双極性障害は、躁状態または軽躁状態とうつ状態を伴う精神疾患であり、かつては「躁うつ病」と呼ばれ、統合失調症と並ぶ二大精神疾患の一つとされていた。一方、主要抑うつ障害（大うつ病性障害）はうつ状態のみが起こる疾患であり、両者は共に「気分障害」と総称されることもある。
はじめに
双極性障害は、躁状態または軽躁状態とうつ状態を繰り返すことを特徴とする精神疾患である。かつては「躁うつ病」と呼ばれ、統合失調症と並ぶ二大精神疾患の一つと考えられていた。主要抑うつ障害（大うつ病性障害）は、うつ状態のみが発生する疾患である。この2つは「気分障害」とまとめられることもあるが、双極性障害は統合失調症ともいくつかの特徴を共有しているため、DSM-5（米国精神医学会の診断基準第5版）ではこのカテゴリーを廃止した。躁病エピソードが1回あれば双極I型障害と診断されるが、双極II型障害の診断には、少なくとも1回の軽躁病エピソードと1回の主要抑うつエピソードが必要である。
本レビューでは、双極性障害の病態生理、診断、疫学、治療をまとめ、日本における現状についても紹介する。
症状
双極性障害は、躁状態（または軽躁状態）とうつ状態という、対照的な2つの精神状態を特徴とする。これらのエピソードの間、患者は症状のない「寛解（正常な気分）」の状態を経験する。
躁状態
双極I型障害の躁状態では、患者は眠らずに動き回り、休みなくしゃべり続け、そのため家族は疲弊する。活動的ではあるが、一つのことに集中できず、効率的に仕事をこなすことができない。また、高額な買い物をしたり、多額の借金をしたり、法的トラブルを引き起こしたりすることも一般的である。多くの場合、失敗する可能性の高い無理な努力を重ねることで、社会的信用を失ってしまう。超能力があるといった誇大妄想に発展することもある。
躁状態では、患者は自分の変化に気づかないことが多く、普段よりも爽快で調子が良いと感じているため、たとえトラブルを起こしていても、自分が困っている、あるいは他人に迷惑をかけているという自覚（病識）がないことが多い。
軽躁状態
一方、双極II型障害の軽躁状態では、患者は普段とは別人のようにエネルギッシュになり、対人関係に積極的になり、短時間の睡眠でもためらうことなく動き回る。周囲からは明らかに普段より「ハイ」に見える。しかし、躁状態のように周囲の人々に（深刻な）迷惑をかけるまでには至らない。
うつ状態
躁状態が家族にとって最も厄介な症状であるのに対し、うつ状態は患者にとって最も苦しい状態である。うつの核心的な2つの症状は、一日中、毎日続く言いようのない不快感である「抑うつ気分」と、あらゆるものへの関心が失われ、何に対しても喜びや楽しさを感じられなくなる「興味と喜びの喪失」である。診断には、これら2つの症状のうち少なくとも1つが存在することが不可欠とされる。
これら2つの必須症状を含め、睡眠障害、食欲の減退または増加（および体重の減少または増加）、疲労感、精神運動制止（動きが遅くなる）、罪悪感、集中力の低下、自殺念慮など、うつ病のさまざまな症状のうち5つ以上が2週間以上にわたって毎日続いている状態と定義される。
臨床経過
双極性障害では、最初のエピソード（うつ病または躁病）から次のエピソードまで、しばしば約5年の間隔がある。躁病やうつ病が治まった寛解期には症状はないが、予防療法を行わない場合、ほとんどの症例で再発が起こる。放置すると、エピソードの間隔は時間の経過とともに徐々に短くなり(1)、ラピッドサイクリング（年間に4回以上のエピソード）に移行すると、薬物療法への反応が困難になる。
躁状態とうつ状態の持続期間を比較すると、うつ状態の方が長く、また患者は躁状態や軽躁状態を自覚していないことが多いため、多くの患者はうつ状態で受診する。しかし多くの場合、受診時に過去の躁状態や軽躁状態を医師に伝えないため、その場合は主要抑うつ障害（単極性うつ病）と診断され、適切な治療を受けられないことになる。
双極性障害は、うつ状態における自殺による生命の危機と、躁状態における行動の結果による社会的生命の危機の両方を伴う深刻な疾患である。一方で、双極性障害の患者は心血管疾患のリスクも高く、心血管疾患は双極性障害患者の主要な死因となっている(2)。
疫学
世界的には、双極I型障害は人口の約1%に影響を及ぼし、I型とII型の両方を含めると2〜3%に達すると考えられている(1)。
一方、日本では、有病率を推定するのに十分な規模の疫学調査は行われていないが、I型とII型を合わせた生涯有病率は約0.16〜0.6%と報告されており(3-5)、欧米よりも低い。米国では、アジア系は他の民族と比較して双極性障害の有病率が低いことが報告されており、この背景には異なる遺伝的背景がある可能性が示唆されている(5)。
