5　神経病理学

5

神経病理学
Johannes Attems and Kurt A. Jellinger

緒言

本章では、主に加齢関連の神経変性疾患の神経病理学的病変と、関連する病理学的分類について記述し、読者が神経病理学的報告書を解釈するのに役立つことを目的としています。すべての神経変性疾患の神経病理学に関する包括的なレビューを提供することは、本章の範囲を超えています。一般的に見られ、年齢と強く関連している脳血管疾患について取り上げ、また、死後脳における複数の病理の存在、すなわち脳のマルチモルビディティ（多病態性）に関する増加する証拠もレビューします。高齢の脳におけるマルチモルビディティは常であり、純粋な病理は例外であることが現在認識されています（Jellinger and Attems, 2015; Rahimi and Kovacs, 2014）。最後に、死後脳に見られる病理の負担をより正確に反映すべき、新しく現在出現している神経病理学的手法についての見解を述べます。

神経変性：一般論

神経変性疾患は、進行性のニューロン機能不全によって特徴づけられ、特定のニューロン集団の連続的な喪失を伴い、それはしばしば明確な解剖学的に関連するシステムに関与します（Jellinger, 2010）。したがって、選択的ニューロン脆弱性は神経変性疾患の特徴的な特徴です。血管性、毒性、代謝性、感染性、または免疫学的に決定された原因が既知の疾患は、定義上、（一次的な）神経変性疾患として分類されないことを強調すべきです。神経変性疾患の臨床症状は、疾患によって影響を受けるシステムまたは領域に依存し、その特徴的な神経病理学的病変の分子的な性質そのものには依存しません。例えば、黒質における重度のニューロン喪失は、関連する神経病理学的病変（α-シヌクレイン凝集体（レビー小体）、過リン酸化タウ（神経原線維変化）、脳血管病変、またはその他の病理である可能性がある）に関係なく、パーキンソニズムとして臨床的に現れます。確かに、臨床的なパーキンソニズムに関連する最も可能性の高い神経病理学的病変は黒質におけるα-シヌクレイン沈着であり、この場合の神経病理学的診断は、脳幹優位のレビー小体病、すなわちパーキンソン病（PD）となるでしょう（Dickson, 2018, Jellinger, 2014）。一方、進行したアルツハイマー病（AD）患者では、黒質がタウ病理によってしばしば影響を受け、臨床的なパーキンソニズムを引き起こします（Attems et al., 2007）。また、大脳基底核、視床、黒質の血管病変は、パーキンソニズムのまれな形態である血管性パーキンソニズムを引き起こすことがよく知られています（Dickson, 2018）。

神経変性におけるニューロン機能不全と細胞死の原因とメカニズムは何でしょうか？アポトーシス、すなわち「プログラムされた細胞死」は、選択的ニューロン脆弱性を説明するための魅力的なメカニズムです（Dickson, 2011）。一方、「壊死」という用語は、細胞死を引き起こす有害な刺激に応答して生きた生物に起こる形態学的変化を指します。CNSでは、壊死は通常、外傷、感染、および梗塞の後に観察され、定義上、神経変性のカテゴリーには含まれません。

一方、アポトーシスは、カスペースの活性化を介して、DNAと細胞骨格タンパク質の両方の分解につながる外因性（受容体媒介性）または内因性（ミトコンドリア媒介性）経路によって調節されます。いくつかの神経変性疾患では、活性酸素種（ROS）に起因する損傷が主要な細胞病理学的特徴として特定されており、酸化的ストレスを補償できない細胞はアポトーシスに陥り、酸化的ストレスが神経変性において重要な役割を果たすことを示唆しています（Jellinger, 2006; Jellinger, 2010）。しかし、アポトーシスは数時間以内に細胞死につながるのに対し、神経変性疾患は通常何年も続く経過をたどります。これは、生きた生物における神経変性に対する代償的な細胞応答の増加による可能性があります。さらに、ミトコンドリアの維持の失敗が神経変性に役割を果たすことが示唆されています（Karbowski and Neutzner, 2012）。

アポトーシス、酸化的ストレス、およびミトコンドリアの神経変性におけるそれぞれの役割は不明のままですが、ミスフォールドタンパク質の凝集（神経毒性がある可能性がある）は、神経変性のよく記述された統合的な特徴です。アミロイド-β（Aβ）やタウなどのさまざまなタンパク質が、その天然構造を失い、細胞内または細胞外に蓄積するβシートに富む線維を形成します（Jellinger, 2010）。実際、それぞれのミスフォールドタンパク質の性質は、影響を受ける領域の局所的分布と組み合わされて、神経変性疾患の分類の基礎となります（表5.1）。

