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老化する脳
John Woulfe、Doug Gray、Carole Proctor
緒言
横断的および縦断的な研究は、記憶能力、処理速度、および年齢に伴う柔軟性を含む認知能力の進行性の遅い低下の証拠を説得力をもって示している（Alberts et al., 1997）。運動の巧緻さを含むいくつかの他の領域における年齢関連の欠陥もまた、中枢神経系（CNS）内の機能低下に起因する。進行性の年齢関連CNS機能不全の病因は依然として解明されていない。死後研究は、多くの場合、古典的な神経変性障害で見られるものと同一の微細な変化が、認知症ではない高齢者の脳内に存在することを明らかにしている。例えば、脆弱な脳領域におけるアルツハイマー型神経変性変化は、60歳以上の個人において実質的に普遍的である。この文脈では、脳の老化と古典的な神経変性疾患を結びつける病態生理学的連続体が自明であるように思われる。ここでは、「正常な」脳の老化に伴う機能的欠陥が、単に疾患特有の神経変性病理の発達の結果であり、それは完全な臨床症状の閾値を下回るレベルで発生していると見なされる。しかし、この概念には問題がある。それは、脳の老化それ自体に伴い発生し、典型的な疾患特有の細胞病理（プラークや神経原線維変化など）から切り離すことができる、細胞および分子レベルでのニューロン（およびグリア細胞）の変化に関する豊富な証拠を無視している。したがって、純粋な脳の老化の根底にあるメカニズムを理解することは、これらの「準病理学的」な年齢関連の変化の発達の根底にある要因を解明することにかかっている。さらに、老化とADの根底にある相対的なメカニズムを理解する上で重要な意味合いがある。具体的には、これらの年齢関連の変化が、典型的な神経変性病理が形態学的および臨床的に現れる閾値を下げる可能性がある。非ヒト霊長類や他の動物の研究も老化脳の理解に大きく貢献しているが、以下の議論はヒトの研究に焦点を当てる。
形態学的変化
肉眼的変化
高齢の脳の肉眼的な外部検査で一般的に見られる特徴には、軟膜の肥厚と不透明化、クモ膜顆粒の隆起、アテローム性動脈硬化症、ウィリス動脈輪を構成する動脈の蛇行、および程度の差こそあれ皮質萎縮が含まれる。切断面の内部検査では、程度の異なる白質喪失と脳室拡大が明らかになる。脳重量の年齢関連の減少は、体積減少の定量化可能な指標を提供する。剖検研究は、脳重量が50代から60代で比較的安定しており、その後漸進的に減少することを示唆している。ただし、これらの無作為抽出された横断研究には、栄養などの交絡要因の寄与が普遍的に考慮されていないという固有の注意点がある。さらに、より最近の皮質厚の研究では、認知機能不全がない場合、最小限の変化しか示されていない（Mouton et al., 1998）。最後に、皮質の層に差異的な関与があるかもしれない。例えば、非ヒト霊長類の研究では、高齢における萎縮が層Iに比較的限定されており、これは深層からの層Iに投射する軸索および樹状突起の年齢関連の単純化を反映している可能性がある（Peters et al., 1998）。肉眼的な皮質変化に関する論争とは対照的に、白質萎縮と病理が老化の一般的な付随現象であり、その多くが動脈病理およびそれに伴う白質虚血に関連しているという広範なコンセンサスがある（Smith et al., 2000）。
組織学的変化
比較顕微鏡研究は、ニューロンの数とサイズの変化、オルガネラの変化、およびシナプス要素の再編成（シナプス終末、樹状突起、樹状突起スパインの形状と数の変更を含む）を明らかにしている。グリア細胞および血管要素にも年齢関連の変化がある。これらの変化の程度と重要性の評価は、一部の領域が他よりも重度に影響を受けるという選択的脆弱性の現象によって複雑になる。
定量的ニューロン変化
ヒトの脳には$8.6 \times 10^{11}$個のニューロンと$10^{14}$個のシナプスがあると推定されている（Pakkenberg et al., 2003）。非疾患性の老化脳において、ニューロンの有意な枯渇があるかどうか、そしてどの程度あるかについて、かなりの論争があった。この論争の多くは、技術的な不一致と研究間での方法論の標準化の欠如に由来する。例えば、「オプティカル・フラクショネーター」（West et al., 1991）の使用など、現代の偏りのないステレオロジー技術の適用により、ニューロンの二重カウントを最小限に抑えることで、これらの問題の一部に対処してきた。大脳皮質については、年齢関連のニューロン喪失の程度は皮質萎縮と釣り合っておらず、神経網要素の枯渇が後者に重要な役割を果たしていることを示唆している。PakkenbergとGundersen (1997) による94の剖検脳の研究では、皮質ニューロンの生涯損失はわずか10%に過ぎないと示された。他の研究、例えば側頭葉（Gomez-Isla et al., 1997; Terry et al., 1987）、前頭葉（Terry et al., 1987）、頭頂葉（Terry et al., 1987）、および嗅内皮質（Gomez-Isla et al., 1996; Moryś et al., 1994a）の研究では、ニューロンの枯渇を文書化できなかった。老化する海馬は、アルツハイマー病を特徴づける大規模な枯渇とは対照的に、ニューロンの微妙な喪失しか示さない（Simic et al., 1997; West et al., 1994）。大脳皮質や海馬と同様に、高齢のヒトで検査された多くの皮質下構造、例えば内側乳頭体核（Begega et al., 1999）、視床下部
