とともに増加しました。

ICDは1世紀以上にわたって存在しており、グローバルで、学際的で、多言語であり、世界保健機関（WHO）の全193加盟国によって批准されています。一方、DSMはアメリカ精神医学会によって開発され、精神障害に特化しており、そのような国際的なアプローチはありません。精神医学における診断は主に記述的であり、症状のコレクションに基づいているため、ICDとDSMの診断分類は臨床現場では機能的に同等です。しかし、構造化された面接が通常採用される疫学研究では、そのような違いがより重要になります（Andrews et al., 1999）。

認知症またはそのサブタイプの診断に関するもう1つの方法論的な問題は、新しい調査が利用可能になるにつれて、診断基準が長年にわたって変化してきたことです。これを説明するために、** probable Dementia with Lewy Bodies (DLB)の診断は、当初、認知症、幻視、変動、およびパーキンソニズムの存在など、臨床基準のみに基づいていました（McKeith et al., 1996）。しかし、DLB国際ワークショップのコンソーシアムの第3次報告書（McKeith et al., 2005）には、診断基準にドーパミントランスポーターイメージングが含まれていました。この技術は、ドーパミントランスポーターの機能的イメージングであり、黒質線条体ドーパミン作動性システムの完全性を定義します。神経病理学的基準に関して、元々DLBの唯一の要件は、認知症の臨床歴を持つ患者の脳のどこかにレビー小体**が存在することでした。対照的に、新しい基準は、神経病理学的所見がDLB臨床症候群を説明する確実性の程度を評価する際に、レビー小体関連病理とAD型病理の程度を考慮に入れています。さらに、以前のユビキチン免疫組織化学に代わるα-シヌクレインなどの新しい免疫組織化学的染色技術の使用は、レビー小体を検出するためのより感度が高く特異的な方法であることが示されています。

血管性認知症とADの診断基準も、科学的知識と技術的進歩の更新の結果として変更されました。ADについては、過去8年間で、2011年にリリースされたNational Institute on AgingとAlzheimer’s Association（NIA-AA）の新しいガイドライン、および2013年にリリースされたAmerican Psychiatric AssociationのDSM-5、2018年にリリースされたWHOのICD-11を含む主要な診断基準の改訂版がリリースされています（Stephan et al., 2014）。主な目的は、臨床/研究設定での診断を改善することを含んでいました。（1）根底にある原因の特定、（2）異なる診断閾値（例えば、軽度認知障害（MCI）や軽度神経認知障害（MND）などの前駆期、前臨床期、および早期臨床期の状態）の捕捉、（3）スティグマの軽減、（4）研究の強化。NIA-AAガイドラインで提案された研究基準の一部は、診断へのバイオマーカーの導入であり、これには脳アミロイド-ベータ（Aβ）蓄積の決定 [例：低脳脊髄液（CSF）Aβ42レベルと陽性PETアミロイドイメージング] および神経変性（例：全脳/海馬萎縮のMRI/PETエビデンス、18F-フルオロデオキシグルコースPETまたは機能的MRIを使用した機能障害、およびCSFによって示されるタウレベル）が含まれます。新しい有望なバイオマーカーが利用可能になるにつれて（例：血液ベースのバイオマーカー）、これらが更新された診断基準に導入される可能性が高いです。

血管性認知症については、90年代初頭にRoman et al. (1993) が、血管性認知症の臨床所見を裏付けるための脳イメージングの重要性を強調しました。血管性認知障害（VCI）という用語も提案されており、これは、軽度から血管性認知症または脳血管病理とAD病理が共存する混合型血管性認知症まで、重症度が異なる血管疾患およびそのリスク要因に関連する認知機能障害を広く包含します（Harrison et al., 2016; Skrobot et al., 2018）。アメリカ精神医学会のDSM-5（2013年リリース）の更新版では、「主要神経認知障害：NCD」という用語の下で、アルツハイマーNCDや血管NCDなど、認知症に病因論的カテゴリーを割り当てる手順があります。分化は、神経画像診断（すなわちMRI/PET）やその他のバイオマーカーなどの追加の診断マーカーを含む臨床基準に基づいています。

この医学の機器化は疫学に影響を与えます。医学的診断は理論的にはより正確で効果的になりますが、同時に、これらの技術は、全く症状を経験していない個人を病気と見なし、特定の疾患の症状が現れるかどうかを知らずに病気とラベル付けする可能性があります。疫学的な観点から見ると、ここで重要な事実は、これらの新しく提案された基準が一般集団を代表するサンプルでどのように機能するかということです。認知症は進行性の障害と考えられているものの、集団の設定では、症状の経過は非常に変動性が高いことを強調することが重要です。

分類の問題は、「正常な」老化、病理学的低下、および認知症への進行の間の移行状態を定義しようとする際にも発生します。いくつかの分類システムがこの中間段階を表すと主張していますが、最も顕著なMCIの基準、したがって結果は異なります。これを説明するために、Matthews et al. (2008) は、同じ人口ベースの設定で16の異なる分類の2年間の結果を比較しました。彼らは、全体的な進行が、複数のドメイン軽度認知障害（m-MCI）（14.3%）、軽度神経認知障害（MNCD）（31%）、および軽度認知障害（MCD）（29%）など、障害が記憶および非記憶ドメインに拡張された分類で最も高かったことを見出しました。一方、年齢一致記憶障害（ACMI）の変換率は0.3%、年齢関連認知機能低下（ARCD）は4%であり、これらの分類が、より大きな安定性と正常への回帰を持つ、母集団の低リスクグループを捉えていることを示しています。

多くの臨床研究センターでは、認知症の診断はコンセンサスアプローチに基づいて行われます。これは、臨床検査、認知、行動、機能障害、および神経心理学的診断の情報提供者レポートなど、特定の個人に関する詳細な情報をレビューするために集まる専門臨床医の多分野パネルに依存します。このプロセスにより、各研究参加者を個別に詳細に検討できます（Weir et al., 2011）。しかし、そのような場合、診断プロセスは、臨床医の哲学、性格、分野、文化、および固有のバイアスによって必然的に影響を受けます。臨床検査は非常に重要ですが、疫学研究の文脈では、認知機能、日常生活活動、身体の健康、および認知症の行動的および心理学的症状など、データ収集のプロセスを標準化することが、研究間の比較を確実にするために不可欠です。そうでなければ、研究の妥当性は、臨床医間の変動性と診断基準の経時的な変化によって危険にさらされる可能性があります（Brayne et al., 2011）。

精神医学的研究の文脈では、現況検査（Present State Examination）が標準化された機器として開発されました（Wing et al., 1967）。この機器はCopeland et al. (1976) によって採用され、高齢者集団における認知症、うつ病、およびその他の精神疾患を検出するために診断アルゴリズムを生成することによって設計されたGeriatric Mental State (GMS) Examinationと改名されました（Copeland et al., 1986）。これは、DSM-III-Rに基づく臨床診断プロセスに対して検証されました。目的は、非臨床家が使用できる、診断に対するより構造化されたアプローチを導入することでした。提示された診断にすぐに絞り込む臨床家とは異なり、構造化された面接は、診断を割り当てる前に各診断基準を体系的に探求します。多数の参加者を持つ研究は、インタビュー担当者が標準化された方法で質問を管理または検査を行うように訓練されているという仮定に基づいて、この診断アルゴリズムを採用することにより、準臨床診断を可能にします（Brayne et al., 2011）。最近、アルゴリズムアプローチへの関心が再燃しています（Weir et al., 2011）。

面接

データ収集は、書面による質問紙、電話インタビュー、参加者または情報提供者との対面インタビュー、あるいは症例記録や死亡診断書からの抽出によって行うことができます。質的データを収集する必要がある場合は半構造化面接が好まれますが、構造化された面接では、質的情報が犠牲になるものの、標準化が容易に得られます。構造化された面接では、インタビュー担当者は逸脱してはいけない厳密にスクリプト化されたテキストがあります。高度に構造化された面接の例は、CAMDEX（Roth et al., 1986）およびGeriatric Mental State Examination/Automated Geriatric Examination Computer Assisted Taxonomy（GMS/AGE-CAT）です。CAMDEXの神経学的検査はGMSよりも包括的です。国境を越えたデータ収集のために高い標準化を必要とする10/66研究は、認知症診断のために2つのアプローチを使用しました—1つはGMS/AGECATに基づくもの、もう1つはDSM-IV基準に直接基づくものです。

面接者（Interviewers）

大規模な調査では、面接が構造化されているという前提の下で、データを収集するために非臨床医の面接者を募集する傾向があります。訓練を受けた経験の浅い面接者は、構造化面接を一貫した方法で実施することに非常に長けていることが知られています。評価プロトコルに何が含まれているかによっては、資格のある専門家が必要になる場合があります。例えば、身体検査が意図されている場合、通常は医師が必要になります（Butler and Brayne, 1998年）。

一部の多段階研究では、ALPHA Liverpool研究（Saundersら、1993年）や中山研究（Ikedaら、2001年）のように、最初の段階で非専門の面接者が、その後の段階で医師が使用されます。Soham研究では、臨床医がすべての参加者に対してCAMDEXを実施しました（Brayneら、1997年）。

サンプリング（Sampling）

研究のサンプリング枠を定義するためには、研究の場所とサンプル手順を定義する必要があります。

研究の場所は、地理的に定義することも、例えば、プライマリケアトラスト、病院、ヘルスケアシステム、リタイアメントコミュニティ、ナーシングホーム、または選挙人名簿などの特定の組織に登録された個人で構成することもできます。

サンプル手順には、特定の年齢以上の全人口を含めることも、無作為抽出や系統的抽出など、管理可能なサイズの代表的なサブグループを選択するためのサンプリング戦略を使用することもできます。さらに、グループを過剰に代表させないために、年齢層、性別、またはその他の変数（例：民族性）に応じた層別化も使用できます。

集団ベースおよびコミュニティベースの研究（Population and community-based studies）

全人口を真に代表している研究はごくわずかです。他の多くの研究は、より正確には人口由来として記述されるでしょう。例えば、多くの研究は施設にいる個人を除外しています。これらは、地理的な境界によって定義された一般集団がサンプリング枠となる研究です（Poels and Last, 2008年）。

患者の紹介（referral）が集団バイアスを引き起こし、疫学研究の結果に影響を与える可能性があることはよく知られています（Sackett, 1979年）。精神科医療におけるコミュニティから病院への経路のGoldberg-Huxleyモデルによると、5つのレベルと4つのフィルターがあります（Goldberg and Huxley, 1980年）。重度の疾患を持つ人々は、一般的な精神障害を持つ人々よりも、フィルターを通過して二次的な専門的ケアに移行しやすいです。

紹介は、疾患自体によって影響されるだけでなく、症状の負担、家族による問題の認識、ヘルスケアへのアクセス、疾患の注目度、および近くに専門センターの存在によっても異なる場合があります（Brayne, 1993年）。さらに、紹介に由来する専門的な患者研究グループは、通常、厳格な選択基準を使用するため、患者は通常、併存疾患が少ないように選ばれます。

例えば、認知症患者における行動症状の発生は、認知機能障害そのものよりも、認識と医療への紹介の引き金となる事象であることがよくあります（Lawlor, 2002年）。したがって、集団ベースの研究とコミュニティベースの研究を区別することが重要です。前者は全人口に結果を一般化できる可能性があるのに対し、後者は、必ずしも集団を代表しない選ばれたコミュニティのメンバーに限定されることがよくあります。