表5.1 神経変性疾患における主要なタンパク質凝集体

疾患タンパク質凝集体特徴的な形態局在
アルツハイマー病 (AD)タウ (3R, 4R)NFT, NTニューロン細胞体 (NFT) および突起 (NT)
Aβ (1-40, 1-42)Aβ プラーク細胞外
Aβ (1-40, 1-42) と タウ (3R, 4R)NPAβ, 細胞外; タウ, ニューロン突起
レビー小体病
パーキンソン病α-シヌクレインLB, LNニューロン細胞体 (LB) および突起 (LN)
レビー小体型認知症α-シヌクレインLB, LNニューロン細胞体 (LB) および突起 (LN)

NFT, 神経原線維変化; NT, 神経網線維; LB, レビー小体; LN, レビー神経突起; NCI, ニューロン細胞質内封入体; NII, ニューロン核内封入体; GCI, グリア細胞質内封入体; NP, 神経突起プラーク; 3R, 3リピートタウ; 4R, 4リピートタウ。FTLDの様々な形態については本文参照。

散発性の加齢関連神経変性につながるいくつかの病理メカニズムに関する理解がかなり進歩しているにもかかわらず、タンパク質蓄積の正確な原因はさらなる解明を待っており、多因子的である可能性が高いです。しかし、遺伝性神経変性疾患では、ミスフォールドタンパク質の蓄積を引き起こすメカニズムは、ほとんどの場合、合理的に理解されており、それによって散発性神経変性における病理メカニズムの理解を深めるための有用な情報が提供されます。例えば、21トリソミー（ダウン症候群）では、21番染色体にコードされているアミロイド前駆体タンパク質（APP）の発現が増加し、その結果、Aβの産生が増加し、それに伴うAβプラークの形成が起こります。しかし、散発性および遺伝性（例えば、プレセニリン遺伝子1および2の変異）神経変性疾患および老化の両方におけるAβ産生増加の別の可能性は、β-およびγ-セクレターゼの活性増加であり、これがAβオリゴマーの形成増加につながります（アミロイドプロセシングの詳細については、アルツハイマー病、p. 79を参照）。

一方、脳からのタンパク質分解および/または排除の減少は、タンパク質の蓄積と凝集を引き起こす可能性があります。細胞内のタンパク質分解とクリアランスは、ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS; ユビキチン経路）とオートファジー-リソソーム経路（ALP）の両方を介して媒介されます。UPSとALPの機能不全は、これらのシステムを圧倒するタンパク質の量の増加、および/またはシステム自体の機能不全によって引き起こされる可能性があり、その両方がタンパク質のミスフォールディングと凝集を引き起こす可能性が高いです（Jellinger, 2010）。同様に、脳からの排除の減少は、それぞれのタンパク質の蓄積につながる可能性があります。CNSでは、溶質は主に血管周囲経路に沿ったドレナージを介して脳から輸送され、血管周囲経路の障害がAβ蓄積につながることが示唆されています（Weller et al., 2009）。

ミスフォールドタンパク質は神経毒性を発揮すると一般に想定されていますが、その根底にあるメカニズムはほとんど理解されていません。ミスフォールドタンパク質は、可溶性オリゴマーを形成し、それが不溶性構造に凝集し、適切な組織化学的手法と免疫組織化学抗体を使用することで、これらの不溶性構造が顕微鏡検査で見られるようになります。しかし、可溶性オリゴマーと、不溶性の顕微鏡的に見える凝集体が神経毒性種であるかどうかは明らかではありません。これは、神経病理学が不溶性の凝集タンパク質を検出するが、可溶性オリゴマーを検出しないため、疾患メカニズムに関する神経病理学的所見の解釈において重要な意味を持ちます。実際、神経毒性オリゴマーが凝集した形態に「閉じ込められ」、それによって神経毒性を失うため、不溶性凝集体の形成は保護メカニズムを表すことが示唆されています。あるいは、タンパク質の蓄積と凝集は、細胞死の原因ではなく、シナプスおよび/または細胞損傷の結果である可能性があります（Jellinger, 2010）。

タンパク質凝集体の形成は、以前は多くの細胞で独立して発生する完全に細胞自律的なプロセスであると考えられていました。しかし、現在では、プリオン様メカニズムが脳全体でのミスフォールドタンパク質（例：タウとα-シヌクレイン）の拡散に関与していると考えられています（Goedert et al., 2014）。これは、加齢関連の神経変性疾患がプリオン病であることを意味するわけではありません。プリオン病は、感染性病原体、すなわちプリオンタンパク質によって特徴づけられます（プリオン病については、p. 89を参照）。このようなプリオン様メカニズムはむしろ、限られた数のニューロンが最初にミスフォールドタンパク質を発達させ、それが隣接ニューロンにおける対応する生理学的タンパク質のミスフォールディングを誘発する可能性があることを意味します。これは、プリオン様拡散を防ぐことを目的とした新しい治療戦略が現在開発されているため、巨大な治療的意味合いを持っています。