（Moryś et al., 1994b）、およびマイネルト基底核（Chui et al., 1984）では、無視できる程度のニューロン喪失しか示されない。青斑核からのノルアドレナリン作動性ニューロンの有意な喪失があるかどうか（これは年齢関連の行動的および感情的変化（年齢関連うつ病を含む）に影響を与える可能性がある現象）は、論争の的となっている（Manaye et al., 1995; Mouton et al., 1994; Ohm et al., 1997）。
ニューロンの有意な年齢関連の喪失に関して一般的なコンセンサスがある脳の領域の一つは、黒質緻密部である。この核は、大脳基底核に投射し、パーキンソン病（PD）で変性するドーパミン作動性ニューロンを収容している。黒質ニューロンの喪失の推定値は、10年ごとに10%程度である（Ma et al., 1999）。このニューロン集団の選択的脆弱性は、それが示すユニークな年齢関連の細胞変化の文脈で興味深く、古典的な神経変性疾患で見られるものとは異なる（下記参照）。
細胞体枯渇とは無関係なニューロンシナプスの喪失が老化で記述されており、これは、それに重ね合わされたアルツハイマー型神経変性変化の状況下で認知症の閾値を下げる現象である「認知予備力」の喪失の主要な基質を表す可能性がある。認知症ではない16〜98歳の25人の個人の前頭皮質を対象とした研究では、シナプス終末密度と年齢の間に有意な逆相関が記述され、60歳をカットオフとして20%の喪失が示された（Masliah et al., 1993）。重要なことに、著者らはこれがベータアミロイド沈着とは無関係であると結論付けた。機能的障害の程度と相関するように見える老化におけるシナプス後変化も記述されており、これにはスパイン密度の低下が含まれる（Anderson and Rutledge, 1996）。スパイン形態と体積の年齢関連の変化も記述されている（Kasai et al., 2010）。注目すべきは、低級動物でのいくつかの研究では、シナプス前（Benice et al., 2006）およびシナプス後（Connor et al., 1980）レベルの両方で、シナプス密度の年齢関連の増加が文書化されていることである。
最後に、グリア細胞の変化は老化において一般的である。ヒトの脳では、アストロサイトの増殖と、それらの構成中間フィラメントタンパク質GFAPの増加した発現が実証されている（David et al., 1997; Hansen et al., 1987）。また、老化する霊長類の脳における進行性のミクログリア活性化の証拠も示されている（Sheffield and Berman, 1998; Sloane et al., 1999）。
脳の老化における細胞内封入体
老化するニューロンおよびグリア細胞は、細胞質内、時には核内の物質の蓄積によって特徴づけられる。これは、これらの物質を排除する通常の異化メカニズムの年齢関連の機能不全を反映しており、顕微鏡的に見える「封入体」の形成で最高潮に達すると一般に認められている。これらは、脂質または脂質タンパク質成分、複合糖質、またはタンパク質を含む場合がある。後者は、古典的な神経変性障害を定義する封入体と類似しており、それらの形成は、脳の老化と病理学的神経変性の間のメカニズムの重複に関する憶測を招く。
リポフスチンとアミロイド小体
リポフスチンは、「老化色素」としても知られており、酸化されたタンパク質と脂質の分解残渣の膜結合複合混合物であり、少量の炭水化物と金属も含まれる。これは、ニューロンなどの有糸分裂後細胞に蓄積する（図2.1A）。リポフスチン蓄積の地形学的パターンは、特定の領域に対して特異的な嗜好性を示す。それは、下オリーブ核（図2.1A）、小脳の歯状核、淡蒼球、および脊髄と脳幹の運動ニューロンを含む、運動の開始、監視、および制御に関わる脳と脊髄の領域で顕著である（Gray and Woulfe, 2005）。大脳皮質でもリポフスチンの量は年齢とともに増加する。下記で議論されるいくつかの年齢関連の封入体と同様に、蓄積するリポフスチンは良性ではなく、ユビキチン-プロテアソーム系を含む細胞機能を損なう可能性があることを示唆する証拠が蓄積している。
アミロイド小体（Corpora amylacea）（図2.1B）は、複合糖質から構成され、高齢者の脳内のアストロサイトの遠位突起内に局在する球状の層状構造である（Mrak et al., 1997）。それらは脳の表面および血管の周りに最も頻繁に局在する。それらは成人多発性グルコサン小体病として知られる疾患で特に豊富であるが、非疾患性の老化脳における病理学的な重要性があるかどうかは不明である。
脳の老化におけるプロテイノパチー