うつ状態で治療を受けている患者の16%が双極性障害であると報告されており(6)、これは生涯有病率の差（うつ病の生涯有病率は世界で約15%、日本で約7%）よりも高い割合である。これは、生涯でエピソードを一度しか経験しない患者が半数ほどいるうつ病とは異なり、双極性障害が何度も再発を繰り返す特徴を持っているためと考えられる。
診断
双極性障害は、気分の高揚の程度に基づいて2つのカテゴリーに分類される。躁状態は、家族や仕事に支障をきたし、入院が必要なほど重篤な状態である。一方、軽躁状態は、明らかに普段とは異なる気分の高揚はあるものの、入院が必要なほど重篤ではない状態を指す。
躁状態を伴う双極性障害は双極I型障害と呼ばれる。躁状態しか観察されない症例であっても、経過中にうつ状態が現れることが多いため、うつ状態が見られなくても双極I型障害と診断される(7)。
一方、軽躁状態とうつ状態の両方を伴う双極性障害は双極II型障害と呼ばれる。
放置すると、双極I型障害は躁とうつのサイクルを何度も繰り返し、その間に人間関係、社会的信頼、仕事、家族といった人生の基盤が大きく損なわれる。しかし、双極性障害の治療と対処法は確立されており、多くの場合、疾患をコントロールして社会生活を送ることが可能である。
うつ病の患者が来院した際、一般的な身体疾患や薬物・薬物によるうつ病を除外した後、うつ病エピソードの基準をチェックする。さらに、躁状態または軽躁状態の既往の有無を確認する必要がある。主要抑うつ障害を診断するには、躁病・軽躁病の既往がないことを確認しなければならない。しかし、過去の軽躁状態を正確に診断することは容易ではなく、特に双極II型障害の診断は医師によってばらつきが出る傾向がある(8)。
双極性障害のうつ状態の特徴として、家族歴、若年発症（25歳未満）、精神病症状（幻聴や妄想など）が挙げられるが(9)、これらだけで双極性障害を診断することはできず、両者を識別できる検査法もまだ存在しない。日本では、うつ病の鑑別診断の補助として近赤外分光法（光トポグラフィ）が保険適用されているが、この方法が実際に鑑別に有用であるというエビデンスは乏しく、世界的にも、この方法がうつ病と双極性障害の識別に有用であるとは考えられていない(10)。他にも多くのバイオマーカーが研究されているが、複数の研究で確認され、診断的意義が確立されたものはない(11)。
躁状態とうつ状態のどちらにおいても、妄想や幻聴などの精神病状態や、昏迷などの昏迷状態（カタトニア）を呈することがある。最初に躁状態が現れた際、精神病症状が前面に出ていると、統合失調症との区別が困難な場合がある。また、最初に短期間の精神病性障害を呈した患者が、後に双極性障害を発症することもある。
治療
治療目標
主要抑うつ障害の治療では、うつ状態を治すことが目標であり、多くの場合、回復後約1年で治療は終了する。一方、双極性障害の場合、躁状態やうつ状態は放置してもいずれは治まるが、ほとんどの症例で再発するため、治療の目標はこれらのエピソードを予防することにある。つまり、治った後にいかに躁とうつの再発を防ぐかが治療の鍵となる。躁状態が改善した後に治療を中断すると、再発を繰り返し、深刻な社会的ダメージを招くだけでなく、認知機能障害の原因となる可能性もある(12)。
症状が治まった寛解状態で一生涯服薬を続けることは容易ではなく、薬物療法と、病気の受容を促す心理社会的介入の組み合わせが必要である。患者は、医師の診断を疑う、別のより良い診断を求めてドクターショッピングをする、セルフスティグマ（自己偏見）、再発への不安など、病気を受け入れるまでに様々な段階を経る。したがって、患者が病気をどのように認識しているかを観察し、病気の段階に応じた心理的ケアを提供することが重要である。
薬物療法
双極性障害の治療に用いられる抗精神病薬以外の薬は、気分安定薬（ムードスタビライザー）と呼ばれる。日本で使用されている気分安定薬には、リチウムと、ラモトリギン、バルプロ酸、カルバマゼピンの3つの抗てんかん薬がある(13)。
クエチアピン、オランザピン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬も使用される。これらに加え、2020年には非定型抗精神病薬のルラシドンが、双極性障害のうつ症状に有効な治療薬として承認された(14)。さらに、アリピプラゾールの持効性注射剤（LAI）が、双極I型障害の躁病エピソードの再発予防という新たな適応を取得した(15)。
リチウム