ほとんどの加齢関連神経変性疾患では、病理の量が臨床症状の発現に決定的です。特に、AD病理は、認知症のない多くの人々の脳に限定的な範囲で頻繁に存在します（Jack et al., 2014; Jellinger and Attems, 2012; Mufson et al., 2016）。したがって、年齢関連の神経変性疾患が老化の純粋な結果であるのか、それとも明確な疾患であるのか、あるいは年齢が重要なリスク要因であるものの、100歳を超える個人であっても、明白な臨床症状を伴う完全な疾患の発症に必然的につながるわけではないのかどうかは、依然として議論の的です。

神経変性自体は、通常、患者の死を引き起こす致命的な脳病変につながることはありませんが、潜在的に致命的な疾患を発症する素因となる重度の基礎疾患と見なすことができます。ADでは気管支肺炎が最も頻繁に直接的な死因であり（約50%）、一方、

血管性認知症（VaD）では、心血管疾患が約50%の直接的な死因であることが示されています（Attems et al., 2005b）。

アルツハイマー病 (AD)

ADは、認知症の50〜80%を占める最も頻度の高い神経変性疾患です。有病率と罹患率の両方が年齢とともに増加します。65〜69歳の有病率は1%であり、その後5年ごとに倍増します。85歳以上では、有病率は20%から50%の範囲です。したがって、加齢はADの最も重要なリスク因子です（詳細および他のリスク因子については、第30章を参照）。

ADの神経病理学的診断は、Aβプラーク、神経原線維変化/神経網線維（NFTs/NTs）、および神経突起プラーク（NPs）の半定量的および地形学的評価に基づいています。しかし、脳アミロイド血管症（CAA）や顆粒状空胞変性（GVD）などの追加の神経病理学的病変は典型的には存在しますが、現在の診断基準によれば、それらの病変の評価は神経病理学的診断を述べるために必要ありません。ADにおけるニューロンの喪失（Gomez-Isla et al., 1996）とシナプスの喪失（Terry et al., 1991）は、認知機能障害の重症度とより直接的に関連していることが示されています。ADおよび対照のヒト脳組織における定量的手法を用いた最近の研究では、ニューロン喪失、NFTs、および細胞死マーカー間の相関関係が研究され、カスペースとマクロオートファジーの変化が疾患の初期段階で役割を果たすことが示唆されています（Theofilas et al., 2018）。

ADの神経病理学

肉眼検査では、AD患者の死後脳は、顕著な病理学的変化なしに、比較的正常に見えることが多く、脳重量の減少は最小限である可能性があります。しかし、もし萎縮が存在する場合、ADの特徴的な萎縮は、嗅内皮質、海馬、扁桃体、嗅球、ならびに下側頭回、上側頭回、および中側頭回に関与します（図5.1）。これらのすべての領域で、タウ病理が優位であり、ADにおける萎縮はAβプラークの負担とは関連していません（Josephs et al., 2008）。大脳萎縮は、脳室の拡大（すなわち、水頭症内水症）につながり、皮質リボンが薄くなる可能性があります。黒質はよく色素沈着していますが、青斑核は青白く、小脳は正常である可能性があります。

図5.1 高齢の非認知症個体（A）とAD患者（B）のホルマリン固定脳スライス（後部海馬レベル）の左半球の比較。Bにおける顕著な萎縮（脳回が薄くなり、溝が深くなっている）、特に海馬萎縮（Bの矢印）と第二脳室の下角の拡大（Bの星印）に注意してください。
Simon FraserおよびArthur Oakleyの厚意により転載。

ADでは、ニューロン喪失が記述されており、特にマイネルト基底核、扁桃体、嗅核を伴う嗅球、青斑核、およびセロトニン作動性縫線核で顕著です。ADのもう一つの重要な特徴はシナプス喪失であり、シナプスがADにおいて主要な病態生理学的役割を果たすという強力な証拠があります（Duyckaerts et al., 2009）。バンド様海綿状態と反応性アストロサイト症がADに存在する場合があります。前述の病変がADにとって病態生理学的に重要である（ニューロンおよびシナプス喪失）か、または頻繁な所見である（海綿状態）という事実にもかかわらず、NFTs/NTsおよびNPを含むAβプラークの評価に依存する神経病理学的診断目的では使用されません。

神経原線維変化と神経網線維

NFTsとNTsは、過リン酸化された微小管結合タンパク質（MAP）タウの凝集体です。MAPタウは軸索に特に豊富であり、その生理学的機能は主に微小管を安定化することです。ヒトの脳にはMAPタウの6つのアイソフォームが存在し、C末端微小管結合リピートモチーフの数に基づいて、3リピート（3R）と4リピート