神経変性疾患は、ニューロンおよび/またはグリア細胞におけるタンパク質の異常な蓄積によって病理学的に特徴づけられる。これらのタンパク質凝集体は、顕微鏡的に見える「封入体」を形成し、その形態、分布、および生化学的組成が神経病理学的診断を通知する。神経変性症と「正常な」脳の老化との間の境界の曖昧さは、臨床的に非疾患性の
高齢者（図2.2A）と神経原線維変化（図2.2B）を構成する細胞外プラークと細胞内のもつれが、それぞれベータアミロイドとタウタンパク質からなり、アルツハイマー病（AD）の組織病理学的特徴である。これらの病変は認知症状の発現に数年先行する。その結果、これらは、認知症ではない（おそらく前症状性の）高齢者の脳の死後検査でも一般的に見られる。ピッツバーグ化合物Bなどのベータアミロイドトレーサーを使用した陽電子放出断層撮影（PET）イメージングなどの現代のイメージング研究は、認知症ではない高齢者の大部分の脳内に有意なベータアミロイド沈着が存在することを裏付けている（Fjell et al., 2013; Gordon et al., 2016）。このような研究は、脳萎縮の代理測定値と見なされる磁気共鳴画像法（MRI）評価と組み合わされ、ベータアミロイドーシス（A）と神経変性（N）を持つ個人をAD患者として指定する$A+N+$や、非疾患性の個人と非AD病理（「SNAP」）が疑われる個人をそれぞれ$A-N-$および$A-N+$として指定する臨床分類スキームを開発するために使用されてきた（Gordon et al., 2016）。一般に、$A+N-$群は前臨床ADの被験者で構成されていると考えられており、この分類スキームは、疾患の前症状段階で始まるベータアミロイド沈着の病理学的連続体の概念を提唱している。
図2.2 アルツハイマー病の組織病理学的特徴。 A) ベータアミロイドタンパク質の免疫組織化学染色によって明らかにされた、認知症ではない高齢者の前頭皮質における細胞外プラーク。B) タウタンパク質の免疫組織化学染色によって明らかにされた、認知症ではない高齢者の嗅内皮質における細胞内神経原線維変化。バー=100µm。
しかし、アルツハイマー型神経変性変化が脳の老化それ自体に伴って発生する可能性があり、ADや認知症への進行を必ずしも予兆しないという証拠もある。例えば、すべての$A+N-$個体が臨床ADに進行するわけではないことが示されている。また、ニューロンのタウ病理は、認知症ではない高齢者の脳でも記述されている。具体的には、30歳未満の非認知症被験者の90%が、特定の脳領域、特に脳幹のノルアドレナリン産生青斑核に病理学的タウ沈着を示す（Braak et al., 2011）。より広範なニューロンのタウ沈着は高齢で頻繁に見られる。「一次性加齢関連タウオパチー」または「PART」という用語は、タウ免疫反応性ニューロンのもつれを持つが、ベータアミロイド沈着を欠く個人に対して提案されている（Crary et al., 2014）。これは、臨床的に評価されるSNAPの相関であると考えられている。さらに、最近記述された年齢関連タウアストログリオパチー（ARTAG）として知られる形態のアストロサイトタウ病理は、60歳以上の個人において主に、ただし排他的ではないものの、非病理学的な脳の老化の非常に一般的な付随現象として特定されている（Kovacs et al., 2016）。したがって、下記で議論される現象と同様に、PARTおよびARTAGは、高齢者の間で正常な範囲内として一般的に受け入れられている進行性の認知および運動の欠陥の発達に貢献する可能性がある神経変性変化を表している。
トランス活性化応答DNA結合タンパク質43（TDP-43）についても言及する必要がある。このニューロンのRNA結合タンパク質の蓄積が細胞内細胞質、時には核の封入体を形成することは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および一部の形態の前頭側頭型認知症の明確な組織病理学的特徴である（Neumann et al., 2006）。しかし、それはアルツハイマー病およびレビー小体型認知症を伴う脳の有意な割合、ならびに神経学的に無傷の対照の最大18%で記述されており（McAleese et al., 2017）、年齢関連の神経変性における独立した役割を示唆している。TDP-43タンパク質は、本質的に無秩序なドメイン（安定した三次元構造を欠く）を持ち、これはRNA結合タンパク質における繰り返しのテーマである。FUS（肉腫に融合）は、ALSと関連付けられている（Daigle et al., 2013）非常に無秩序なRNA結合タンパク質の2番目の例である。この本質的に無秩序なタンパク質のファミリーは、蓄積および/または翻訳後修飾の際に凝集する傾向があり、ニューロンのこのファミリーのタンパク質の調節不全に対する特定の脆弱性は、それらがスケールフリーの制御ネットワークの重要なハブとしての繰り返し役割に関連している可能性がある（Gray and Woulfe, 2013でレビュー）。それらはまだ初期段階にあるが、細胞老化におけるRNA結合タンパク質凝集の役割に関する研究は、挑発的な結果を生み出している（Lechler and David, 2017）。
