双極性障害の遺伝的リスクと、小児期から成人早期にかけての精神病理
ハイライト
- 双極性障害（BD）の遺伝的リスクは、小児期のADHD（注意欠如・多動症）と強く関連している。
- 双極性障害の遺伝的リスクは、カテゴリカルな軽躁病（診断基準に達するかどうか）と弱く関連している。
- 双極性障害の遺伝的リスクは、次元的な軽躁病（症状の程度の連続性）とは関連していない。
- 双極性障害の遺伝的リスクは、情緒的・行動的困難とは関連していない。
- 双極性障害の遺伝的リスクは、境界性パーソナリティ障害（BPD）の特性とは関連していない。
要旨
背景
双極性障害（BD）の遺伝的負債（liability）の増加がどのような表現型として現れるかを研究することは、この障害への理解を深めることにつながる。
目的
大規模な住民ベースの出生コホートにおいて、双極性障害の遺伝的リスクが、小児期の精神病理および成人早期の軽躁病の特徴と関連しているかどうかを評価した。
方法
「精神疾患ゲノムコンソーシアム（PGC）」の第2回双極性障害ゲノムワイド関連解析（GWAS）のデータを用い、「エイボン親子の縦断的研究（ALSPAC）」の各個人に対してポリジェニック・リスク・スコア（PRS）を構築した。線形回帰およびロジスティック回帰モデルを用い、BD-PRSと、小児期の情緒的・行動的困難、ADHD、境界性パーソナリティ障害（BPD）特性、および成人早期の軽躁病との関連を評価した（サンプルサイズは2,654～6,111名）。
結果
BD-PRSは軽躁病の総得点（次元的尺度）とは関連していなかったが、軽躁病の二値判定（ある・なし）とは弱い関連を示し（OR=1.13）、特に軽躁症状の閾値を高く設定した場合に顕著であった（最も強い証拠：OR=1.33, p=0.01）。また、BD-PRSはADHDとも関連していたが（OR=1.31, p=0.018）、その他の小児期の精神病理とは関連していなかった。
限界
PRSは共通の遺伝的変異のみを捉えるものであり、現時点では双極性障害の分散（ばらつき）の比較的わずかな割合しか説明できない。
結論
BD-PRSは小児期のADHDおよび成人期の軽躁病と弱く関連していたが、検討した他の精神病理とは関連していなかった。我々の知見は、双極性障害の遺伝的リスクは、統合失調症の遺伝的リスクについて報告されているほどには、小児期において顕著に現れない可能性を示唆している。
導入
双極性障害（BD）は一般的な精神疾患であり、生涯リスクは1～2%である。BDの発症初期における正確な診断の難しさは、個人および社会に対して相当な疾病負荷をもたらしている。
BDの診断に不可欠な軽躁病/躁病エピソードが25歳前に現れることは稀であるが、それに先立って抑うつエピソードが頻繁に起こり、単極性うつ病ではなくBDであると判明するまでに10年もかかることがある。BD患者は、抑うつだけでなく、小児期・思春期により広範な精神病理の既往を持つことが多い。例えば、小児期のADHD、素行の問題、多動は、後のBD発症リスクの高さと関連している。境界性パーソナリティ障害（BPD）もBDの発症リスク増加と関連しており、成人のBD患者においてもしばしば併存する。さらに、躁病エピソードが成人早期まで起こらない一方で、閾値下の軽躁症状はBDの初診よりもずっと早くから現れることがあり、BDの発症や、うつ病からBDへの転換を予測するのに有用な場合がある。
上述の精神病理とBDの間の現象学的な重複や高い併存率は、共通の遺伝的遺伝性による可能性があるが、一般人口においてBDの遺伝的リスクが小児期、思春期、成人早期にどのように現れるかは現在まで分かっていない。これを理解することは、BDを発症するリスクが最も高い個人を特定し、誤診や不適切な治療を最小限に抑えるために重要である。
BDの遺伝率は約60～85%であり、ゲノムワイド関連解析（GWAS）によって、対照群と比較してBD症例でより頻繁に発生する一塩基多型（SNP）が多数特定されている。複数のSNPが疾患リスクに与える影響を調べる一つの方法はポリジェニック・リスク・スコア（PRS）アプローチであり、これは研究のための生物学的に妥当な疾患リスク指標を提供する。個々のリスクSNPが疾患リスクに与える影響は小さいが、現在のGWASプラットフォーム上のアレルを総合すると、双極性障害の遺伝的分散の約4%を説明できる。
そこで本研究では、これまでで最大規模のBD GWASを用いて算出したPRSを用い、大規模出生コホート（ALSPAC）において、双極性障害の遺伝的リスクが小児期の精神病理や成人早期に評価された軽躁病の特徴と関連しているかどうかを評価した。
要約。
論文の要約：双極性障害の遺伝的リスクはいつ、どのように現れるか
1. 研究の目的
双極性障害（BD）は遺伝率が高い（60〜85%）疾患ですが、最初の躁状態が現れるのは通常20代以降であり、診断までに時間がかかることが課題です。本研究は、「双極性障害になりやすい遺伝子（ポリジェニック・リスク・スコア：PRS）」を持つ子供が、発症前の段階（小児期〜成人早期）でどのような症状を示すのかを明らかにすることを目的としました。
2. 方法
- 対象: イギリスの大規模な出生コホート（ALSPAC）の約6,000名のデータを使用。
- 指標: 最新のゲノム解析データから算出した「双極性障害のリスクスコア（BD-PRS）」を使用。
- 追跡内容: 小児期のADHD症状、情緒的・行動的困難、境界性パーソナリティ障害（BPD）特性、および成人早期（約25歳）での軽躁病症状との関連を分析しました。
3. 主な結果
- 小児期のADHDとの強い関連:
双極性障害の遺伝的リスクが高い子供は、小児期にADHD（注意欠如・多動症）と診断される、あるいはその症状を示す確率が有意に高いことが分かりました。 - 成人早期の軽躁病との関連:
遺伝的リスクが高い人は、成人早期に軽躁病エピソード（診断基準に近い状態）を経験する傾向がありましたが、その関連はADHDほど強くはありませんでした。 - 関連がなかったもの:
意外なことに、双極性障害の遺伝的リスクは、小児期の一般的な情緒障害（不安やうつ）、素行の問題、境界性パーソナリティ障害の特性とは関連していませんでした。
4. 結論と意義
- BDの「静かな」前兆:
統合失調症の遺伝的リスクが子供時代に広範な認知・行動の問題として現れるのに対し、双極性障害の遺伝的リスクは小児期には比較的「静か」であり、主にADHD症状としてのみ現れる可能性が示唆されました。 - ADHDとBDの遺伝的重なり:
小児期のADHD症状が、将来の双極性障害の早期の兆候、あるいは共通の遺伝的基盤を持っていることを裏付ける結果となりました。
この研究が示唆すること（わかりやすく言うと）
「双極性障害になりやすい家系や遺伝的背景」がある場合、子供のころに「情緒不安定」や「わがまま」が出るというよりは、まず「ADHD（多動や不注意）」の形をとって現れる可能性が高いということです。
このことを知っておくことで、ADHDと診断された子供たちの経過をより慎重に見守り、将来の双極性障害の早期発見や誤診の防止に役立てることが期待されます。