タウ病理とAβプラーク

（4R）アイソフォームを区別できます（Mandelkow and Mandelkow, 2012）。脱リン酸化された状態では、MAPタウは微小管に結合しますが、リン酸化は微小管からの遊離につながります。生理学的条件下では、MAPタウは微小管のオンとオフの動的平衡状態にありますが、病理学的条件下（神経変性）では、MAPタウは過リン酸化され、その結果、微小管の崩壊と過リン酸化MAPタウで構成される不溶性線維/原線維の凝集が生じます（Ballatore et al., 2007）。NFTs/NTsは過リン酸化MAPタウの凝集体で構成され、いわゆるプレタングルは非凝集性の過リン酸化または異常にリン酸化されたMAPタウを表し、NFTs/NTsの前駆体であると考えられています。重要なことに、新皮質におけるNFTs/NTsの程度は、認知機能障害と相関することが示されています（Nelson et al., 2012）。

適切な免疫組織化学抗体（例：AT8）を使用して、NFTsとNTsの両方を組織学的に可視化できます（図5.2）。ADでは、3Rと4Rの両方のタウアイソフォームが存在しますが、一部のタウオパチーは3Rまたは4Rタウのいずれかの排他的な存在によって特徴づけられます（詳細については、前頭側頭葉変性症（タウオパチーを含む）、p. 86を参照）。NFTsはニューロン細胞体内に局在し、NTsは軸索および樹状突起内に局在します。後者は、免疫組織化学染色セクションで、神経網（すなわち、無髄軸索、樹状突起、およびグリア細胞突起の領域、実質的に細胞体間の領域）の免疫陽性線維として現れます。診断目的には、NFTsよりもNTsの量を評価すべきであると示唆されています（Alafuzoff et al., 2008）。NFTsとNTsは、海馬、嗅内皮質、および等皮質の層IIIおよびVIに主に存在します。しかし、NFTsとNTsは、ADの初期の臨床前の段階で、嗅球と皮質下核、特に青斑核にも存在します（Attems et al., 2012; Braak et al., 2011）。

図5.2 ADでは、海馬（A）などに大量の神経原線維変化と神経網線維が見られます（本文参照）。Bの矢印は神経原線維変化を含むニューロン細胞体を示し、楕円形は、この顕微鏡写真で見られる神経突起内の多くの神経網線維の一部を囲んでいます。CA1、CA2、およびCA4は、それぞれ海馬アンモン角（Ammon’s horn）のセクター1、2、および3です。GRは歯状回顆粒細胞層です。過リン酸化タウAT8抗体による免疫組織化学。スケールバー：A、50 μm；B、10 μm。

ADでは、NFTsとNTsは主に経嗅内皮質と嗅内皮質に現れ、その後徐々に海馬と等皮質に向かって広がるのが一般的であると想定されており（Braak and Braak, 1991）、このパターンが診断的なBraakステージの基礎となっています（神経病理学的AD診断基準、p. 82を参照）。しかし、皮質タウ病理がない30歳未満の個体の大多数の青斑核でプレタングル物質（すなわち、過リン酸化されているが非凝集性のタウ）が見つかりました。これは、タウ病理が経嗅内皮質ではなく青斑核で始まることを示唆していますが（Braak et al., 2011）、これについては議論があります（Attems et al., 2012）。

アミロイド-βプラーク

Aβペプチド（4 kDa）は、膜貫通APPのβ-およびγ-セクレターゼ切断によって生成され、カルボキシル末端40（Aβ40）および42（Aβ42）で終わるペプチドで構成されます。脳のAβ沈着はADの特徴ですが、ほとんどの臨床病理学的相関研究では、脳のAβ負荷は臨床認知症とは相関しません（Nelson et al., 2012）。それにもかかわらず、ADを標的とするほとんどの治療アプローチはAβを標的としています。これは主に、Aβの増加が最終的にNFTs/NTsの形成につながる一連のイベントの引き金となるというアミロイドカスケード仮説によるものです（Hardy and Selkoe, 2002）。Aβを増加させる遺伝子（APP、プレセニリン）の変異がタウ病理（NFTs/NTs）を伴う家族性ADを引き起こすのに対し、タウ病理につながる変異はAβなしで家族性タウオパチーを引き起こすという観察は、「アミロイドカスケード仮説」を支持しています。しかし、いくつかの観察は、散発性、年齢関連のADには「アミロイド仮説」が適用されない可能性があることを示唆しています。ADの初期段階では、Aβは主に新皮質領域に存在し、タウ病理は経嗅内皮質に見られ、Aβがこの距離でタウにどのように影響するかは明らかではありません。さらに、年齢の関数としてAβとタウ病理の有病率を分析した大規模な剖検研究では、タウ病理がAβに先行することが実証されました（Tsartsalis et al., 2017）。また、APPトランスジェニックマウスは豊富なAβを発現しますが、タウ病理は発現しません（Duyckaerts et al., 2009）。しかし、Aβとタウの頻繁な共存、および最高のNT BraakステージV/VI（神経病理学的AD診断基準、p. 82を参照）がAβの非存在下では決して見られないという発見は、Aβとタウの間の相互作用を強く示唆しています（Spires-Jones et al., 2017）。Aβとタウは両方とも、それぞれの毒性モードに関して広範に研究されていますが、ADにおけるそれらの可能な相互作用と相乗効果、Aβとタウを結びつけることは現在調査中です（Ittner and Gotz, 2010; Spires-Jones et al., 2017）。