上記で議論された例とは異なり、老化脳で見られるいくつかの封入体のタンパク質組成は不明のままである。これらは、従来の組織学的染色を使用した染色特性や、ユビキチンに対する免疫染色に基づいて顕微鏡的に識別できる。ユビキチンは、プロテアソーム分解のために運命づけられた細胞タンパク質に結合する小さなタンパク質である。封入体タンパク質はユビキチン化されているため、免疫組織化学を使用して、主要なタンパク質構成要素がまだ不明なニューロンおよびグリア細胞の封入体を可視化するために利用できる。非疾患性の高齢者の脳の特定の領域で、さまざまなユビキチン化封入体が記述されている（Dickson et al., 1990; Gray et al., 2003）。これらは一般に良性で非病理学的な実体として認識されている。しかし、それらの形態学的類似性から、疾患関連封入体との類推により、それらに年齢関連の神経学的機能不全における役割を帰することは魅力的である（Gray et al., 2003）。マリネスコ小体はこの点で有益である。これらは、非疾患性のヒト黒質のドーパミン作動性ニューロンの核内に蓄積するユビキチン化された球状の核内封入体である（図2.3A）（Dickson et al., 1990）。これらは伝統的に良性で非病理学的な実体と考えられていた。しかし、より最近の研究では、それらの形成が「正常な」老化に伴う運動機能不全に寄与する可能性があることが示されている（Abbott et al., 2017; Beach et al., 2004; Kanaan et al., 2007）。この文脈では、マリネスコ小体は「準病理学的」な実体として合理的に見なされる可能性がある。正常な老化脳における同様の（ただしあまり集中的に研究されていない）ユビキチン陽性封入体には、下オリーブ核のニューロンの細胞質内の顆粒状封入体（図2.3B）（Dickson et al., 1990）、線条体の大きな（おそらくコリン作動性）ニューロンのクモの巣状の細胞質内封入体（図2.3C）（Kawashima et al., 2000; Oyanagi et al., 1994）、および高齢者の舌下および脊髄運動ニューロンによく見られる「コロイド」または「ヒアリン」封入体が含まれる（Mendell and Markesbery, 1971）。ユビキチン陽性の軸索膨大は、CNSの特定の部位で年齢とともに増加して見られ（Dickson et al., 1990）、最も優勢なのは、それぞれ腕と脚から生じる感覚情報を中継する楔状束核と薄束核である。ユビキチン免疫陽性の顆粒状小体と点状構造もまた、老化脳で一般的に見られる（Dickson et al., 1990, 1992）。顆粒状小体は、ジストロフィー性神経突起の遠位側面にあると考えられている。それらは、短期間の記憶を担う回路における重要なリンクを形成するため、このことが潜在的に重要である。ユビキチン陽性の点状構造は、老化する白質で顕著であり、オリゴデンドログリアとミエリン層にあるように見える（Dickson et al., 1990）。最後に、ユビキチンに対して染色されない未知のタンパク質組成の年齢関連の細胞質内封入体が存在する。これには、視床ニューロン（感覚情報を中継する役割）、黒質（運動制御に関与）（Pena, 1980; Pena and Katoh, 1989）、および外側楔状束核（上肢からの情報を中継する役割）（図2.3D）（Ito et al., 2016）の好酸性細胞質内封入体が含まれる。これらの細胞変化が、さまざまな核に起因する進行性の年齢関連の欠陥にどの程度貢献しているかは、まだ探求されていない。これらの構造のプロテオミクス研究は、この点で情報を提供できるかもしれない。
図2.3 非疾患性の脳で見られるタンパク質性の細胞内封入体。 A) 黒質の有色素ニューロンの核内のマリネスコ小体（矢印）。B) 下オリーブ核ニューロンの細胞質内の顆粒状封入体（矢印）。C) 線条体の大きな介在ニューロンの細胞質内のクモの巣状封入体（矢印）。D) 外側楔状束核ニューロンの細胞質内の複雑な線状封入体（矢印）。A〜Cはユビキチン染色。DはクラスIIIベータチューブリン染色。バー=50µm。
腸管システムにおける変性変化と中枢神経系への病理伝播の可能性
本章の焦点はCNS内の多数の年齢関連の変化であったが、腸管神経系（ENS）も年齢関連の劣化から免れておらず、これらの神経系間で病理の分子エージェントのプリオン様伝播の可能性が存在する（後に詳述）。ヒトのENSは4億から6億個のニューロンで構成され、これは脊髄のニューロン含有量とほぼ同等の規模である（Furness, 2012）。これらのニューロンは、胃腸（GI）管を通る運動、分泌、吸収を調整する。高齢者によく見られるGIの愁訴（嚥下障害、逆流、便秘、失禁）は、ENSの年齢関連の機能不全からある程度生じると仮定するのは合理的であるが、影響を受けるニューロンの詳細な特定とその機能喪失の経時的な変化に関するデータは驚くほど不十分である。肉眼レベルでは、高齢者において若年コホートと比較して、ヒトGI管を通る通過時間で40%の増加が文書化されている（Madsen and Graff, 2004）。この数値は、UCHL1の機能的不活性化がENSニューロンの機能の早発的な喪失につながるマウスモデルと密接に一致している（Coulombe et al., 2014）。血液脳関門によって与えられる安定した特権的な環境に存在するCNSとは異なり、ENSは、摂取された物質と微生物の非常に変動する流れに近接しており、その一部は急性毒性があるか累積的な病原性を持つ可能性がある。