例として、修道女研究（Nun study）があり、修道女のコミュニティ全体が縦断研究に参加しました（Snowdonら、1996年）。しかし、この宗教コミュニティは、一般集団のサンプルとは大きく異なる可能性が高く、したがって、リスク曝露と結果の性質が一般集団とは異なる場合があります。ただし、研究の問いによっては、一部の所見が一般化の目的に適している可能性があります。

強調すべきもう一つの点は、一部の研究が施設に住む個人を除外する可能性があることです。多くの国では、一般集団と施設入居中の集団の両方からサンプリングする可能性を持っていません。これは、有病率の過小評価、および縦断的な観点からは低下または死亡率の過小評価につながる可能性があります。Larsonら（2004年）は、地域に住むAD患者の生存研究の結果を報告しました。そこでは、男性の生存期間の中央値は最初の診断から4.2年、女性は5.7年でした。これらの推定値は、カナダ高齢化研究（Canadian Study of Aging）（Wolfsonら、2001年）の推定値よりも長かったです。この研究では、男性の生存期間の中央値は3.2年、女性は3.4年でした。これらの違いは、カナダ高齢化研究が病気の進行がより進んでいるナーシングホーム入居者を含んでいたためである可能性が高いです。

疫学的方法論の課題（続き）：層別化とデータの欠損

層別化（Stratification）

認知症に関する一部の疫学研究では、リソースを最適化するために二段階以上の診断手順が採用されています。

第一段階では、簡潔で安価なスクリーニングツール（例：MMSE）が実施され、それに続いて第二段階で、より複雑で時間と費用のかかる検査が行われます。通常、スクリーニングで陽性となったすべての人々（例：MMSEのカットオフスコアを下回った人々）と、残りの人々の無作為サンプルに対して、より包括的な診断ツール（通常は構造化された臨床評価、より広範な複数領域の認知機能検査、および情報提供者への構造化面接を含む）を使用して再検査が行われます。第二段階の評価には、身体検査、脳スキャン、および生物学的サンプルの収集が含まれる場合もあります。

多段階設計は診断手順をより効率的にしますが、拒否または非利用可能性という深刻な問題が伴います。さらに、スクリーニングで陰性であったにもかかわらず第二段階に選ばれなかった参加者が真の陰性と見なされるか、単に分析から除外される部分的に検証されたデータの誤った分析によるバイアスの影響を受けやすくなります。その結果、感度と特異度が不正確に推定されます（Yu and Zhou, 2012年）。

これらのバイアスを克服するために、他の研究では、認知機能が損なわれている個人に重み付けをして、無作為に第二段階の参加者を選択し、サンプル結果を全人口に推論できるようにしています（例：The Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS), 1998年）。しかし、複数の段階と脱落率に十分な注意を払って分析が示されることはめったにありません（Matthews, 2005年）。これにより、報告される信頼区間が実際には狭すぎるという点で、検出力（power）が過度に誇張されます。

スクリーニングツール：MMSEへの焦点（Screening tool: a focus on the MMSE）

MMSE（Mini-Mental State Examination）は、認知機能障害と認知症をスクリーニングするために、臨床および研究の実践で最も広く適用されているツールの一つです。しかし、障害ありと障害なしを区別するための最適なカットオフスコア（例：18、21、22、24、または26）や、カットオフスコアを年齢や教育レベルに応じて調整すべきかどうかについて、意見の不一致があります。

高機能なサンプルでは、MMSEは天井効果に悩まされ、低機能なサンプルでは床効果に悩まされることがわかっています。これらの問題を克服するために、拡張版（例：拡張精神状態検査、Huppertら、2005年）と短縮版（例：欧州がん前向き調査（EPIC-Norfolk）で使用された11項目版、Matthewsら、2011年）の両方が作成されています。さらに、著作権法の制限により、Sweet-16（Fongら、2011年）など、認知機能も測定する新しく簡潔で無料のスクリーニングテストが利用可能になりつつあり、より広く使用されるようになる可能性があります。

他の変数の影響（Influence of other variables）

認知機能テストの成績は、認知機能障害以外の多くの要因（学歴、文化的経験、事前のテスト経験、感情的および身体的状態、検査環境、薬剤の使用、測定誤差など）によって影響を受ける可能性があります。このため、同じツールを使用して認知機能を評価する場合でも、異なる研究間でこれらの測定値を制御し、比較することが困難になります。さらに、現在使用されているほとんどのテストは、天井効果と床効果の影響を受けやすいです（Morrisら、1999年; MRC CFAS, 1998年）。

データの欠損（Missing data）

ほとんどすべての研究には、何らかの欠損観測があります。データの欠損は、ベースラインでの無回答、死亡、研究からの脱落（dropout）、および項目無回答によって生じる可能性があります。縦断研究および多段階研究は、死亡や脱落によるデータの欠損を被りやすいです。主な懸念は、これらのケースでは、データの欠損が無作為ではない（not at random）ため、最終的な推定値に影響を与えることです。

認知機能障害のある参加者は、健康な個人よりも研究から脱落する可能性が高いです。Chatfieldら（2005年）は、追跡調査の波間における消耗を体系的に報告した高齢者の大規模な集団ベースの研究を調査するために、システマティックレビューを実施しました。このレビューは、拒否、病気、個人の所在地の特定不能、または特定の研究区域からの転居による脱落に焦点を当てました。彼らは、年齢の増加と認知機能障害が、消耗の増加に関連する2つの主要な独立した要因であることを発見しました。非常に病弱または虚弱な人々は脱落率が高く、健康状態が悪い人々は二度目の接触が困難である可能性が高いです。

これらの要因は予防不可能であるため、著者らは、追跡調査で十分な数の参加者を確保するために、初期段階でこれらのグループを過剰にサンプリングすることを提案しました。また、認知機能障害のある個人の参加を最大限に確保するために、追跡調査の方法を調整することもできます。面接の長さを変更したり、より広範な状況で代理面接（proxy interview）を使用したりすることができます（Chatfieldら、2005年）。Saxtonら（2009年）は、異なるMCI診断システムを使用してMCIの発生率と認知症への進行率を比較し、脱落に関して、ベースラインでのMCIステータスが追跡不能な脱落と有意に関連していることを発見しました。明らかに、参加者の喪失は研究の検出力も低下させます。

遡及研究では、データの欠損はさらに一般的であり、そこでは日常的に収集されたデータが後で異なる目的のために使用されます。参加者のカルテから情報が収集される場合、メモには、参加者が必要なリスク要因を持っているかどうかが示されていないことがよくあります。リスク要因が探されたという兆候がない場合、答えが存在しないと仮定するのは賢明ではありません（Altman and Bland, 2007年）。

データの欠損の問題に対する本当に満足のいく解決策はありません。分析におけるデータの欠損を処理する主な方法は、完全なデータを持たない変数または個人を省略するか、多重代入（imputation）によって、その個人の利用可能なデータから欠損値を推定することです（Altman and Bland, 2007年）。分析で欠損データを無視することは一般的なアプローチですが、コホート研究ではデータが無作為に欠損することはめったにないため、結果にバイアスをかける可能性があります。

多重代入は不完全ではあるものの、データの欠損を処理するために推奨されています。このようなモデルは、脱落が発生したという事実を制御できるだけでなく、利用可能な場合は脱落の理由に関する情報を含めることもできます。代入後、感度分析を実行して、制限された（例：完全症例分析）データセットと比較して、代入によって導出されたデータセットで観察された関連性が類似しているかどうかを確認することができます。

疫学的方法論の課題（続き）：年齢、時代、コホートの影響、および神経病理学的研究の重要性

年齢、時代、コホートの影響（Age, period, and cohort effects）

年齢、時代（期間）、コホートの影響は密接に関連しています。なぜなら、年齢は特定の年（時代）から**出生年（コホート）**を引いた結果だからです。

SzkloとNieto（2007年）は、年齢、時代、コホートの影響について以下の定義を提案しています。

年齢効果（Age effect）：出生コホートと暦時間に関係なく、年齢に応じて病態の発生率が変化すること。
コホート効果（Cohort effect）：年齢と暦時間に関係なく、出生年に応じて病態の発生率が変化すること。
時代効果（Period effect）：年齢と出生コホートに関係なく、ある一時点で全人口に影響を与える病態の発生率の変化。

年齢効果とコホート効果の定義をよりよく理解するために、一つのパラメータを固定して考えるのが容易です。

年齢効果：同じ年に生まれた単一のグループ（単一出生コホート）で、ウェーブ1で病態の有病率が測定されたと仮定します。5年後（ウェーブ2）と10年後（ウェーブ3）に、同じ元のグループで同じ病態の有病率が再度測定されました。この病態の有病率がウェーブ間で変化する場合、これは年齢効果を表しています。
コホート効果：研究がある特定の年齢（例えば60歳）でのみ病態の有病率を調べることに興味があり、ウェーブ1で60歳の個人、ウェーブ2で異なる60歳の個人、ウェーブ3で3番目の60歳のグループを募集してそれを行う場合。この病態の有病率がウェーブ間で変化する場合、これはコホート効果を表しています。これは、事実上、異なる出生コホートが縦断的に比較されたからです。コホート効果は、初期の人生に存在するか、または特定の世代に典型的なリスク要因と環境曝露の結果と見なすことができます。
時代効果：特定の時点に発生するあらゆる現象の結果であり、全人口に影響を与え、すべての年齢層と出生コホートにわたる特定の病態の有病率の変化を反映します（Szklo and Nieto, 2007年）。これは、戦争、新しい治療法、ワクチンなどの場合に該当します。

認知症に関して、年齢効果は研究全体で確立されていますが、コホート効果は歴史的に議論の的となってきました。

ルンドビー研究では、1947〜1972年から1972〜1997年にかけて、40〜49歳の期間を除き、すべての年齢層で認知症の発生率の減少が発見されました（Bogrenら、2007年）。これが真のコホート効果なのか、それとも人為的なものなのかは不明です。
一方、Roccaら（2011年）は、近年、認知症の年齢別有病率と発生率に低下が見られたかどうかを検証するために、4つの研究のデータを分析しました。
- シカゴ健康・高齢化プロジェクトでは、評価の暦年と疾患の発生率との間に関係が見られなかったため、時間の経過とともに発生率に変化がないことが示唆されました。
- ミネソタコホートでは、10の出生コホート間で発生率に差はありませんでしたが、認知症のわずかな減少が観察されました。
- インディアナポリス・イバダン認知症プロジェクトでは、2001年のコホートで高血圧、糖尿病、脳卒中のレベルが高いことが判明しましたが、認知症の有病率に差はありませんでした。
- 健康・退職研究では、認知症を直接評価していませんが、「認知症と一致する認知機能障害」（CI-D）の有病率が絶対値で3.5パーセントポイント、相対値で約30.0%の減少を示したと報告されました。また、一部の心血管リスク要因の有病率は有意に増加しましたが、最新のコホートでは高学歴が見られました。
ZARADEMPプロジェクト（Loboら、2007年）は、1988年対1994年のスペイン・サラゴサにおける認知症の有病率に関するコホート効果の可能性を調査しました。著者らは、認知症の全体的な有病率には時間の経過とともに安定性があったものの、70歳から84歳の男性の間では減少が見られたことを発見しました。
より最近の研究（Princeら、2016年; Stephanら、2018年; Wuら、2017年）では、一部の地域（すべてではない）で、個人の認知症リスクが低下しているか安定している可能性が示唆されています（例：英国、米国、フランスの研究）。一方、東南アジアでは、認知症のリスクが増加していることが示唆されており、これは、健康状態の変化（心血管代謝性疾患を持つ個人の増加）、ライフスタイルパターンの変化（食習慣の変化や身体活動レベルの低下）、および/または認知症に対する意識（診断基準の変化を含む）に関連している可能性があります。