Aβ40が脳のAβの大部分（95%以上）を構成しますが、Aβ42はより凝集しやすく、したがってオリゴマー、フィブリル、およびプラークの形成を開始すると考えられています（Masters and Beyreuther, 2011）。Aβは細胞外に凝集し、適切な抗体（例：4G8抗体）を使用して、さまざまな形態のAβ凝集体を検出できます（図5.3）。主要な実質Aβ沈着は、びまん性または限局性です。びまん性Aβ沈着は通常大きく（最大数百µm）、境界が不明確です。それらは「湖様」、「羊毛様」、および「脳表下帯状様」と呼ばれます。一方、Aβプラークは限局性Aβ沈着です。「成熟」、「古典的」、および「神経突起プラーク」を区別できます。

図5.3 新皮質におけるAβ沈着（A-C）は、異なる形態を示しています：脳表下帯状様Aβ（A1の矢印）、羊毛様Aβ（Bの矢頭）、およびAβプラーク（C）。Aβ抗体4G8による免疫組織化学。スケールバー：A、500 μm；B、20 μm；C、50 µm。

NPsには、Aβ凝集体に加えて、ジストロフィー性神経突起に過リン酸化タウが含まれていることを強調すべきです（図5.4）。NPsはADと強く関連していますが、他の形態の実質Aβ沈着は、認知症のない個体の死後脳にかなりの程度で頻繁に見られ（Jellinger and Attems, 2012）、以前に述べたように、その密度は臨床認知症とは相関しません（Duyckaerts and Dickson, 2011）。しかし、Aβの最も進んだ拡散—Thal Aβ相4および5—が臨床認知症と相関することが示唆されています（神経病理学的AD診断基準、p. 82を参照）。最近のインビボの$^{18}\text{F-AV-1451 PETイメージングと死後研究によると、タウ病理**はADの認知機能障害と変性特有の方法で関連しており、アミロイド負荷とは弱く関連していますが、部分的には灰白質体積によって媒介されています（Bejanin et al., 2017）。

図5.4 神経突起プラークはADの神経病理学的特徴的な病変であり、拡張したニューロン突起（すなわちジストロフィー性神経突起）にタウを含むAβプラークを表します。A-Cは、隣接する組織切片からの顕微鏡写真です。A、Gallyas銀染色（凝集したAβとタウの両方を可視化し、したがって神経突起プラークの検出に理想的）（A1の円、神経突起プラーク；A2の矢印、ジストロフィー性神経突起；A2の矢頭、神経原線維変化）。一方、タウ（B、AT8抗体）とAβ（C、4G8抗体）免疫組織化学の組み合わせも、隣接切片で使用され、タウ免疫陽性がプラーク様パターン（Bの円）を示し、Aβ免疫染色がAβプラークの存在を確認するため、神経突起プラークを検出するのに有用です（C）。スケールバー：A、B、C、200 μm。

ADにおける追加の病変

ADの神経病理学的診断は、Aβとタウ病理の両方の評価のみに依存していますが、通常、さまざまな追加の神経病理学的病変が存在します。実際、認知症の有無にかかわらず、高齢者の脳における複数の病理の存在は例外的な所見ではなく、これは脳のマルチモルビディティ（p. 91）で詳細に対処されています。しかし、ADで特に頻繁に見られる追加の病理がいくつかあります。その中には、CAA、脳血管病変、海馬硬化症、トランス活性化応答DNA結合タンパク質43（TDP-43）病理、およびGVDがあります。GVDはAD以外の疾患にも存在する可能性がありますが、主にAD関連の現象と見なされているため、次のセクションで記述されます。一方、ADにおけるTDP-43病理は、脳のマルチモルビディティ（p. 91）およびその他の追加の病理学的病変のそれぞれのセクションで記述されます。