酸素張力、グルコースレベル、反応性酸素などに関して、CNS内の均一な環境を促進する恒常性メカニズムは、独自の代謝アジェンダを持つ微生物をホストするトポロジカルに外部の環境を含む腸内では優位に働くことができない。健康な個人では、マイクロバイオーム（原核生物、真核生物、ウイルスの集合体）は、宿主の能力を超える異化サービスを提供し、複雑な高分子の供給と熱制御された環境と引き換えに、相互に有益な（共生的な）関係で存在する。ENSが腸内微生物叢に近接していることを考えると、ディスバイオシス（マイクロバイオームの構成要素の有害な変化）がENS機能に影響を与えても驚くべきことではなく、ディスバイオシスはクローン病、過敏性腸症候群、セリアック病などのGI疾患で一般的である（Clemente et al., 2012）。マイクロバイオームの多様性は年齢とともに減少する可能性があり、長期介護施設での食事の供給により減少することが示されている（Claesson et al., 2012）。ディスバイオシスはENSに有害な影響を及ぼし、腸管機能不全のフィードフォワードループで通過時間を増加させる可能性がある。
ENSニューロンが通過する毒素や病原体に間欠的に敵対的な環境に曝されると、細胞成分に大混乱が生じることが予想される。以前に記述したように（上および第1章）、タンパク質は環境の侮辱の結果としてミスフォールディングおよびその後の凝集に敏感である。もし、そのようなタンパク質がミスフォールディングすると、同じタイプの追加のタンパク質分子のミスフォールディングを鋳型にする可能性がある場合、時間の経過とともにミスフォールディングした実体の蓄積の可能性がある。この鋳型化特性を持つミスフォールディングタンパク質が細胞から脱出し、隣接する細胞または遠位の細胞に入ると、プリオン様伝播のさらなる可能性がある。最近の文献では、ADおよびPDを含む著名な年齢関連の神経変性状態において、そのようなメカニズムを支持する出版物が急増している（Goedert et al., 2017でレビュー）。PDの場合、オリゴマー凝集体であるα-シヌクレインがプリオン様の実体として作用すると仮定されている。α-シヌクレインは、虫垂粘膜に特に豊富であり（Gray et al., 2014）、炎症エピソードと腸内容物への近接性により、腸管ニューロン内での凝集が開始される可能性がある。迷走神経は、凝集したα-シヌクレインが虫垂または他の腸管部位から脳にプリオン様伝播するための導管を提供し、このモデルに従って、体幹迷走神経切除術がPDの発生率を減少させることが見出されている（Svensson et al., 2015）。プリオン様タンパク質をあるニューロンから次のニューロンへと伝達するための様々なメカニズムが提案されており、これにはトンネリングナノチューブを介した直接伝達や分泌されたエクソソームを介した間接伝達が含まれる。インビボでのそのようなメカニズムの検証は、現在の研究分野である。
神経炎症
ミクログリア
ミクログリアは、常在の自然免疫細胞であり、ヒトの脳の約16%を構成する。これらの細胞の脳全体への分布は均一ではなく、白質でより密度が高い。ミクログリアは通常、静止状態にあり、細胞体から伸びる長くて薄いプロセスで枝分かれした外観を呈し、それによって周囲の環境を監視している。正常で健康な脳では、異常が検出されるとミクログリアは活性化（プライミング）され、例えば細胞残骸の貪食によって恒常性を回復するために応答する。ミクログリアは非病理学的条件下では神経保護的であるが、ミクログリアの過剰活性化は酸化的ストレスと炎症の増加につながる。
老化脳ではミクログリアのプライミングが増加していることが示されており（Norden and Godbout, 2013でレビュー）、ADなどの加齢関連の神経病理学的条件下でも同様である（Hoeijmakers et al., 2016）。これは、リポ多糖（LPS）、タンパク質凝集体、ニューロン損傷などの炎症誘発性刺激の増加による可能性がある。ミクログリアの慢性的な活性化は、炎症誘発性サイトカイン、ROS、一酸化窒素（NO）などの反応性種の放出、および補体受容体や主要組織適合性複合体（MHC）などの表面受容体の上方制御を伴う（Norden and Godbout, 2013）。
PD（Block and Horn, 2007; Long-Smith et al., 2009でレビュー）およびAD（Mandrekar and Landreth, 2010; Solito and Sastre, 2012でレビュー）の両方でミクログリアの過剰活性化の証拠がある。これの最初の証拠は、ADおよびPD患者の死後脳の黒質におけるMHCクラスII細胞表面受容体HLA-DRの増加によって示された（McGeer et al., 1988）。それ以来、ヒトのPD死後脳で、腫瘍壊死因子（TNF）-α、インターロイキン（IL）-1β、IL-6などの多くの炎症マーカーが見つかっている（Lull and Block, 2010でレビュー）。特に、ドーパミン作動性ニューロン（黒質で見られる）はサイトカインによって損傷を受け、これらのニューロンの喪失はPDと関連している。