方法論的な課題にもかかわらず、高齢者精神医学における最も一般的で衰弱させる神経精神障害（認知症とうつ病を含む）に焦点を当てた疫学研究から得られた知見を比較・統合するためのかなりの試みがなされてきました。これらの研究は本章で紹介されます。

認知症とそのサブタイプの疫学における神経病理学的研究の重要性

脳の**「プラーク」は、1892年にBlocqとMarinescoによって初めて記述され、Simchowiczによって「老人斑」と名付けられ、老人性認知症の病理に関連付けられました（Blessedら、1968年）。1907年には、変性したニューロンにおける神経原線維変化と皮質に沈着した老人斑の神経病理学的所見が、初老期認知症の症候群に初めて結びつけられました（Alzheimerら、1995年）。当初、Alois Alzheimerによって記述されたこの初老期認知症、神経原線維変化、老人斑**の組み合わせは、稀な疾患であり、老人性認知症とは異なる独立した病態として分離され、AD（アルツハイマー病）と名付けられました（Berrios, 1990年; Zilka and Novak, 2006年）。これらの古い報告は、症例報告と小規模な患者グループに基づいています。

プラーク形成と高齢者の精神的衰退との関係の性質と程度に関する調査が、臨床ベースの研究で初めて行われたのは1966年になってからのことです（Rothら、1966年）。これは、精神科病院、老人科病院、および総合病院のいくつかの病棟に入院した患者を対象として実施されました。生存中の個人の認知症の重症度が確認され、これが大脳灰白質の平均プラーク数と何らかの関係があるかどうかが判断されました。これらの評価は、生存者について6ヶ月間隔で繰り返されました。

Rothらは、37人の患者の結果から、脳内のプラーク形成の密度が知的能力の定量的尺度と高い相関があることを結論付けました。これは、高齢者の精神障害の病理とは無関係であるどころか、極めて関連性が高いことを示しています。サンプルが60人の患者に拡大されたときも、結果は一貫しており、平均プラーク数と認知症のスコアおよび心理学的テストの成績との間に極めて有意な相関があることが示されました（Blessedら、1968年）。

認証されたADの症例に見られるプラークは、彼らの研究で調査されたものと光学顕微鏡下では区別できませんでした。この観察は、老人性認知症の症例の半数以上が、若年発症型ADを特徴づけるのと同じ神経病理と関連しているという認識につながりました。

さまざまな種類の認知症の臨床的特徴と神経病理学に関する重要な知識は、ナーシングホーム、急性期医療ユニット、病院、または一般の剖検シリーズからの認知症個人の脳の観察からもたらされています（Zaccaiら、2006年）。しかし、これらのサービスの性質は選択バイアスを引き起こす可能性があり、これが研究の所見に影響を与えます。

Schneiderら（2009年）は、臨床ベースとコミュニティベースの設定における、認知症のある人々とない人々の神経病理学的所見の違いを調査しました。彼らは、2つのコミュニティベースコホートと1つのクリニックベースコホートからの認知機能障害なし、MCI、および認知症の根底にある神経病理を比較しました。

彼らは、コミュニティベースの参加者のうちおそらくADと診断された人々は、AD病理の重症度が低く、梗塞や混合病理を持つことがより多かったことを発見しました。
MCIの参加者も、梗塞や混合病理を持つことがより頻繁でした。
一方、クリニックベースの個人は、レビー小体や非定型病理を持つことがより多かったことがわかりました。

これらの結果に基づいて、著者らは、臨床ベースのコホートにおける認知機能障害の根底にある病理のスペクトラムは、コミュニティベースのコホートとは異なると結論付けました（Schneiderら、2009年）。結果を集団に一般化するためには、研究は真の集団サンプルまたはバイアスが明確に特徴づけられたグループで実施されなければなりません。

認知症は慢性かつ進行性の障害であるため、個人が認知症を発症した正確な時点を特定することは不可能です。症状の発症に関する不確実性に加えて、診断の確実性の欠如があります。観察者間研究では、ADの臨床診断はすべての場合で100%正しいわけではありません（Holmesら、1999年; Richards and Brayne, 2010年; Scheltens and Rockwood, 2011年; Xuerebら、2000年）。

NINCDS-ADRDAなどの一部の分類基準は、ADを確定的な病態として診断するために病理組織学的確認に依存しています（McKhannら、1984年）。その結果、生きた患者のADの診断は臨床情報に基づいて行われているという事実にもかかわらず、ADは神経病理学的実体として位置づけられています（Richards and Brayne, 2010年）。対照的に、認知症は症候群であり、神経病理学的診断ではありません（Xuerebら、2000年）。したがって、ADの臨床診断は、それらの患者における認知症の原因としてアルツハイマー病理が優勢であると想定しています。

ADの病理学的基準は、元々非常に選択的な臨床サンプルから得られた脳に基づいています。しかし、真の集団ベースの認知症の神経病理学的研究に含まれる人々の脳は、混合病理の割合が高いことが示されており、これは病理主導型の確定的ADの診断モデルに異議を唱えるものです。

このようなパターンを体系的に明らかにした最初の研究は、101人の参加者の剖検脳について報告しました（Xuerebら、2000年）。この知見は、サンプルが213の脳に増やされたときに確認されました（Brayneら、2009年）。この研究では、臨床的に認知症と診断された参加者の脳の22%が混合病理を持っていました。Honolulu-Asia Aging studyのWhiteら（2002年）も、285の献体脳で同様の所見を提示しており、臨床的に認知症の死亡者の16%が混合病理を持っていました。久山研究では、275の剖検脳に基づいて、臨床的認知症を持つ人々の間でさらに高い割合の混合病理（34%）が報告されました（Nodaら、2006年）。また、CFASコホートの神経病理学グループは、この集団における血管病理の有病率の高さと、ADと血管病理の両方の混合が一般的に発生することを強調しています（Neuropathology Group, 2001年）。

パート2：高齢者精神医学における主要な研究のレビュー

このセクションでは、高齢者の認知機能やその他の精神的な変化に焦点を当てた、最も重要で有益な疫学研究の一部を要約します。3つの主要なタイプの研究が議論されます。

統合研究（combined studies）
複数の情報源からのデータを用いた文献の統合を使用した研究
縦断研究（longitudinal studies）

認知症の文脈で疫学研究を検討することには、いくつかの困難があります。例えば、一部の研究は認知症全体の推定値を報告していますが、他の研究はADに報告を限定し、この用語を認知症の同義語としてほぼ使用しており、他の疾患や混合病理の存在を無視しています。

統合研究の概要

EURODEMイニシアティブ

1990年代初頭、認知症の疫学に取り組む欧州の主要な全グループによる共同イニシアティブが、EURODEM（EC Concerted Action on the Epidemiology of Dementia）によって組織されました（Hofmanら、1991年）。合計20のセンターが参加し、1980年から1990年の間に発表された23の集団研究のオリジナルデータを提供し、そのうち12の研究が分析に含まれました。方法論的に類似しており、比較に適した研究が選択され、地理的な違いを記述し、ヨーロッパにおける認知症の有病率の全体的な推定値を提供しました。

年齢と有病率：この研究は、認知症の有病率が年齢とともに急増することを確認し、5歳年齢グループ内で65〜69歳以降、認知症の有病率がほぼ倍増することを示しました。
性別：性別に関する大きな違いは認められませんでしたが、75歳未満では男性の方が女性よりも全体的な推定値がわずかに大きく、75歳以上では女性の方がわずかに大きくなりました。これらのパターンは12の研究全体で類似していました（Hofmanら、1991年）。
若年者の割合：65歳未満の症例はわずか**2%**でした。

EURODEMイニシアティブの発生率（Incidence）フェーズも実施され、デンマーク、フランス、オランダ、英国で実施された研究のデータを統合した分析結果が含まれました（Launerら、1999年）。

参加者数：65歳以上の個人を対象としたこの統合分析では、28,768人年の追跡調査で528人の新規認知症患者が報告されました。
発生率：認知症の発生率は研究間で類似しており、年齢とともに増加しました。65歳では認知症の発生率は1000人年あたり2.5（95%信頼区間 = 1.6, 4.1）でしたが、90歳以上では85.6（95%信頼区間 = 70.4, 104.0）に増加しました。
リスク要因：この研究は認知症の潜在的なリスク要因を調査し、現在の喫煙と低学歴が認知症のリスクを有意に高めることを発見しました。意識喪失を伴う頭部外傷の病歴、女性の性別、および認知症の家族歴は、リスクを有意に高めませんでした。

10/66認知症研究グループ（The 10/66 Dementia Research Group）

10/66認知症研究グループ（http://www.alz.co.uk/1066/）は、低・中所得国（LMICs）における高齢化に関心を持つ研究者を集め、認知症や非感染性疾患の有病率と発生率の決定に取り組んでいます（Princeら、2007年）。

この研究では、10のLMICs（インド、中国、ナイジェリア、キューバ、ドミニカ共和国、ブラジル、ベネズエラ、メキシコ、ペルー、アルゼンチン）の地理的に定義された集水域に住む65歳以上のすべての住民を対象とした、横断的な包括的単一フェーズ調査が実施されました。各サイトで1,000人から3,000人のサンプルサイズがあり、全体で14,960人が有病率研究を完了しました。回答率は72%から98%でした（Llibre Rodriguezら、2008年）。

認知症の診断には2つのアプローチが使用されました。

回帰方程式：GMS/AGECAT、認知症用地域スクリーニングツール、および10語学習課題から導出された係数を使用し、異文化間の設定で検証され、教育状態（LMICsの高齢者の大部分は教育をほとんど受けていないか、全く受けていない）や地域差（特に言語と文化の多様性に関連する）に敏感です。
DSM-IV基準の直接適用。

認知症のサブタイプ診断には、NINCDS-ADRDA AD基準、NINDS-AIREN血管性認知症基準、およびDLB基準が使用されました。

10/66研究：認知症

有病率の比較：10/66の地域全体で、回帰方程式を使用した認知症の有病率は5.6%から11.7%まで変動しました。DSM-IV基準を直接適用した場合、有病率は0.4%から6.4%まで変動しました。10/66方程式によって決定された有病率は、すべてのサイトでより高く、一般的にDSM-IV基準の直接適用によって推定された値の2倍でした（Llibre Rodriguezら、2008年）。
EURODEMとの比較：EURODEMメタ分析で報告された認知症の有病率と、10/66サイトでDSM-IV基準を使用して報告された有病率を比較すると、大きな変動が見られました。都市部のラテンアメリカのサイトの有病率はヨーロッパの約5分の4、中国のサイトの有病率は半分強、農村部のラテンアメリカとインドのサイトの有病率はわずか4分の1から5分の1でした（Llibre Rodriguezら、2008年）。
発生率：6つの研究サイトで発生率フェーズ（3〜5年間の追跡調査）が実施されました。認知症の発生率（1000人年あたり）は、HICsで一般的に記録されている率と類似していましたが、国や使用された診断基準によって異なりました。
- 10/66方程式を使用した場合、発生率は18.2（ペルー）から30.4（メキシコ）の範囲でした。
- DSM-IV基準では、発生率は9.9（ベネズエラ）から15.7（メキシコ）の範囲でした（Princeら、2012年）。
リスク要因：発生率は、年齢（増加）、性別（女性）、教育（逆相関）、資産の少なさ（サイト間でかなりの不均一性）、識字能力、およびより劣悪なベースライン認知機能と関連していました。