顆粒状空胞変性

GVDという用語は、内側側頭葉のニューロン、特に海馬の錐体ニューロンの細胞質における空胞変化を記述します。これはしばしばNFTsと関連していますが、他の領域（例：新皮質、扁桃体）でも記述されています。GVDは、対照と比較してADでより頻繁に報告されており、タウオパチー（例：ピック病、進行性核上性麻痺）に存在する可能性があります。GVDは、CA1/CA2海馬サブフィールドのニューロンで最初に発達し、その後予測可能な順序で他の脳領域に拡大し、5つの異なる段階を区別できます（Thal et al., 2011）。重要なことに、これらの段階はAD病理と関連しており、ADの病因におけるGVDの役割を示唆しています。

ADにおける白質病変

白質病変（WMLs）は、組織学的には白質の希薄化の結果として生じる大脳白質の構造的損傷を包含し、死前後のT2強調MRIで白質高信号域（WMHs）として可視化され、広範囲の認知機能障害と関連しています（McAleese et al., 2016）。WMHsの病因は、一般に小血管病（SVD）と関連していると考えられていますが、最近の研究では、SVD関連の虚血だけでなく、皮質AD病理に続発する変性軸索喪失を含むWMHsの多因子病因が示唆されています（McAleese et al., 2017b）。実際、ADなどの神経変性疾患では、WMHs、特に頭頂葉のWMHsは、主に皮質タウ病理と関連している可能性が高く、したがって、認知症のある個人のMRI画像上のWMHsは、有意な血管疾患の存在を示唆するのではなく、重度の皮質タウ病理の代理マーカーとして考慮されるべきであり、ADの臨床診断を裏付けています。

ADの神経病理学的診断基準

疾患の進行に伴い、ADの主要な神経病理学的病変は、階層的なパターンに従って段階的に進行します。

  1. Braak神経原線維変化段階は、経嗅内皮質および嗅内皮質（段階IおよびII）から海馬（段階III）、側頭皮質（段階IV）、そして最終的に他の新皮質領域（後頭皮質（段階VおよびVI）が病期分類目的で使用される）へのNFTs/NTsの進行を記述します（Braak and Braak, 1991; Braak et al., 2006）。
  2. Thal Aβ段階は、実質Aβ沈着の進行を記述します。段階1では、等皮質が関与し、段階2では海馬と嗅内皮質、段階3では線条体と間脳核、段階4では脳幹核、そして最終的に段階5では小脳と追加の脳幹核が関与します。段階4と5は臨床認知症と相関することが示唆されています（Thal et al., 2002b）。

ADの神経病理学的診断にはいくつかの基準が使用されています。

Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD)の年齢調整基準は、中前頭回、上/中側頭回、および下頭頂葉におけるNPs（散発性、中程度、頻繁）の半定量的評価に基づいています（Mirra et al., 1993）。

National Institute of Aging Nancy and Ronald Reagan Institute (NIA-RI) 基準は、臨床認知症がADによって引き起こされた可能性を与え、CERAD基準とBraak神経原線維変化段階の両方に基づいています。すなわち、CERAD陰性およびBraak陰性—可能性なし。CERAD AおよびBraak I/II—可能性が低い。CERAD BおよびBraak III/IV—中程度の可能性。CERAD CおよびBraak V/VI—高い可能性（Hyman, 1998）。

最も一般的に使用される基準は、Thal Aβ相、Braak神経原線維変化段階、およびCERAD基準を組み合わせたNIA-Alzheimer’s Associationガイドラインです（Montine et al., 2012）。これらのガイドラインに従って、神経病理学的報告書は、Aβプラークスコア（Thal et al., 2002b）、Braak神経原線維変化段階（Braak et al., 2006）、およびCERAD NPスコア（Mirra et al., 1993）を述べるべきであり、これらが組み合わされて「ABCスコア」（Montine et al., 2012）をもたらします。このABC（アミロイド、Braak、CERAD）スコアは、臨床歴に関係なく、「アルツハイマー病神経病理学的変化」の量を反映するために述べられるべきです。表5.2は、各A、B、およびCスコアがどのように決定され、「なし」、「低い」、「中程度」、および「高い」という4段階スケールでのAD神経病理学的変化のレベルを述べるために変換されるかを示しています。

表5.2 アルツハイマー病関連病理の診断のためのABC基準

AD神経病理学的変化レベルA（Thal Aβプラーク相）B（Braak神経原線維変化段階）C（CERAD NPスコア）
なし (Not)0または10-II0
低い (Low)1または210または1
中程度 (Intermediate)1または222または3
高い (High)32または3任意のC（0, 1, 2, 3）
4または530または1
4または532または3

AスコアはThal Aβプラーク相（最初の列）に関連し、Bスコアは神経網Braak段階（下段）に関連し、CスコアはCERAD段階（最後の列）に関連して決定される。

Montine, T. J., et al. National Institute on Aging-Alzheimer’s Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease: A practical approach. Acta Neuropathologica, 123(1), 1-11. Copyright © 2011, Springer-Verlag. https://doi.org/10.1007/s00401-011-0910-3 から許可を得て改変。