LPSは、炎症誘発性メディエーター、例えばNADPH（Qin et al., 2004）を放出する活性化ミクログリアの存在下でのみ、ドーパミン作動性ニューロンに対して毒性があることが示されている。ドーパミン作動性ニューロンがミクログリア活性化を介した損傷により脆弱である理由はまだ不明であるが、それらが酸化的ストレスに対してより脆弱である可能性があると推測されている（Block and Horn, 2007）。特に、最近の研究では、これらのニューロンがMHCクラスIタンパク質を発現できることが実証されており（Cebrián et al., 2014）、これらの神経炎症因子が、以前に議論されたように、黒質ニューロンの年齢関連変性に対する感受性の一因となっている可能性がある。ADでは、ミクログリアが密なプラークにのみ関連しており、拡散したプラークには関連していないことが示されており、これはそれらが凝集体の形成を開始しないことを示唆している（Itagaki et al., 1989）。アミロイドプラークは通常ミクログリアによって除去されるが、一方でミクログリアがプラークの周りにクラスターを形成し、活性化する可能性がある（Sasaki et al., 1997）。特に、マクロファージスカベンジャー受容体（MSR）A陽性ミクログリア細胞がこれらのクラスターを形成することが示されており、病理学的なアミロイドとMSR A陽性クラスターの数との間に正の関連性が見出されている（Zotova et al., 2013）。
AD病理を伴う認知症におけるミクログリアの役割に関する興味深い研究が、MRC-認知機能および老化研究（CFAS）の参加者によって提供された299の死後脳で実施された（Minett et al., 2016）。免疫組織化学を使用して、彼らはミクログリア機能の5つのマーカーを調べた。Iba1（ミクログリアの運動性）、CD68（貪食活性）、HLA-
補体
DR（免疫応答とADの遺伝的リスク因子）、MSR A（プラークの周りのミクログリアのクラスター化）、およびCD64（全身免疫）。彼らは、CD69、MSR A、およびCD64の高レベルとIba1の低レベルが認知症と有意に関連していることを見出した。
いくつかの免疫療法アプローチは、ミクログリアを介したアミロイドプラークのクリアランスを促進する抗体を使用しており、これはFcγ受容体およびオートファジーを介して媒介されることが示唆されている（Valera et al., 2016でレビュー）。
補体システムは自然免疫システムの一部であり、3つの異なる生化学的経路（古典補体、代替補体、およびレクチン経路）によって活性化できる。各経路は異なる要因によって活性化されるが、それぞれの場合において、膜攻撃複合体（MAC）の形成につながる。30以上の因子（C因子）がこのシステムを構成しており、その多くが老化とともに上方制御されることが示されている（Cribbs et al., 2012）。これは、年齢とともに増加する細胞残骸に対する保護的な応答である可能性があると示唆されている。しかし、MACが細胞膜を損傷する可能性があるため、補体の慢性的な活性化は有害である可能性がある。1980年代の免疫組織化学研究では、C因子がアミロイドと関連していることが示された（Veerhuis et al., 2011でレビュー）。プラークがインビトロで補体を活性化するという直接的な証拠（Rogers et al., 2012）、およびインビボでこれが起こるという間接的な証拠（Rogers et al., 2012）もある。C因子は異なるBraakステージで発現される。例えば、C1q、C4d、C3dは早期のプラークで見られるが、後期の段階では、これらの因子はプラークで増加し、もつれにも現れる。一方、C5b-9は後期のプラークともつれでのみ見られる（Veerhuis et al., 2011）。しかし、非病理学的な老化と比較して、ADで発現が変化する補体遺伝子は少ない（Cribbs et al., 2012）。GWAS研究では、APOEε4と同様に、クラスターリン（CLU）およびC3b/C4b受容体1（CR1）遺伝子の多型がADのリスク因子であることが特定された（Lambert et al., 2004）。追跡調査研究では、CR1-SアイソフォームがADのリスク増加と関連しており、補体活性化を阻害する補体補因子の活性を増加させるより多くの結合部位を持つことが示されたが、さらなる機能研究が必要である（Brouwers et al., 2012）。要約すると、証拠は、代償メカニズムとして正常な脳の老化における補体活性化の増加を示唆している。一方、補体経路の慢性的な活性化または下方制御のいずれも有害であり、老化脳の病理に寄与する。
脳の老化の変動性
遺伝的リスク因子
脳の老化と神経変性に寄与する多くの遺伝的リスク因子が特定されており、年齢関連の認知機能低下を特徴づける個人間の変動性に寄与している。特定の遺伝子、例えばAPPやUCH-L1の変異は、家族性早期発症疾患のリスクを増加させるのに対し、APOEなどの多型は遅発性疾患のリスクを増加させる。GWASは、ゲノムワイドな有意水準で神経変性と関連する多くの遺伝子変異を特定しており、これらの障害が多遺伝子性であることを示唆している。これは、疾患に対する個人の感受性が、疾患プロセスを開始する実際の根底にある分子メカニズムの広い変動性に寄与する遺伝的要因の大きな組み合わせに依存することを意味する。