10/66研究：うつ病

うつ病、不安、および不安とうつ病症候群の併発が、10/66センター間で調査されました（Prinaら、2011年）。

ICD-10に基づくうつ病の有病率は、ラテンアメリカとインドでかなり一貫していましたが（範囲4.9〜13.8%）、中国のサイトでははるかに低かったです。
同様のパターンは不安の分布でも見られました（中国を除く範囲：2.3〜8.9%）。
不安とうつ病の併発の有病率は、サイト間で**0.9%から4.2%**の範囲でした。
両方の障害を持つことは、不安またはうつ病単独を持つことよりも高い障害スコアと関連していました。これは、併存する不安および気分障害を持つ個人では、うつ病単独の個人と比較して治療結果が悪化することが判明しているため、治療結果に大きな影響を与えます（Prinaら、2011年）。

10/66認知症研究グループは、LMICsの集団における認知症の診断の研究に焦点を当てています。彼らの集団ベースの調査は、有病率と発生率だけでなく、その影響、リスク要因、費用、介入、ニーズの推定、人種の混合、微量栄養素欠乏、心血管疾患の役割に関する比較記述研究のためのユニークなリソースを提供します。

文献の統合

世界的な認知症の有病率と発生率

Fratiglioniら（1999年）は、1990年から1998年までの国際文献で報告された認知症の有病率と発生率のデータをレビューしました。合計で36の有病率研究と15の発生率研究が特定されました。

年齢と発生率・有病率：世界的に、認知症の有病率と発生率は年齢とともに増加することがわかりました。
- 60〜64歳の個人における世界的な有病率は100人あたり0.3〜1.0と推定されました。
- 95歳以上の個人では、有病率は100人あたり42.3〜68.3に増加しました。
- 発生率は、60〜64歳の人々で1000人年あたり0.8〜4.0の範囲でしたが、95歳以上では1000人年あたり49.8〜135.7に増加しました。
地理的差異：有病率と発生率の地理的変動は低く、国間の違いは実際の違いよりも方法論的な違いを大きく反映していることがわかりました。
認知症のサブタイプ：認知症のサブタイプに関して、AD（アルツハイマー病）はすべての大陸で常に主要なタイプの認知症でした。しかし、ADと血管性認知症に起因する相対的な割合は、大陸間および西側諸国の多民族コミュニティ間で異なるようでした。
- 北米は、すべての認知症障害の中でADの**最も高い相対的な割合（74.5%）**を持っていました。
- アジアは、ADの**最も低い相対的な割合（46.5%）**を持っていました。
- 血管性認知症の有病率は、**北米の10.0%からアジアの38.1%**の範囲でした。

これらの矛盾は、診断基準と手順の違いが原因である可能性があります。

Delphiコンセンサス研究

国際アルツハイマー病協会（Alzheimer’s Disease International, ADI）は、世界各地域の認知症の有病率について、最新のエビデンスに基づいた推定値を作成するために、国際的な専門家グループを招集しました（Ferriら、2005年）。

方法：著者らはDelphiコンセンサス法を使用しました。これは、本質的に、広範に異なるデザインと質の研究を評価できるエビデンスの質的評価を通じて定量的推定値を導き出すものです。公表された情報が乏しい場合、専門家は比較可能な文脈からの他のデータを使用して推論を行うことができます。研究の質、方法論、および認知症のアウトカムの定義は大きく異なりましたが、唯一の包含基準は、研究が集団ベースであることでした。
主要な結果：彼らは、2001年に認知症患者数が最も多い7つの地域は、**中国（500万人）、欧州連合（500万人）、米国（290万人）、インド（150万人）、日本（110万人）、ロシア（110万人）、インドネシア（100万人）**であることを見出しました。
将来の予測：彼らは、2005年に2,400万人が認知症を患っており、死亡率の変化や効果的な予防戦略または治療法がないと仮定した場合、この数は20年ごとに倍増し、2020年までに4,200万人、2040年までに8,100万人になると推定しました。

メタ分析—認知症の有病率

Princeら（2013年）は、1980年から2009年の間に公表された、21のGlobal Burden of Disease地域に関する認知症の有病率に関する世界的な文献のメタ分析を実施しました。

対象研究：検索により、147の研究が特定されました。
年齢と有病率：認知症の有病率は、年齢とともに指数関数的に増加し、北米とアジア太平洋を除くすべての地域で、男性は女性よりも予測有病率が19%から20%低かったことがわかりました。
地域間の比較：Fratiglioniら（1999年）の研究と同様に、60歳以上の人の推定年齢標準化有病率は、地域間でほとんど変動しませんでした（範囲は5%から7%）。ただし、**西サハラ以南のアフリカ（2.1%）**のように推定値が低い地域や、**ラテンアメリカ（8.5%）**のように推定値が高い地域もありました。
世界的な推定値：これらの数値に基づいて、2010年には世界中で3,560万人が認知症を患っていると推定され、その予測数は20年ごとに倍増し、2020年に4,810万人、2040年に9,030万人になると推定されました。これらの推定値は、前のセクションで記述された初期のDelphiコンセンサス研究で報告されたものよりも約10%高いです。

メタ分析—認知症の発生率

JormとJolley（1998年）は、すべての認知症（ADと血管性認知症を含む）の年齢別発生率のメタ分析を実施しました。

主要な結果：最終分析は23の研究のデータに基づいており、認知症とADの両方の発生率が90歳まで指数関数的に上昇し、横ばいになる兆候は見られないことを示しました。一方、血管性認知症の発生率は大きく変動しました。
性差：認知症の発生率に性差はありませんでしたが、女性は超高齢でADの発生率がより高い傾向があり、男性は若年で血管性認知症の発生率がより高い傾向がありました。
地理的差異：東アジア諸国は、ヨーロッパ諸国よりも認知症の発生率が低いことがわかりました。

世界アルツハイマー病レポート 2015

国際アルツハイマー病協会の世界アルツハイマー病レポート2015は、認知症の世界的な有病率、発生率、および費用に関する利用可能なすべてのエビデンスを収集し、レビューするために、独立した研究グループによって実施された一連の更新されたシステマティックレビューに基づいています（Alzheimer’s Disease International, 2015年）。

有病率：2015年の60歳以上の個人における認知症の粗有病率推定値は、**中央ヨーロッパの4.7%から北アフリカ/中東の8.7%**の範囲でした（世界の推定値 = 5.2%）。
発生率：世界的な発生率は、毎年990万件以上の新規症例と推定され、地域分布が異なりました。
- アジア：490万件（全体の49%）
- ヨーロッパ：250万件（25%）
- アメリカ大陸：170万件（18%）
- アフリカ：80万件（8%）
費用：直接的な医療費、ソーシャルケア費用、および非公式な（無償の）ケアの費用を含む認知症の費用は、2010年（6,040億米ドル）から2015年（8,180億米ドル）にかけて35.4%増加したことが示唆されました。
提言：レポートは、治癒、ケア、治療、予防、およびリスク低減に焦点を当てて、認知症への研究投資を拡大する必要性を強調しています。

縦断研究の選択

過去50年間にわたり、うつ病や認知症（そのサブタイプを含む）の疫学に関する数多くの縦断研究が実施されてきました。このセクションでは、真の集団ベースの主要な縦断研究の一部を選択して提示し、方法と所見を説明します。これは網羅的なものではありません。これらの研究すべてにおいて、認知症とうつ病の有病率と発生率の数値を明らかにした論文に焦点を当て、それらの論文に関する可能な追加の所見についてコメントします。

Lundby Study
Iceland birth cohort
Reykjavik Study
Gothenburg Study
Cambridge City over 75s Cohort Study (CC75C)
Framingham
Established Populations for Epidemiologic Studies of the Elderly (EPESE)
Gospel Oak Study
Cognitive Function and Ageing Study I (CFAS I)
Cognitive Function and Ageing Study II (CFAS II)
Rotterdam Study
Vantaa 85+
Personnes âgées QUID (PAQUID)
Italian Longitudinal Study of Ageing (ILSA)
The Three-City study (3C)
Newcastle 85+ Study
Epidemiological Clinicopathological Studies in Europe (EClipSE)

Lundby Study

全コミュニティに焦点を当てた最初で最長の包括的な前向き研究は、1947年にEssen-Möllerによって実施されました（Essen-Möllerら、1956年）。この研究は、15歳以上の参加者を含んでいたため、高齢者精神医学の疫学だけでなく、精神医学全体の疫学の分野でユニークな位置を占めていました。

目的：患者ではなく、一般集団における個人の特性と罹患率を研究するために、スウェーデン南部にあるルンドビーと呼ばれるコミュニティの全人口を観察することでした。
参加者：15歳以上のルンドビーの成人住民2,550人のうち、1%を除く全員が検査されました（Henderson and Jablensky, 2010年）。このコホートは、1957年、1972年、1997年に再検査されました。
情報源：精神医学的面接に加えて、複数の情報源から情報が取得されました。対面面接、情報提供者と地域の看護師、一般開業医、死亡登録、スウェーデン精神医学登録、全国病院入院登録、および地元の外来患者登録です。1972年には、研究者はコホートの**99%について診断に達するのに十分な情報を得ることができ、1997年には94%**について得ることができました。
方法論の特徴：ルンドビーの戦略は、今日の大規模調査とは対照的です。情報提供者は、症状のチェックリストを完了し、逸脱してはならない厳密な台本に従うことを要求された非専門の面接者ではなく、面接で回答者の症状と行動を自由に調査することができた精神科医によって取得されました。

Lundby Study：認知症

ルンドビー研究における全原因認知症の有病率（両性別、年齢グループ別）は、以下の表4.1に示されています（Hofmanら、1991年）。

年齢グループ（年）	有病率（%）	症例数（n）	グループ数（n）
30-59	0.0	0	971
60-64	0.5	1	191
65-69	1.7	3	177
70-74	4.8	6	126
75-79	7.9	6	76
80-84	17.8	8	45
85-89	15.8	3	19
90-94	27.3	3	11
95-99	0.0	0	1

出典：Hofman, A., Rocca, W. A., Brayne, C., et al. (1991), The prevalence of dementia in Europe: a collaborative study of 1980-1990 findings. Eurodem Prevalence Research Group, International Journal of Epidemiology, 20 (3), 736-48.のデータより

1947年から1997年までの5年ごとの男性および女性の年齢標準化された初回認知症発生率は、図4.1に示されています。男性と女性の両方で、1947年から1997年にかけて認知症発生率が減少する傾向が観察されます（Bogrenら、2007年）。ウェーブ間のデータは、登録簿やカルテなどの利用可能なすべての情報源から収集されました。

この所見は予想外であり、研究が異なる分類原則が使用されていた時期に実施されたため、診断の結論に影響を与えた可能性があること、あるいは、外来患者ケアやキーインフォーマントに関する補足的な情報源の数に関して、1947〜1972年が1972〜1997年よりも多かったため、研究ウェーブ間に差があった可能性があることによって説明されるかもしれません（Bogrenら、2007年）。代替の説明として、併存疾患の減少やより健康的なライフスタイルなどの要因により、認知症の発生率が低下した可能性があり、真のコホート効果である可能性も考えられます。