脳アミロイド血管症 (CAA)

CAAは、脳の軟膜および皮質内の動脈、細動脈、毛細血管、およびまれに静脈におけるコンゴ赤染色陽性（すなわちコンゴ赤色色素で陽性染色）の沈着として定義されます。CAAは、コンゴ親和性アミロイド血管症とも呼ばれます（Attems et al., 2011）。CAAは、遺伝性または家族性および散発性の両方の形態で発生します。散発性、年齢関連の形態におけるアミロイドは主にAβで構成されていますが、遺伝性形態におけるアミロイド沈着の性質は、それぞれの根底にある変異（例：BRI2およびシスタチンC遺伝子変異におけるA-BriおよびシスタチンC）によって決定されます。散発性CAAは、ADに頻繁に、ただし不変に存在するわけではなく、ADのない高齢者でもしばしば観察されます（Attems and Jellinger, 2014）。CAAは、高齢者の非外傷性脳葉出血（ICH）のリスク因子と考えられており、ICHの全症例の5〜20%に存在しますが（Pezzini et al., 2009）、大規模な剖検コホートでは、CAA症例におけるICHの有病率は約5%であり、CAAのない症例と同様です（Attems et al., 2008）。CAAは微小出血を引き起こす可能性があり（Greenberg et al., 2009）、中程度から重度の段階では、認知機能障害の独立したリスク因子であることが示されています（Matthews et al., 2009）。

CAAの組織病理学

Aβは最初に血管壁の外側に沈着しますが、重症度が増すにつれて、血管壁のすべての層がAβ沈着を示し、平滑筋細胞の喪失を伴います。CAAの非常に重度の段階では、血管の構造は破壊されますが、内皮細胞は通常保持されます（図5.5）。

CAAは頻繁に斑状分布を示し、主に新皮質領域の軟膜および皮質血管に影響を与えます。後頭葉がCAAによって最も頻繁かつ重度に影響を受ける部位であり、次に前頭葉、側頭葉、または頭頂葉のいずれかであると報告されています（Attems et al., 2005a）。

図5.5 脳アミロイド血管症（CAA）は、髄膜（Aの矢印）および皮質（Aの矢頭）動脈の壁へのAβ沈着として現れ、毛細血管CAAは毛細血管の壁へのAβ沈着を指します（Bの矢頭）。CAAは非外傷性脳内出血（ICH）の原因となる可能性があります。顕微鏡写真Cは、CAA患者におけるICH（左上部）を示しています。Cの挿入図は、抗Aβ抗体4G8で染色された同じブロックのセクションの顕微鏡写真を示しており、ICHに隣接する領域でのCAAを実証しています。これにより、CAAがこの症例のICHの原因であった可能性が示唆されます。AおよびB、およびCの挿入図は4G8免疫組織化学、CはH/E。

毛細血管の壁へのAβ沈着は、毛細血管CAA（capCAA）と呼ばれ、適切なAβ抗体で染色された切片の毛細血管壁を裏打ちする強い染色として通常現れます。capCAAの存在はCAAの2つのタイプを区別します。CAAタイプ1はcapCAAの存在によって特徴づけられ、非毛細血管血管に追加のAβ沈着を示す場合があります。一方、CAAタイプ2では、Aβ沈着は、毛細血管の関与なしに、軟膜および皮質の動脈、細動脈、およびまれに静脈に限定されます（Thal et al., 2002a）。注目すべきは、CAAタイプ1におけるAPOEε4対立遺伝子の頻度がCAAタイプ2よりも4倍以上高いことです（Thal et al., 2002a）。最近、capCAAの存在が、特徴的な神経病理学的特徴と遺伝子型特異的な関連によって定義される散発性ADのサブタイプを特定することが示されています（Thal et al., 2010）。血管周囲Aβ沈着は主にAβ42で構成され、毛細血管の周りのグリア限界膜にクラスター化し、別のタイプの毛細血管の関与を表します（Attems and Jellinger, 2004）。

今日まで、CAAのスコアリングのための標準化された神経病理学的コンセンサス基準は確立されていませんが、いくつかの方法が公表されており、死後脳におけるCAAの重症度を記述するために通常使用されています（Attems et al., 2011; Love et al., 2014）。

一次性加齢関連タウオパチー (PART)