ある研究では、差次的加齢と呼ばれる統合ゲノミクスアプローチを使用して、ヒトの大脳皮質における老化率を定量化した（Rhinn and Abeliovich, 2017）。彼らはこれをゲノムワイドスキャンで追跡し、同じ経路で相互作用し、神経病理学なしに高齢者（65歳以上）の炎症、ニューロン喪失、認知機能不全と関連するTMEM106Bおよびプログラニュリン（GRN）の変異体を特定した。これらの変異体を持つ個人は、より高い生物学的老化率を持っていた。興味深いことに、これらのタンパク質の両方がミクログリア機能に関与している。
エピジェネティクス
メチル化、アセチル化、ノンコーディングRNAなどのエピジェネティック因子は遺伝子転写を調節し、脳の老化において重要な役割を果たす。エピジェネティックメカニズムは可逆的であり、食事や身体活動などのライフスタイル要因と関連しているため、認知機能低下を改善するための治療標的としての潜在的な可能性に多くの関心が集まっている（Delgado-Morales et al., 2017）。以下の議論では、いくつかの具体的な例を挙げるが、これは決して網羅的なものではなく、急速に拡大している研究分野である。
DNAメチル化のプロセスは、特にCpGジヌクレオチドにおけるシトシン残基で、DNA分子にメチル基を共有結合的に追加することをもたらす。遺伝子のプロモーター領域でメチル化が発生すると、転写が抑制される。しかし、ヒトゲノムには、通常非メチル化されているCpGアイランドとして知られるCpGリッチ配列が含まれている。これらの領域は通常、遺伝子プロモーターまたは遺伝子本体内に見られ、転写を調節する。老化の間、DNAメチル化は全体的に減少するが、特定のゲノム領域では、過剰メチル化（CpGアイランド内）と低メチル化イベント（反復タンデムおよび散在要素内）の両方が増加する。これらは年齢差次的メチル化領域（a-DMR）と呼ばれる。これらのイベントは、環境的または確率的な要因によって発生する。これにより、特定のCPG部位でのDNAメチル化の変動性が増加し、これは年齢とともにエピジェネティックドリフトとして知られる現象である。興味深いことに、高齢者（75歳以上）では、ヒトの脳でエピジェネティック収束が観察されている（Oh et al., 2016）。
老化に関するエピゲノムワイド関連研究（EWAS）は、組織特異的なa-DMRを調べることによってエピジェネティック時計を特定するために使用されてきた（Bacalini et al., 2017）。さらに、エピジェネティック時計によって決定されるDNAメチル化年齢（DNAmAge）と個人の暦年齢を比較する多くの研究が行われている。これにより、推定DNAmAgeが、AD、PD、ダウン症候群などのいくつかの加齢関連疾患で実際の暦年齢よりも高くなる傾向があることが示されている（Bacalini et al., 2017でレビュー）。
遺伝子発現における年齢関連の変化は、翻訳後レベルでも記述されている。以前に議論されたように、RNA結合タンパク質の溶解度、局在、および活性の変化があり、これがRNAの安定性とスプライシングにおける年齢関連の変化の根底にある可能性がある。さらに、ノンコーディングRNAはタンパク質に翻訳されないRNA分子であり、miRNA（マイクロRNA）、snoRNA（小核RNA）、siRNA（小干渉RNA）、およびlncRNA（長鎖ノンコーディングRNA）が含まれ、これらはすべて
miRNAと環境/ライフスタイル要因
mRNAの転写と翻訳を調節する役割を果たす。これらのうち最も広範に研究されているmiRNAは、短いRNA分子（約22ヌクレオチド）であり、mRNAの分解を促進するか翻訳を阻害することによって遺伝子発現を沈黙させる機能を持つ。各miRNAは特定の遺伝子セットを標的とし、各遺伝子はいくつかの異なるmiRNAによって調節される可能性があり、複雑な遺伝子制御ネットワークを提供する。遺伝子制御回路におけるmiRNAの効果は、数理モデリングの助けを借りて広範に研究されており、遺伝子発現のファインチューニング、リーキーな遺伝子転写の防止、パルス様応答の生成、およびスイッチ様挙動の誘導を含む（Lai et al., 2016）。多くのmiRNAは組織特異的であり、そのいくつかは脳に高度に豊富である。例えば、miR-124はポリピリミジントラック結合タンパク質1（PTBP1）、ニューロン分化の抑制因子を下方制御する（Makeyev et al., 2007）。