リチウムは双極性障害の薬物療法の基本薬であり、多くの国の治療ガイドラインで第一選択薬として挙げられており、WHOの必須医薬品モデルリストにも含まれている。日本では炭酸リチウムが使用される。リチウムは躁状態とうつ状態の改善、再発予防、および自殺予防に効果的である。しかし、リチウムは副作用が多く、有効濃度と中毒濃度が近いため、定期的な血中濃度の測定が必要である。血中濃度は治療開始時、および安定後は2〜3ヶ月に1回測定すべきである。有効な血中濃度は0.4〜1.2 mMであり、1.5 mMを超えると中毒が起こりやすくなる。
リチウム開始時には、下痢、食欲不振、口渇、多飲、多尿などの副作用が見られる。手の震えは有効濃度範囲内でも持続することがある。中毒の場合、小脳性失調、歩行障害、意識障害、嘔吐など様々な症状が現れる。甲状腺機能低下症もしばしば見られるため、TSH、free T3、free T4を定期的にチェックすべきである。甲状腺機能低下が見られても、甲状腺ホルモンを服用することでリチウム治療を継続できる。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の併用はリチウムの血中濃度を上昇させることがあるため、併用薬にも注意が必要である。また、脱水時にはリチウム中毒が起こりやすくなる。長期間の使用により、間質性腎炎などによる腎機能障害を引き起こす可能性があるため、定期的な腎機能チェックが必要である。リチウムは副甲状腺機能亢進症を引き起こすこともあるため、カルシウム値も定期的に測定すべきである。
日本では、妊娠中の服用により胎児の心血管奇形のリスクが高まるとして、リチウムは妊婦に禁忌とされているが、1日600mg以下の用量であればリスクの有意な増加はないとの報告もあり(16)、添付文書の改訂が期待されている。
他にも様々な副作用が報告されているが、双極性障害の治療薬は限られているため、副作用が出たからといって安易に諦めるのではなく、副作用を最小限に抑える対策を検討すべきである。
抗てんかん薬
気分安定薬として用いられる抗てんかん薬のうち、日本ではラモトリギンのみが双極性障害の維持療法の適応を持っている。あらゆるエピソードの再燃・再発予防に効果があるが、ラモトリギンの主な効果はうつ病エピソードの予防である。
バルプロ酸は躁状態に有効であることが示されている。予防効果に関する臨床試験は（プラセボとの比較で）成功しておらず、リチウムよりも予防効果は劣ると報告されているが、メタ解析では有効性が示唆されているため、実臨床では予防薬としても使用されている。
カルバマゼピンは、日本で躁状態への効果が発見された。いくつかの小規模な試験で予防効果が示唆されているが、エビデンスは不十分である。
これらの抗てんかん薬のうち、バルプロ酸とカルバマゼピンは「躁うつ病」の病名で血中濃度測定が保険適用されている。
抗精神病薬
双極I型障害の躁状態に対しては、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピンと同様に、多くの非定型および定型抗精神病薬が有効である。
双極性障害のうつ状態に対しては、クエチアピン、オランザピン、ルラシドンの3つの非定型抗精神病薬が有効であることが示されており、日本で適応がある。
（維持療法としての）保険適用はないが、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピンについては予防効果が示されている。クエチアピンの予防効果は主に従つ病の予防である。また、アリピプラゾールの持効性注射剤は双極性障害の再燃・再発を予防することが示され、2020年に保険適用となった。アリピプラゾールの予防効果は躁状態の予防に限定される。
心理療法
心理療法単独では双極性障害の治療に効果はない。しかし、患者が病気を理解し、病気に対する心理的反応に配慮しながら病気の受容を促し、支援するためには、心理教育が不可欠である(17)。心理教育は、患者が病気の性質、薬の効果と副作用を理解するのを助けるとともに、本人と家族が再発の最初の兆候（サイン）を理解し共有することを目的とする。したがって、再発の初期兆候について家族と話し合って確認し、共有することが重要である。また、再発の引き金になりやすいストレス要因を事前に予測し、その対処法を学ぶことも有意義である。
双極性障害の治療では、一晩の睡眠不足でも躁状態を引き起こす可能性があるため、規則正しい生活を送ることも重要である。対人関係・社会リズム療法（IPSRT）は、双極性障害のエピソード予防に効果的であると報告されている。しかし、日本でこの治療を受けることは困難であり、通常は心理教育の中にそのエッセンスが含まれている（例：徹夜を避ける、朝に日光を浴びる、朝の散歩などの軽い運動をする、気分が不安定な時は過度な社会的刺激を避けるなど）。