NT病理は、一次性加齢関連タウオパチー（PART）によって証明されるように、Aβ沈着と独占的に関連しているわけではありません。PARTは、タウ病理がNFTsとNTsの形で存在し、実質Aβ沈着がない（確実なPART）か、またはThal Aβ相2までの限定的な（可能性のあるPART）実質Aβ沈着のみを伴うことによって特徴づけられます（Crary et al., 2014）。さらに、他の主要なタウオパチーはすべて除外されなければなりません。PARTは高齢者で頻繁に見られ（最大40%）、「非AD病態生理学の疑い」（SNAP）と呼ばれる臨床状態の神経病理学的相関である可能性が高いです。これは、MRIでの側頭葉萎縮と高CSFタウの所見を持つが、脳のAβ沈着の証拠がない個人を指します（Jack, 2014）。SNAPは通常、認知機能が正常な高齢者で見られますが、軽度認知障害のある個人にも存在する場合があります。NFTs/NTsの神経解剖学的進行はAD関連NFT Braakステージに従いますが、PARTでは後者はステージIVを超えず、NFT BraakステージV/VIはAβ病理の存在下でのみ実際に見られます。

PARTとADの関係は物議を醸しています。PARTはAD関連のタウ病理と異ならず、実際にはADの初期段階を表していると主張することもできます。しかし、多くの高齢者における「確実なPART」の発生は、タウ病理の発達にAβが必要ではないことを明確に示しています。一方、完全な症状のあるADで見られるような高いBraakステージV/VIはAβの非存在下では発生しません。したがって、PARTは、AD発達の前提条件の1つである明確な病理であると見なされるかもしれませんが、ADに不可避的につながるわけではありません（Jellinger et al., 2015）。認知機能障害の臨床的特徴を持つPARTは、神経原線維変化優位型認知症（NFTD）とも呼ばれる場合があります。NFTDは、3Rと4Rタウの両方を含むNFTs/NTsの存在によって特徴づけられますが、Aβ病理は、症例の80%で完全に欠如しているか、非常に限定的な程度で存在します。重要なことに、NFTDにおけるタウ病理は、神経原線維BraakステージIIIに対応する異皮質領域にほとんど限定されており、まれに軽度の等皮質関与が見られます。NFTDは、遅発性認知症の5〜7%を占め、ADとは、発症が遅い（80歳）、期間が短い（5年）、認知機能障害が少ない、およびAPOEε4遺伝子型がほとんどないという点で異なります（Jellinger and Attems, 2007a）。最近の研究では、タウ遺伝子MAPT H1ハプロタイプを持つ可溶性Aβの欠如が示され、アミロイドとは独立した特定のタウオパチーとして分類されました（Santa-Maria et al., 2012）。

海馬硬化症

海馬硬化症（HS）は、ニューロンが特に低酸素に脆弱である海馬のCA1領域と歯状回における重度のグリア細胞増殖症とニューロン喪失として定義されます。HSは、高齢者の最大26%で発生し、ADの追加の所見として頻繁に見られ、他の脳領域における複数の小梗塞および/または白質脳症を伴うことが多いです（Jellinger, 2007a）。HS患者はHSのない患者よりも高齢であり、冠動脈疾患が多いことが示されており、関連する潜在的な低酸素虚血エピソードが病原性要因を表す可能性が示唆されています。一方、TDP-43病理は、HSを伴う症例の最大70%、および前頭側頭葉変性症-TDP（FTLD-TDP病理、p. 88を参照）症例の約50%で検出されました（Amador-Ortiz et al., 2007）。ある剖検研究では、TDP-43病理はHSを伴う症例の18%、および併存するAD病理を伴う症例の42%で見られました（Rauramaa et al., 2011）。しかし、HSとTDP-43の間の因果関係は実証されておらず、それらの頻繁な共存は、むしろ2つの比較的一般的な病理の単なる一致を反映している可能性があります（Davidson et al., 2011）。HSは、異なるサブタイプを組み込む可能性があることが示唆されています：高齢HS（HS-ageing）、発作を伴うHS（HS-SZ）、タウオパチーを伴うHS（HS-tau）、非タウオパチー前頭側頭型認知症を伴うHS（HS-FTD）、および脳血管疾患を伴うHS（HS-CVD）。HS-ageingは、老化の重要であるが過小評価されている脳疾患です（Nelson et al., 2013）。

加齢関連タウアストログリオパチー (ARTAG)

加齢関連タウアストログリオパチー（ARTAG）は、アストロサイトにおけるタウの病理学的蓄積を指し、棘状の形態を示し、しばしば灰白質と白質にクラスターで見られ、頻繁に血管を囲んでいます（Kovacs et al., 2016）。ARTAGは、主に、ただし排他的ではないものの、60歳以上の個人で発生し、明確な臨床表現型とはまだ関連付けられていません。それにもかかわらず、ARTAGは死後脳における頻繁な偶発的所見であり、年齢関連の神経変性のスペクトラムにおけるその役割は現在調査中です。

レビー小体病

レビー小体病（LBD）は、PD、レビー小体型認知症（DLB）、およびパーキンソン病認知症（PDD）で構成されます（McKeith et al.）。

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