神経変性におけるmiRNAの関与は、APP（Hébert et al., 2009）、BACE1（Hébert et al., 2008a）、またはα-シヌクレイン（Doxakis, 2010）などの遺伝子の抑制による直接的な関与、あるいはタンパク質恒常性の維持に重要な遺伝子を抑制することによる間接的な関与のいずれかである可能性がある（Sin and Nollen, 2015）。AD患者では、miR-9、miR-34、miR-107、miR-29を含むいくつかのmiRNAが一貫して調節不全であることが示されている（Femminella et al., 2015でレビュー）。miR-9は発生中および成人の脳で高度に発現され、神経分化の促進において重要な役割を果たす（Coolen et al., 2013）。多くの研究でADで減少することが示されており、Aβによって下方制御されることが実証されている（Van den Hove et al., 2014でレビュー）。miR-9の標的には、FGFR1、NFκB、SIRT1、およびRESTが含まれる。SIRT1は、エネルギー代謝、概日リズム、ストレス応答、および細胞生存経路における役割のため、脳内で重要である（Ng et al., 2015でレビュー）。miR-34は転写因子p53の発現を調節する。AD患者では、miR-34が海馬で高レベルで存在し、p53の発現増加（例えばHDM4などのp53阻害剤を標的とすることによって）につながる。p53は間接的にタウリン酸化を誘導し（Hooper et al., 2007）、miR-34の発現も誘導するため、miR-34とp53の間には正のフィードバックループが存在する。したがって、ADにおけるmiR-34レベルの増加は、タウの過リン酸化と凝集に寄与する可能性がある。
miR-107は通常側頭皮質に豊富であるが、ADの初期段階で減少する（Wang et al., 2008）。同じグループは後に、miR-107の減少と神経突起プラークおよびタウもつれのレベルとの間に相関関係を見出した（Nelson and Wang, 2010）。アミロイドβ前駆体タンパク質（APP）を切断して神経毒性アミロイドペプチドを生成するエンドペプチダーゼであるBACE-1は、miR-107の標的であり、miR-107の減少がBACE1レベルの増加を通じて疾患病理に寄与すると推測されている（Wang et al., 2008）。
miR-29はADで有意に下方制御されており、タンパク質レベルで、mRNAレベルではなく、ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素1（BACE1）を標的とする（Hébert et al., 2008b）。この研究では、Hébertらは、高BACE1レベルのAD患者のサブグループで、miR-29aおよびmiR-29b-1が有意に減少していることを発見した。
環境/ライフスタイル要因
遺伝学、エピジェネティクス、および環境/ライフスタイル要因の間に相互作用があることはよく知られている（Jaenisch and Bird, 2003）。特に、老化脳が機能的な可塑性を保持しており、食事や身体活動などのライフスタイル要因によって影響を受ける可能性があるという証拠がある（図2.4）。身体活動が神経変性の進行を遅らせる可能性があることが示されている（例：Rolland et al., 2008）。さらに、身体活動はマウスモデルにおけるAPOEε4などの遺伝的リスク因子を修正する可能性がある（Nichol et al., 2009）。身体活動と同様に、認知活動や社会的相互作用が脳の老化を遅らせることが示されている（例：de Frias et al., 2014）。
動物での研究では、環境エンリッチメントが学習と記憶を増強し、脳のいくつかの領域で栄養因子発現の増加を示すことが明確に示されている（Mora, 2013でレビュー）。この実験データは、脳の可塑性を実証し、高齢者の認知症の発症を予防または遅延させるための認知活動および身体活動の利点を説明している。モデルシステムでの発見の確認は、ヒトの集団ベースの研究から得られる可能性がある。この目的に向けて、ドイツのコホート研究で脳の老化の変動性が分析されている（Caspers et al., 2014）。この研究の目的は、遺伝的、環境的、および健康状態の影響を老化脳の構造的および機能的変動性について調査することである。
図2.4 ライフスタイルと環境要因が、年齢とともに病理の勾配につながる（矢印で示されている）。 この図は、健康な脳と疾患のある脳の組織学的セクションをデジタル生成した合成である。
結論
酸素消費という単純な指標によれば、脳が他の組織と比較して非常に高いレベルの代謝活動を示すことは明らかであるが、この活動が必然的に伴う分子損傷にもかかわらず（そして構成ニューロンの補充が非常に限られ、空間的に限定されているにもかかわらず）、脳はその機能を1世紀以上にわたって実行できる。認知症と診断されていない「健康な」百歳高齢者の老化脳組織の慎重な分析は、病理学的状態に一般的に関連する細胞数と細胞形態の摂動を明らかにしており、時間の経過とともに、分子的な大混乱から逃れることはできないように思われる。ニューロンと関連細胞の適切な機能は、ゲノム（およびその複雑なエピジェネティック制御）からRNA（ますますバロック的な処理と恒常性を持つ）を経て、タンパク質（およびあらゆる種類の翻訳後修飾とその結果）に至る分子機械の無傷の層に依存している。ここでは、多くのことがうまくいかない可能性がある。十分な時間が与えられれば、不可避的にそうなるが、脳の老化にとって最も重要である摂動は何か、そしてどのような効果的な介入が考えられるかについて、まだ多くを学ぶ必要がある。
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