Lundby Study：うつ病

うつ病の初回発症年齢の中央値は約35歳と報告され、再発率は約40%でした。他の診断への移行は、サンプル全体の21%で登録され、アルコール障害は7%、双極性障害は2%でした。5%が自殺を遂げており、男性であることとうつ病の重症度の増加が自殺のリスク増加と関連していました。

数値は高齢者に特化したものではありませんが、ルンドビー研究では、うつ病の初回発症後、男性の6%と女性の10%が器質性障害または認知症を発症したことが示されました（Mattissonら、2007年）。

Lundby Study：まとめ

ルンドビーコホートは、社会の大きな転換期にわたり前向きに追跡されました。これには、福祉の向上、都市化、および公衆衛生ケアと教育の発展、女性の労働市場への参入、産児制限、家族構造の変化、家族、教会、コミュニティの結束力の低下、男女の役割の変化を含む社会構造の変化が含まれます。

生物学的および身体的要因も、ライフスタイルの変化（食事やタバコの使用）、新薬治療などの医療の利用可能性、および物理的環境の変化を含む変化を遂げました（Bogrenら、2007年）。さらに、平均寿命の増加に伴い、高齢者（older old）と最近の高齢者（recent old）の2つの異なるプロファイルを区別することが可能です。

Iceland birth cohort（アイスランド出生コホート）

アイスランド出生コホートは、1895年、1896年、1897年に生まれたすべてのアイスランド人で構成され、精神医学的診断の調査に焦点を当てました。この研究は、4つのフェーズで完了しました。

第1フェーズ：14歳から61歳（Helgason, 1964年）
第2フェーズ：61歳から75歳
第3フェーズ：75歳から81歳
最終フェーズ：81歳から87歳（Magnusson, 1989年）

各プロバンドの精神衛生に関する情報は、いくつかの異なる情報源から収集されました。各フェーズで、国内のすべての一般開業医が精神科医によって体系的な方法で面接され、コホート内のプロバンドの精神症状について尋ねられました。次に、国内のすべての病院とナーシングホームの記録が調査され、一般開業医から提供されたデータと相互参照されました。精神医学的診断を下すのに十分な情報を収集できなかった場合は、親族、地元の看護師、隣人などの他のキーインフォーマントに連絡が取られました。このデータ収集方法は、精神的および身体的健康に関する情報が本人から直接得られたものではないため、間接法と呼ばれます。

精神医学的状態の診断は、認知症症候群、気分障害、その他の精神障害を含む3つのグループに分けられました。この研究の初期段階における情報の正確性は、インフォーマントがプロバンドをどれだけよく知っていたかに依存していました。しかし、研究の最終フェーズでは、高齢者集団における精神障害の主な症状と徴候をカバーする面接スキームが実施され、間接法の検証を可能にしました。

Iceland birth cohort：認知症

認知症症候群は、当初、プロバンドと記録から取得された情報を使用して診断されました。個人は、重症度に応じて軽度または重度の認知症として分類されました。後の研究段階では、参加者はGMSスケジュールの短縮版を使用して面接されました。これにより、コンピュータープログラムAGECAT（Copelandら、1986年）に基づく精神医学的診断が可能になりました。

方法間の認知症有病率の比較は、間接法が過剰診断の傾向があることを示しました。

平均年齢は87歳でした。
間接法で認知症があると見なされた参加者の46%は、AGECATによると認知症ではありませんでした。
一方、間接法で認知症がないと診断されたプロバンドのうち、AGECATによって認知症と診断されたのはわずか**3%**でした（Magnússon, 1989年）。
認知症の有病率は、間接法によると27%、AGECATによると**17%**でした。
最も意見の不一致があったのは、軽度認知症と見なされた参加者のグループでした。

このコホートにおける軽度認知症の経過を調べたところ、MagnússonとHelgason（1993年）は、間接法によって軽度認知症と診断された多くの症例が、AGECATが適用されたときには認知症状がないか、非常に少ないことを発見しました。75歳より前に間接法で診断された軽度認知症の症例のほぼ30%は、81歳時には認知症の症状がなく、10%超が軽度の症状を持ち続けていました。同様の結果が87歳時にも見られました。

Iceland birth cohort：うつ病

間接法によるうつ病の有病率は**8.7%**であり、年齢の影響を受けませんでした（Magnússon, 1989年）。

Iceland birth cohort：まとめ

この研究は、有病率が情報源によって実質的に影響を受ける可能性があることを示しています。間接法には利点がありますが（例：患者グループにおける情報検索の問題を回避できる）、精神疾患の文脈では、間接的なデータから導き出された診断の信頼性には疑問が残ります。実際、うつ病や認知症は、多くの場合、かかりつけ医にも知られていませんでした（Magnússon and Helgason, 1993年）。

Reykjavik Study (Age, Gene/Environment Susceptibility study: AGES-Reykjavik)

レイキャビク研究は1967年に開始され、アイスランドのレイキャビクで1907年から1935年に生まれた30,795人の無作為抽出サンプルで構成されました（Harrisら、2007年）。この研究は6つのウェーブで実施され、研究サンプルは各月内の生年月日によって6つのグループに分けられました。各グループは、研究の特定のウェーブに参加するよう招待されました。1つのグループはすべてのウェーブに参加し、別のグループは2回、残りは1回のみ参加しました。

2002年までに11,549人の参加者が生存しており、そのうち5,764人が2002年から2006年の間にAGES-Reykjavik Study（AGES I）の一部として再検査されました。このサブ研究では、元の研究の最年長グループは募集されませんでした。回答率は**72%でした。2007年から2011年にかけては、参加に同意したすべての生存参加者の追跡検査（AGES II）**がありました。

AGES-Reykjavik Studyは、神経系、心血管系、筋骨格系、および代謝系の疾患につながる共通のメカニズムを評価することを目的としていました。参加者は、質問票、臨床検査、認知機能バッテリー、脳と網膜の画像検査を含む包括的な評価を受けました（Harrisら、2007年）。

Reykjavik Study：認知症

認知症症例の確認は、3段階の手順に従いました（Qiuら、2010年）。

すべての参加者は、MMSEと**数字記号置換テスト（DSST）**を使用してスクリーニングされました。
いずれかのテストでスクリーニング陽性だった人には、別のより完全な診断テストバッテリーが実施されました。
トレイル・メイキング・テストAおよびBまたはレイ聴覚言語学習テストでスクリーニング陽性だった人は、代理人面接と神経学的検査を含む最終評価に進みました。

認知症とそのサブタイプの診断は、老年科医、神経科医、神経心理学者、神経放射線科医を含むコンセンサスによって行われました。

認知症はDSM-IVのガイドラインに従って診断されました。
ADはNINCDS-ADRDAの基準に従って、血管性認知症はState of California AD Diagnostic and Treatment Centersの基準に従いました。

3,906人の参加者のうち、132人（3%）が認知症と診断され、これにはADが66人、血管性認知症が31人、両方を持つ人が20人含まれていました。

このグループはまた、脳の「微小出血」（画像で検出された過剰な鉄、おそらく小出血によるもの）や網膜の微小血管徴候によって示される微小血管損傷が、認知機能障害や認知症と関連しているかどうかも調査しました。

複数の脳の「微小出血」がある人は、処理速度と実行機能のテストでより低いスコアを示し、この差は、深部半球またはテント下領域に複数の脳の「微小出血」がある場合により大きくなりました。
これらの関連性はすべて、主要な心血管要因、白質高信号、脳梗塞とは独立していました。

Reykjavik Study：うつ病

うつ病の症状に関するデータは、AGES-Reykjavik Studyで収集され、老年期うつ病評価尺度（GDS）、うつ病の病歴、および投薬が含まれていました。大うつ病性障害（MDD）の生涯病歴（発症年齢とエピソード数を含む）、および過去2週間におけるMDDは、MINI International Neuropsychiatric Interviewを使用したDSM-IV基準に従って診断されました。

MDDの生涯病歴の有病率は**4.5%**と報告されました。
現在のMDDの診断（すなわち、過去2週間）は1.5%、過去にMDDの診断があったが、現在はないのは**3.0%**でした（Geerlingsら、2013年）。
現在のMDDは、より高度な全脳萎縮と関連していることがわかりました（Geerlings, 2013年）。
MDDの有病率は、血清ビタミンDレベルが欠乏している（<30 nmol/L）男性と十分である（≥50 nmol/L）男性を比較した場合、欠乏している男性でより高いことがわかりました（3%対1%）。しかし、女性では差はありませんでした（Imaiら、2015年）。

Reykjavik Study：まとめ

この大規模な集団ベースのコホートは、心筋梗塞や癌のリスク要因の理解にいくつかの貢献をしてきました（Harrisら、2007年）。AGES-Reykjavik Studyの一部として収集されたデータの拡張により、高齢期に一般的な表現型に寄与する遺伝的感受性と遺伝子/環境の相互作用を調べることが可能になるでしょう。

Gothenburg Study（イェーテボリ研究）

1986年から1987年にかけて、スウェーデンのイェーテボリで1901年7月1日から1902年6月30日の間に生まれ、国勢調査目的でイェーテボリに登録されていた****85歳のすべての人々が、健康調査への参加を招待されました。この研究は、一連の縦断的な老年学的人口研究の一部として実施されました（Rinderら、1975年）。コミュニティと施設の両方の参加者が招待されました。このグループからの後の出版物の一部は、このコホートと1968年から1969年のイェーテボリの女性の研究からの統合された結果を明らかにしています（Bengtssonら、1973年）。

Gothenburg Study（イェーテボリ研究）：認知症

イェーテボリ研究では、826人の系統的なサブサンプルに対して、背景因子、精神症状と徴候の評価、認知症に共通する徴候の評価、および精神機能のテストを含む心理学的・精神医学的検査が実施されました。回答率は63%（n = 494）でした。検査後、近親のインフォーマントとの面接が行われました（Skoogら、1993年）。

有病率：DSM-III-R基準（American Psychiatric Association, 1987年）によると、147件の認知症症例があり、**有病率は30%**でした。
サブタイプ：認知症の対象者はさらにCTスキャンで調査され、サブタイプに分類されました。
- AD（NINCDS-ADRDA基準）：参加者の43%。
- 血管性認知症（Erkinjunttiら、1988年の基準）：47%。
- その他の原因による認知症：残りの9%。
死亡率：3年間の死亡率は、認知症のない対象者で23%、AD患者で42%、血管性認知症患者で67%でした。臨床的に定義された混合型認知症の個人は、血管性認知症のカテゴリーに含まれていました。
発生率：リスク集団347人は3年後に再評価され、**320人（92%）の十分な情報が得られました。この期間中に63人（20%）**が認知症を発症しました。
- 認知症の発生率は年間1000人あたり90でした。
- ADの発生率は年間1000人あたり36、血管性認知症の発生率は年間1000人あたり39でした（Aevarsson and Skoog, 1996年）。
血圧との関連：このグループは、70歳時に認知症がなかった参加者における、75歳、79歳、85歳での血圧の役割も調査しました（Skoogら、1996年）。79〜85歳で認知症を発症した参加者は、70歳時にはより高い収縮期および拡張期血圧を持っていました。しかし、認知症発症の直前には、血圧は低下し、認知症のない参加者のそれと同等かそれ以下になっていました。

Gothenburg Study：うつ病

このコホートのうつ病に関する貢献は、うつ病と初回脳卒中の3年間発生率との関係の調査に基づいています。

うつ病の診断：DSM-III-R基準に従い、大うつ病、気分変調症、特定不能のうつ病のカテゴリーが含まれました。
有病率：85歳のすべての人のうち、93人が脳卒中の病歴を持ち、**19%**がうつ病と診断されました。
脳卒中のリスク：ベースラインでのうつ病は、追跡期間中の初回脳卒中の発生率増加と関連していました（ハザード比 [HR] = 2.7; 95% 信頼区間 = 1.5, 4.7）。うつ病は、認知症のない参加者だけでなく、認知症のある参加者の間でも脳卒中リスクを増加させました。ただし、85歳（ベースライン）での脳卒中歴は、臨床的うつ病とは関連していませんでした。

Gothenburg Study：まとめ

この研究は、超高齢者における認知症の大きさを強調しており、85歳から88歳までの人々のほぼ10%が毎年認知症を発症することを示しています。このコホートは、血管性認知症の高い有病率と発生率を示しましたが、ただし、臨床的に定義された混合型認知症が血管性認知症の診断に含まれていたという注意点があります。うつ病は脳卒中の予測因子として挙げられました。

Cambridge City over-75s Cohort Study (CC75C)

CC75Cは、集団の視点から認知症を調査し、認知症の臨床病理学的相関関係を決定することに特に専念した最初のコホート研究です（http://www.cc75c.group.cam.ac.uk）。研究の元の有病率フェーズは「Hughes Hall Project for Later Life」として知られ、2年後に開始された発生率調査は「Cambridge Project for Later Life」として知られています（Flemingら、2007年）。

開始時期：1985年。
参加者：英国ケンブリッジ市に住む75歳以上の2,609人の代表的なサンプルが調査されました（O’Connorら、1989年）。これは、この年齢層の全住民の約3分の1に相当します。
回答率：回答率は**95%で、ケンブリッジの最年長高齢者の40%**が参加しました。サンプルは、年齢分布、性別、および住居に関して、全人口を代表していました。
評価方法：各調査には、少なくともMMSE（通常はその拡張版）と、面接の大部分でCambridge Cognitive Exam（CAMCOG）を含む詳細な認知機能評価が含まれています。サブサンプルは、CAMDEXを使用した詳細な精神医学的評価、詳細な神経心理学的評価、インフォーマント面接、および追加のテストを受けています。
診断：DSM-IV基準（American Psychiatric Association, 1994年）と一貫した認知症状態のコンセンサス診断が、剖検後にすべての面接（代理インフォーマントデータを含む）、死亡診断書、および死亡後の遡及的インフォーマントレビューを使用して行われましたが、神経病理学的所見には盲検とされました。認知症は重症度で評価され、可能な場合はサブタイプが特定されました（Brayneら、2009年）。
研究の継続：この研究は現在も進行中であり、集団ベースのコホートとしては例外的な期間を表していますが、現在生存している参加者（全員が100歳以上）は非常に少数です。

CC75C：認知症

有病率：全グレードの認知症の総有病率は**10.5%**でした。推定有病率は年齢とともに増加しました。
- 75〜79歳：4.1%
- 80〜84歳：11.3%
- 85〜89歳：19.1%
- 90歳以上：32.6%（O’Connorら、1989年）
発生率：認知症の年間発生率も増加し、約5年ごとに倍増しました。
- 75〜79歳：2.3%
- 80〜84歳：4.6%
- 85〜89歳：8.5%（Paykelら、1994年）

CC75C：うつ病

DSM-III-R基準による診断は、質問票情報を使用して行われました。加えて、面接を行う臨床医は、各個人の**「抑うつ症状の重症度」**を5段階尺度（なし、最小限、軽度、中等度、重度）で評価しました（Girlingら、1995年）。

大うつ病性障害（MDD）の有病率：
- DSM-III-R基準に基づく推定有病率は2.4%（95% CI = 0.9%, 4.0%）。
- CAMDEX基準に基づく推定有病率は3.0%（95% CI = 0.7%, 5.3%）。
併存：CAMDEX基準に従って認知症と診断された人々の5%もうつ病の診断を受けました。認知症を持つ人々の約5分の1が軽度または中等度の抑うつと評価されました（Girlingら、1995年）。

CC75C：神経病理学

脳献体プログラムのデータを使用して、高齢者集団の代表的なサンプルの組織に対する神経病理学的分析が実施されました。

病理学的プロトコル：CERAD法に基づき、神経原線維病理のBraakステージングを可能にする追加の特徴が加えられました。
初期の所見：最初の101の脳についてXuerebら（2000年）が報告し、その半数が死亡時までに認知症を発症していました。中央年齢グループは86〜90歳でした。この研究では、神経原線維変化と老人斑が高い相互相関を持っていることがわかりました。老人斑と血管性アミロイド、老人斑と白質淡蒼、神経原線維変化と血管性アミロイド、神経原線維変化と白質淡蒼の間にも有意ではあるが弱い相関が見られました。微小血管梗塞は、これらのいずれの尺度とも関係を示しませんでした（Xuerebら、2000年）。
その後の所見：200件以上の献体が発生した後も結果が報告されています（Brayneら、2009年）。病理の全体的な負担は、すべての参加者で一般的に高く、献体が死亡前に臨床的に認知症であったかどうかにかかわらず、ほとんどの脳が病理学的分類が認知症を示唆するのに十分な広範な病変を示していました。ただし、臨床的に認知症の診断を受けた参加者は、認知症のない参加者よりも一般的に病理の負担が大きい傾向がありました。

Cambridge City over-75s Cohort Study (CC75C)：まとめ

この真に集団ベースの研究は、多数の脳の献体を通じて、超高齢者集団に見られる病変の異質性について重要な貢献をしました。

主要な知見：認知症患者と非認知症患者のグループで見られる病理、および異なる臨床的認知症サブタイプと診断された人々の間で、病理にかなりの重複があることが判明しました。
示唆：このことは、特に最年長の高齢者を評価する場合、単一の病理に焦点を当てることの有用性が限られていることを示しています。

Framingham Study（フラミンガム研究）

1948年に心血管疾患とその関連リスク要因に関する縦断的な集団ベースのコホート研究として設立されました。

認知症診断手順：17回目の隔年検査（1982/1983年）から、MMSEが実施されました。年齢および学歴で調整されたレベルを下回った参加者は、認知症の有無とそのタイプを判断するために、神経科医と神経心理学者によって評価されました。
診断基準：認知機能の低下、既存の機能レベルからの明確な悪化、および認知機能障害の持続期間が少なくとも1年であること、という3つの基準が満たされた場合に認知症と見なされました。

Framingham：認知症

有病率：認知症の有病率は、男性で1000人あたり30.5、女性で1000人あたり48.2であり、年齢とともに増加しました。
- 全認知症症例の55.6%がおそらくADでした。
- 75歳以上のコホートメンバーにおける有病率の女性対男性の比率は、全認知症で1.8、おそらくADで2.8でした（Bachmanら、1992年）。
発生率：認知症の発生率は年齢とともに増加し、連続する5歳年齢グループで倍増しました。
- 65～69歳：年間1000人あたり7.0
- 85～89歳：年間1000人あたり118.0（男女合計）
- 発生率は高齢になっても横ばいにならず、男性と女性で違いはありませんでした。

Framingham：うつ病

うつ病の症状（CES-D尺度）と新規認知症のリスクとの関連が調査されました。

リスク：ベースラインでうつ病（CES-Dスコアが16点以上）の参加者は、そうでない参加者と比較して、認知症のリスクが50%以上増加しました（ハザード比 [HR] = 1.72）。
深刻度との関連：CES-D尺度の10ポイント増加ごとに、認知症のリスクが有意に増加しました（HR = 1.46）。

Framingham：まとめ

生涯リスク：認知症の生涯リスク（65歳以上）は、女性で5人に1人以上、男性で6人に1人と推定されました。ADの生涯リスクは、女性で約5人に1人、男性で10人に1人でした（Seshadriら、2006年）。

Established Populations for Epidemiologic Studies of the Elderly (EPESE)

米国4か所（イーストボストン、ニューヘイブン、アイオワ、ノースカロライナ）の65歳以上の集団を対象に、死亡率、入院、長期ケア施設への入所などの予測因子を特定することを目的としました。

EPESE：認知症

デュークEPESE（ノースカロライナ）のデータに基づき、人種間で認知症の有病率と発生率が比較されました。

初期の有病率（1986-1987年）：黒人の全体的な推定有病率（16.0%）は、白人（3.0%）よりも有意に高く、特に**黒人女性（19.9%）**が高くなりました。
後の有病率（1989-1990年）：黒人（7.0%）と白人（7.2%）の間で差は見られませんでした。
3年発生率：黒人（5.8%）と白人（6.2%）の間で人種または性別による有意な差はありませんでした。

EPESE：うつ病

社会経済的変数調整前：横断分析では、アフリカ系アメリカ人の高齢者の方が白人の参加者よりも抑うつ症状が多いことが示されました。
社会経済的変数調整後：収入や教育などの社会経済的変数を調整した後、この関係は逆転し、白人のアメリカ人の方が有意に抑うつ症状を訴える可能性が高いという結果になりました。

EPESE：まとめ

この研究は、疾病の有病率と発生率の推定において、人種や人口統計学的および社会人口統計学的要因の重要性を強調し、社会経済的な格差を減らすことが慢性疾患の改善につながる可能性を補強しています。

Gospel Oak Study

ノースロンドンの選挙区を拠点とした縦断的前向き研究で、認知症、うつ病、または日常生活動作（ADL）の障害を持つ可能性のある人々を検出することを主な目的としました。

Gospel Oak Study：認知症

有病率（精神科医による臨床診断）：全タイプの認知症の全体的な有病率は**6.1%**でした。
- ADの有病率は**3.1%**でした。多発性梗塞性認知症、混合型認知症、および二次性認知症はまれでした。
- スクリーニングで報告された有病率（4.7%）よりも、精神科医による診断（6.1%）の方が高い結果となりました。
年間発生率：65歳以上の人々における認知症の全体的な年間発生率は、臨床診断に基づき**2%**でした。

Gospel Oak Study：うつ病

うつ病の有病率は、居住地によって異なりました。

自宅に住む人の17.3%（122人）が、抑うつ診断尺度を用いて広汎性うつ病を患っていると分類されました。
認知症の診断も受けた個人を除外すると、うつ病の有病率は15.9%に減少しました。
一方、地方自治体の施設の居住者を含めると、有病率は18.5%に増加しました。
うつ病と年齢の間には関連は見られませんでした（Livingstonら、1990a）。

Gospel Oak Study：まとめ

ゴスペルオーク研究の枠組み内での追加の研究課題は、喫煙と飲酒と新規認知機能障害との関連に焦点を当てました（Cervillaら、2000年）。

喫煙：ベースラインの認知機能、うつ病、職業階級、教育、ハンディキャップ、および65歳前後のアルコール消費を調整した後、現在の喫煙者は、非喫煙者または元喫煙者よりも認知機能障害になる可能性が約4倍高いことが判明しました。
飲酒：アルコール摂取は、新規認知機能障害のリスク要因ではありませんでした。

現在の喫煙者は認知機能低下のリスクが高いが、元喫煙者はそうではないという発見は、認知機能障害の予防を目的とした禁煙キャンペーンや政策にとって公衆衛生上の大きな関連性があります。

Cognitive Function and Ageing Study I (CFAS I)

CFASは、多分野、多段階、集団ベースの研究であり、ケンブリッジシャー、グウィネッド、ニューカッスル、ノッティンガム、オックスフォードの5つのサイトで同一の評価を実施しました。

目的：認知症と加齢に関連する疫学、神経病理学、および政策という3つの主要分野をカバーするように設計されました。
開始時期：フィールドワークは1991年に開始されました。
サンプリング：サンプリングはファミリー・ヘルス・サービス・オーソリティのリストから行われ、施設居住者を含む、選択された地域のほぼ全人口の高齢者（65歳以上）を対象としました。
評価：訓練を受けた面接者が、回答者の自宅で、GMSとMMSEを含む構造化面接を実施しました。また、CFAS Iには脳献体プログラムも含まれています。

CFAS I：認知症

CFAS Iは、英国集団における認知症の有病率と発生率を報告しています。

有病率：65歳以上の集団における標準化された認知症の有病率は6.6%（95% CI 5.9, 7.3）と推定されました。
発生率：認知症の発生率は年齢とともに増加し、65〜69歳では年間1000人年あたり7.4から、85歳以上では年間1000人年あたり84.9に増加しました。この増加率は最も高齢のグループまで続き、年間約180,000件の新規認知症症例がイングランドとウェールズで発生すると推定されました。
認知機能低下：正常な老化と認知症の中間にある16の異なる認知機能低下を反映する用語の範囲と運用性が調査され、有病率の推定値は大幅に異なりました（範囲 0.1〜42%）。認知機能の低下の度合いが大きい定義（例：CIND）ほど有病率が高く、より制限的な定義（例：A-MCI）では頻度が低くなりました。
神経病理学：複数の神経病理学的特徴（混合型血管病変とアルツハイマー病変、および萎縮などの他の変化）が認知症の全体的な負担を決定することが判明しました。また、認知症の臨床症状と神経病理学的所見の関係は年齢とともに変化し、最年長の認知症患者グループと非認知症患者グループの間で、ADの神経病理学的特徴の負担にかなりの重複があることが示されました。

CFAS I：うつ病

有病率：1991年のイングランドとウェールズの人口に合わせて標準化されたうつ病の有病率は**8.7%**でした。うつ病の有病率と年齢の間には関係は見られませんでしたが、高い剥奪、高い障害、および2つ以上の併存疾患がうつ病の有病率の増加と関連していました。
神経病理学との関連：CFASの神経病理学資源では、うつ病は皮質下レビー小体と関連付けられました。対照的に、脳血管病変やアルツハイマー病理との関連は見られませんでしたが、海馬および調査された一部の皮質下構造（マイネルト基底核、黒質、縫線核）のニューロン喪失とは関連していました。
認知症リスク：リバプールセンターでの調査では、GMS/AGECATから導き出されたレベル4の抑うつ症候群で、認知症のリスクが有意に増加しました（2年追跡調査でのHR 2.47）。この効果は若年層でより大きくなりました。

CFAS I：まとめ

CFAS Iからの認知症、認知機能低下、およびうつ病の有病率と発生率の推定値は、研究デザインにより真の人口推定値を表しています。これは、真の人口の視点から各疾患の影響（例：ケアの負担、費用）を評価する上で重要な意味を持ちます。

Cognitive Function and Ageing Study II (CFAS II)

CFAS IIは、CFAS Iのデザインとインフラストラクチャに基づいて構築されており、ケンブリッジシャー、ニューカッスル、ノッティンガム、およびCFASウェールズ（グウィネッドとスウォンジー）のセンターで構成されています。

開始時期：募集は2008年に開始されました。
目的：世代間および地理的な違いに関するデータを提供します。特に、認知症に対する主要な治療介入が効果を発揮すると予想される時期に、85歳以上の人々の数のピークが予想される2020年代に最大の虚弱性に達する2008年から2011年における65〜84歳の高齢者に関する重要なベースライン情報を提供します。
方法論：CFAS Iが2段階のデザインであったのに対し、CFAS IIは1段階のデザインに変更された点を除いて、CFAS Iと同一のデザインと方法を持っています。CFAS IIでは、スクリーニングと評価のフェーズが統合されました。

Cognitive Function and Ageing Study II (CFAS II)：認知症

有病率：CFAS IIは、英国における認知症の有病率を6.5%（n = 670,000）と報告しました（Matthewsら、2013年）。
経時的比較：CFAS Iとの標準化された有病率の比較では、認知症の有病率に実質的な減少が見られました（オッズ比 [OR] CFAS II 対 CFAS I = 0.7、p = 0.003）。
- この全体的な減少はケア設定外（在宅など）の人々によってもたらされ、ケア設定の人々では有病率が増加していました（OR = 1.7、p = 0.05）。
- 女性は、すべての設定で一貫して男性よりも高い認知症の有病率を示しました。
コホート効果：この研究は、後に生まれた集団が、前世紀の初期に生まれた人々よりも認知症の有病リスクが低いという、認知症有病率におけるコホート効果が存在するという説得力のある証拠を提供しています。
発生率：認知症の全体的な発生率は、年間1000人年あたり17.7と報告されました（Matthewsら、2016年）。
- CFAS Iの推定値（年間1000人年あたり20.0）と比較して、減少が観察されました（発生率比 [IRR] = 0.8、p = 0.08）。
- 性差が報告され、この結果は男性に見られた発生率の減少（0.6、p = 0.007）によってもたらされたようで、女性では減少は見られませんでした（1.0、p = 0.9）。

CFAS II：うつ病

うつ病に関するデータは収集されていますが、まだ分析されていません。

CFAS II：まとめ

過去20年間で、65歳以上の人々の健康状態には大きな変化があり、長寿化、リスク要因の減少（例：喫煙）、保護要因の増加（例：教育）、および一部の健康状態のより良い管理（例：心臓代謝性疾患）が見られます。CFAS IIは、政策目的のための最新の証拠を提供しました。

Rotterdam Study（ロッテルダム研究）

1990年に開始された、55歳以上の個人を対象とした単一センター、集団ベース、前向き、動的コホート研究です。

目的：心血管疾患、神経疾患、運動器疾患、眼科疾患を含む、高齢者集団における慢性疾患のリスク要因の有病率と発生率を調査することです。
診断手順：参加者は、MMSEとGMSを含む簡単な認知テストで認知症のスクリーニングを受けました。スクリーニングで陽性となった参加者は、CAMDEXを使用して医師による診察を受け、依然として認知症が疑われる場合は、神経科医による検査、脳MRI、および神経心理学者によるテストが行われました。
神経画像：1995年と1999年にランダムなサブセットが神経画像検査を受け、2005年以降、MRIが研究のコアプロトコルに組み込まれました。

Rotterdam Study：認知症

有病率：スクリーニングを受けた7528人のうち、**6.3%**が認知症と診断されました。
- 認知症の72%がアルツハイマー病型、16%が血管性認知症、6%がパーキンソン病認知症、5%がその他の認知症でした（Ottら、1995年）。
発生率：全体の発生率は年間1000人年あたり10.7でした（Ottら、1998年）。
- 認知症サブタイプの臨床診断が98%の症例で決定され、ADが61%、脳血管疾患を伴う混合型ADが12%、血管性認知症が14%でした。
画像所見：
- 白質病変は皮質下前頭機能の障害と関連しています。
- 大脳「微小出血」の空間分布は、ADに関与するアミロイド血管障害の既知の局所分布に従うことが判明しました。これらは60歳以上の5人に1人、80歳以上の3人に1人以上に見られました。
- これらの多数の微小出血の存在は、特に厳密な葉状の部位にある場合、血管リスク要因や他の小血管疾患の画像マーカーで調整した後でも、認知テストのパフォーマンス低下と関連していました。

Rotterdam Study：うつ病

評価：うつ病性障害は、CES-Dスケールと、スクリーニング陽性者に対する臨床精神医学的評価を含む2段階の手順で評価されました。
所見：重度の冠動脈および大動脈の石灰化とうつ病性障害の間に強い関連が観察されました。この結果は、研究の横断的性質のため因果関係を確立することはできませんが、全身性の粥状動脈硬化プロセスが晩年期のうつ病と関連しているという証拠を提供しています。

Rotterdam Study：まとめ

ロッテルダム研究は、生物学的データやMRIベースのデータなど、多種多様な情報源からの広範な情報を有しており、健康と健康関連のリスク要因、および精神衛生の悪化との関連性を解明するのに役立っています。

Vantaa 85+ Study（ヴァンター 85+ 研究）

1991年に設立された、フィンランド南部のヴァンター市に住む85歳以上の全員を含む前向き集団ベースの研究です。

特徴：剖検対照が行われた、超高齢者集団における認知症の有病率に関する数少ない研究の1つです。
診断：認知症はDSM-III-R基準、ADはNINCDS-ADRDA基準、血管性認知症はNINDS-AIREN基準を使用して診断されました。

Vantaa 85+：認知症

有病率の比較：
- ADは臨床的に**16%**で診断されました。
- 神経病理学的に（CERADプロトコルに従って）定義されたADの有病率は**33%**でした。
- 神経病理学的ADの74人の個人のうち、41人（55%）は臨床的には非認知症グループまたは非アルツハイマー型認知症と定義されていました。
発生率：認知症の発生率は年間100人年あたり8.1でした。
糖尿病との関連：
- 有病率：性別、年齢、教育、心血管状態、APOE ε4対立遺伝子頻度を調整した後、認知症と糖尿病の間に有病率の関連は見られませんでした。
- 発生率：ベースラインで認知症がなかった参加者における臨床的に定義された認知症の発生率は、糖尿病患者（12.1人年）で非糖尿病患者（7.2人年）のほぼ2倍でした。
- 病理所見：糖尿病患者では、β-アミロイドと神経原線維変化の割合が低く、脳梗塞の割合が有意に高いことが示されました。この違いは、糖尿病関連の死亡率増加により認知症の期間が短いためである可能性が示唆されています。

Vantaa 85+：うつ病

有病率：85歳以上の一般集団では、うつ病の有病率が非常に低い（明確な臨床的うつ病は1.1%）ことが示されました。
認知症との関連：認知症患者の間では、血管性認知症が高い抑うつスコアを持つ個人で有意に多く見られました。

Personnes âgées QUID (PAQUID)

フランスで最初の大規模な認知症の疫学研究です。

対象：南西フランスの2つの行政区に住む65歳以上の3777人のコホートと、380人の施設入所者からなるコホートが含まれました。
診断手順：心理測定評価の後、心理学者がDSM-III基準を満たすかどうかを判断し、満たした患者は神経科医の診察を受け、NINCDS-ADRDA基準を適用して病因を特定しました。

PAQUID：認知症

有病率：認知症の全体的な有病率は**4.3%**と推定され、男性と女性の間で差は見られませんでした（Letenneurら、1993b）。
リスク要因：教育年数が少ない人々でADのリスクが高いことが判明しました。
発生率：認知症の全体の発生率は年間100人年あたり1.59、ADは年間100人年あたり1.17と推定されました。
- ADの発生率は、80歳以降では女性の方が男性よりも高く、80歳未満では男性の方が高いという性別による異なる進行が見られました。
その他のリスク要因：社会経済的な不安定さが低い参加者、活動的であり続ける/なる参加者、および社会的、身体的、または知的な追求への関与のレベルが高い参加者で、認知症のリスクが減少することが特定されています。

Personnes âgées QUID (PAQUID)：うつ病

ベースライン有病率：抑うつ症状のベースライン有病率は、男性で12.9%、**女性で14.7%**でした。
認知症リスク：年齢調整後の抑うつ症状の上昇と認知症の発症との関連のオッズ比（OR）は2.0でした。
- 性別、教育、認知機能を調整した後、リスクは1.3に減少しましたが、この関連は男性と女性の間で有意に異なりました。
- 高い抑うつ症状を持つ男性は、低い抑うつ症状の男性よりも新規認知症を発症する可能性が3倍以上でした（OR = 3.5）。この効果は女性では再現されませんでした。
機序の可能性：この性差の可能性のある説明として、血管性疾患の性差が挙げられています。高血圧で抑うつ状態の男性の認知症リスクは、正常血圧で抑うつ状態の男性よりも50%高いことが判明しました。

PAQUID：まとめ

PAQUIDは、脳と機能的加齢に関する学際的な研究であり、最も長い追跡調査の1つ（20年）を持っています。研究プログラムの疫学的基盤は、認知症の発生率、自然史、およびリスク要因に焦点を当てています。

Italian Longitudinal Study of Ageing (ILSA)：認知症とうつ病

目的：65～84歳の健康状態、一般的な慢性疾患、および加齢に伴う身体的・精神的機能の変化を調査すること。
有病率：ベースラインでの認知症の有病率は、女性で7.2%、**男性で5.3%**でした。
発生率：全体の認知症の発生率は、年間1000人年あたり12.5でした。
MCIの進行：抑うつ症状（GDSスコア10超）とMCIから認知症への進行率との関連は、有意ではありませんでした（相対リスク [RR] = 1.42）。

ILSA：まとめ

このコホートは、認知症などの神経心理学的状態だけでなく、一般的な医学的疾患の有病率に関する結果も生み出しました。これらのデータは、医療サービスの計画、援助の真の必要性の評価、および自立から自律性の喪失への移行を決定する要因の研究にとって重要です。

The Three-City Study (3C)：認知症とうつ病

目的：血管性疾患または血管リスク要因に起因する認知症のリスクを推定し、血管リスク低減が認知症の発生率と有病率に及ぼす影響をモデル化するためのデータを提供すること。
ベースライン有病率：認知症のベースライン有病率は**2.2%**でした。
発生率：4年間の追跡調査で、新規認知症の発生率は年間100人年あたり0.84でした。
メタボリックシンドロームとの関連（認知症）：
- メタボリックシンドロームの存在は、4年間で新規血管性認知症のリスクを増加させましたが、ADのリスクは増加させませんでした。
- 高中性脂肪レベルは、全原因認知症と血管性認知症の両方の発生率と有意に関連する唯一の構成要素でした。
- 糖尿病は、全原因認知症と血管性認知症の両方と有意に関連していました。
メタボリックシンドロームとの関連（うつ病）：
- メタボリックシンドロームを持つ参加者は、そうでない参加者と比較して、抑うつ症状を発症する可能性が高い（OR = 1.73）ことが判明しました。
- ただし、この関連は高齢グループ（70歳以上）では有意ではありませんでした。この結果は、晩年期うつ病の発症が、中年および「若い」高齢者の抑うつ症状の発症と同じ病因とリスク要因を共有していない可能性を示唆しています。

3C：まとめ

この研究は、血管の健康、脳血管疾患、および認知機能低下・認知症のリスクとの関連性の調査に焦点を当てた集団ベースの研究です。

Epidemiological Clinicopathological Studies in Europe (EClipSE)：認知症

EClipSEは、CFAS、CC75C、**Vantaa 85+**の3つのヨーロッパのコホート研究から、神経病理学的データと縦断的臨床データを統合した共同プロジェクトです。

目的：生存中に収集されたデータと死亡時の神経病理学との関係を評価するための、個々の研究内での統計的検出力の不足に対処すること。
教育の保護的役割：教育が認知症のリスクに及ぼす潜在的な保護的役割が調査されました。
- 教育年数が長いほど、死亡時の認知症リスクの低下と関連していました（OR = 0.89）。
- 教育は、死亡時までに神経変性および血管性神経病理学の発症から個人を保護するわけではありませんでしたが、病理の臨床的発現への影響を軽減するようでした。
脳予備力仮説の支持：この結果は、**「脳予備力仮説」**を支持しています。教育への曝露が大きいほど、病理の蓄積に対する保護ではなく、後の人生での病理的負担を補償することによって、臨床的認知症のリスクを軽減するということです。
稀な病理：ピック小体、重度のニューロン喪失、グリオーシス、顆粒空胞変性などの稀で「無視されてきた」病理も、認知症と関連していることが示されました。

EClipSE：まとめ

EClipSE研究は、ヨーロッパの脳献体者の神経病理学的および縦断的臨床データのユニークな資源です。教育が病理の臨床的発現への影響を軽減できるという発見は、早期の健康と教育への投資を裏付けています。

Newcastle 85+ Study（ニューカッスル 85+ 研究）：認知症とうつ病

焦点：最年長の高齢者（85歳）に焦点を当てた研究。
認知機能障害の有病率：SMMSEスコアに基づく中等度または重度の認知機能障害は、参加者の**12.5%に見られ、そのうち53%は一般診療記録に認知症の診断がありませんでした。未診断の認知機能障害の有病率は7%**と推定されました。
うつ病の有病率：GDSスコアに基づく重度のうつ病を示唆する参加者は**8.4%でしたが、そのうち82%**は過去1年間の一般診療記録に診断が記録されていませんでした。

Newcastle 85+ Study：まとめ

この85歳児のコホートは、有意なレベルの疾患と障害にもかかわらず、自己評価による健康と機能的能力のレベルは良好でした。しかし、高血圧、虚血性心疾患、心房細動、うつ病、および認知症は、この年齢層で過少診断されている可能性があります。

結論

世界人口が高齢化するにつれて、老齢期精神医学におけるさらなる疫学研究の必要性は継続しています。うつ病や認知症などの神経精神医学的状態は、健康、社会、経済システムにかなりの負担をかけます。

研究の多様性：多くの大規模な集団ベースのコホート研究が実施され、疾患のパターンとリスク要因の特定に役立ってきました。
方法論の課題：しかし、認知症、認知機能障害、およびうつ病の診断に対する標準化されたアプローチがないため、報告された有病率と発生率の推定値は、真の違いではなく、方法論の結果として変動する可能性があります。また、リスク要因や保護要因の存在、および文化的な違いの結果としても変動する可能性があります。
将来の方向性：すべての研究の結果を要約すると、人口統計学的移行に伴い、認知症と加齢関連の状態の影響は甚大であり、今後もそうあり続けることが示唆されます。研究間でデータを抽出および重み付けするためのより良い方法論が、将来の横断的研究の統合と、高齢化人口のライフコースに焦点を当てた新しいコホート研究のデザインに役立ちます。

うつ病の死亡率（Mortality of depression）の続き

うつ病を患っている個人には自殺のリスクが確立されており、これは若年患者だけでなく、高齢者にも認識されているリスクです¹。特に高齢者におけるうつ病は、医学的な病気や障害の結果として生じる可能性があり、様々な行動的および生物学的な媒介因子を通じて罹患率と死亡率に影響を与える可能性があります²。

うつ病と非自殺死亡率の関係を調べたシステマティックレビューでは、22の前向き研究のうち21で、うつ病が統計的に有意な死亡リスクの増加と関連していることが報告されています³。

推定相対リスクは1.81（95% CI=1.57-2.09）であり、うつ病は特に心血管疾患および癌関連の死亡率の独立した予測因子であると結論付けられました⁴。
高齢者のうつ病に関する11の縦断研究のレビューでは、全体的な死亡リスクの増加（HR=1.70）が報告されています⁵。
相対リスクは最も重度のうつ病（HR=2.12）で最も高かったものの、軽度の抑うつ症状もより高い死亡率を予測しました（HR=1.21）⁶。
死亡リスクが高いことの一つの考えられる説明として、うつ病と身体的健康との関連が高齢期においてより強くなる可能性があるという点が挙げられています⁷。

老年期精神医学の疫学における方法論的な問題

症例の定義と診断基準

疾患の発生率や有病率を研究するためには、症例を何と定義するかが重要になります⁸。神経精神医学的疾患は、時間の経過とともに変動し、異なる診断間で症状が共有される可能性があるため、症例の定義は困難です⁹。

歴史的な問題：歴史的に、認知機能の低下や精神疾患が加齢の避けられない結果であるという見解が広まっていたため、高齢者における症例の定義は特に困難でした¹⁰。また、高齢者は記憶や抑うつ症状に関する具体的な訴えが少なく、身体症状を呈する傾向があることも問題を複雑にしています¹¹。
診断分類システムの多様性：症例の定義に使用される特定の診断分類システム（例：DSM、ICD）によって、結果として得られる認知症の頻度が大きく異なることが、ロッテルダム研究で示されています¹²。
- ロッテルダム研究では、ICD-10を使用した認知症の頻度が3.1%であったのに対し、DSM-III-Rでは17.3%、CSHA（カナダ健康と加齢に関する研究）のスクリーニング基準では30.5%と、大きな差が確認されました¹³。
文化・民族による影響：少数民族グループの研究では、初期の記憶の変化を「正常な加齢」として捉えるという点で、異文化間で類似性が見られる一方で、認知症状が進行するにつれて文化的な違い（例：アフリカ系アメリカ人における症状の正常化の長期化、中国人におけるスティグマへの懸念）が現れることが示されています¹⁴。
最新の診断基準：
- NIA-AAガイドラインで提案された研究基準の一部として、診断にバイオマーカー（例：脳アミロイドベータ（A$\beta$）の蓄積、神経変性を示すMRI/PET所見やCSFのタウレベル）が導入されました¹⁵。
- **血管性認知障害（VCI）**という用語も提案されており、血管性疾患に関連する認知機能の欠損を幅広く包含しています¹⁶。
- DSM-5では、「主要な神経認知障害」（Major Neurocognitive Disorder: NCD）という用語の下で、**神経画像検査（MRI/PET）**やその他のバイオマーカーなどの追加の診断マーカーを用いて、アルツハイマー病NCDや血管性NCDなどの病因論的カテゴリーを割り当てる段階が設けられました¹⁷。

移行状態の分類

「正常な」加齢、病理学的低下、および認知症への進行の間の移行状態を定義しようとする際にも分類の問題が生じます¹⁸。

この中間段階を表すとされる分類システム、特に**軽度認知障害（MCI）**の基準が異なるため、転帰も異なります¹⁹。
ある研究では、記憶および非記憶ドメインに障害が及ぶ分類（例：軽度神経認知障害（MNCD）31%）が、認知症への進行率が最も高いことが示されました²⁰。一方で、加齢と一致する記憶障害（ACMI）や加齢関連認知機能低下（ARCD）などの分類は、より安定しており、正常に戻る傾向が高い低リスクの集団を捉えていました²¹。

診断方法の標準化

多くの臨床研究センターでは、専門の臨床医パネルが詳細な情報を検討するコンセンサスアプローチに基づいて認知症の診断が行われますが、このプロセスは臨床医の哲学や固有のバイアスに影響される可能性があります²²。

疫学研究において研究間の比較を確実にするためには、データ収集プロセスを標準化することが不可欠です²³。
標準化された診断アルゴリズムを生成するために、Geriatric Mental State (GMS) Examinationが開発されました²⁴。これは、非臨床医でも使用できるより構造化されたアプローチを導入することを目的としています²⁵。
高度に構造化された面接の例としては、CAMDEXやGMS/AGECATがあります²⁶。大規模調査では、面接が構造化されていることを前提に、訓練を受けた非臨床医の面接官が採用される傾向があります²⁷。

参照文献 (REFERENCES)

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