うつ病で広く用いられている認知行動療法（CBT）も、双極性障害の再発予防に効果的であることが報告されている。CBTは、少なくとも日本の都市部では利用可能である。
病因
双極性障害は、一卵性双生児の方が二卵性双生児よりも一致率が高いため、ゲノム（遺伝）要因が関与していることは疑いようがない(18)。一方で、ほぼ同じゲノムを持つ一卵性双生児であっても全員が発症するわけではなく、環境要因などの非遺伝的要因も関与していると考えられている(19)。双極性障害のリスクとなる環境要因としては、周産期合併症、妊娠中のインフルエンザ感染、母親の喫煙などの周産期因子が報告されている。幼少期の逆境体験は、症状や経過に悪影響を及ぼすと報告されている。ストレスは発症や再発の引き金になると言われているが、原因そのものとは言えない。
ゲノム研究
前述の通り、遺伝要因の関与からゲノムワイド関連解析（GWAS）が行われてきた(20)。41,917人の双極性障害患者を対象としたGWASでは、64の関連ゲノム領域が同定された(21)。このうち、約3,000人の日本人患者を対象としたGWASで最初に発見されたFADS2（脂肪酸デサチュラーゼ2）およびFADS1は(22)、不飽和脂肪酸の代謝に関与する酵素の遺伝子であり、その活性低下が双極性障害と関連している。双極性障害のGWASで最初に発見された遺伝子の一つであるカルシウム（Ca2+）チャネル遺伝子CACNA1Cに加え、別のCa2+チャネル遺伝子CACNB2との新たな関連も見出された。双極性障害のリスク遺伝子には、シナプス、Ca2+シグナル伝達、神経発生に関与する多くの遺伝子が含まれていた。また、抗精神病薬や抗てんかん薬などの標的タンパク質をコードする遺伝子も多く含まれていた。
我々は、双極性障害の354組の親子トリオ（患者とその両親）においてエクソーム解析を行い、両親には存在しない「de novo変異（新規突然変異）」を解析した(23)。その結果、一般人口において機能喪失変異（loss-of-function）が少ない遺伝子に、de novo変異が多く認められることが分かった。機能喪失型のde novo変異は、シナプス前活性帯やイオンチャネルなどの遺伝子に多く見られた。さらに、神経発達障害の原因となる遺伝子に「体細胞モザイク変異」が頻繁に見つかり、神経発達障害の原因遺伝子が体細胞モザイク状態で存在することが双極性障害のリスク要因である可能性が示された。
神経生物学的研究
双極性障害については様々な病態仮説が提案されてきたが、以前から報告されている細胞内Ca2+濃度の高さと、近年のゲノム研究で示された関連性を踏まえると、「カルシウム仮説」が最も有力である。しかし、細胞内Ca2+は多くの細胞に影響を及ぼすため、それだけで双極性障害の病態を理解することは困難である(11)。
我々は、双極性障害患者の磁気共鳴分光法（MRS）によるエネルギー代謝障害の結果や、患者の死後脳におけるミトコンドリアDNA（mtDNA）変異の蓄積に着目し、ミトコンドリアと双極性障害の関係に焦点を当ててきた。ミトコンドリア病の患者は双極性障害の合併率が高い（約20%）ことが報告されている(24)。
そこで我々は、ミトコンドリア病の原因遺伝子の一つであるポリメラーゼ・ガンマ（Polg、mtDNA合成酵素）の変異体を脳内のみで発現するトランスジェニックマウスを作成した。このマウスは約2週間続く活動低下エピソードを繰り返した(25)。この状態は平均して半年に一度起こり、詳細な行動解析の結果、うつ病エピソードの診断基準（興味の喪失、睡眠障害、食欲増進、動きの緩慢さ、易疲労性、社会行動の障害）を満たしていた。
リチウム治療中、これらのエピソードの頻度は減少し、エピソード中にはコルチコステロイドの上昇が認められた。また、三環系抗うつ薬は躁状態のような行動変化を引き起こした。
この活動低下の責任部位を特定するため、mtDNA変異の蓄積が高い脳領域を探索したところ、視床室傍核（PVT）に最も高い蓄積を認めた。マウスのPVTの神経回路を操作すると、同様の活動低下エピソードが現れたことから、モデルマウスのうつ状態はPVTの機能不全によって引き起こされていることが示唆された。
PVTはセロトニン神経から強い投射を受けており、セロトニン濃度が高い脳領域である。また、恐怖や負の感情に関与する扁桃体と、報酬や正の感情に関与する側坐核の両方に投射しているというユニークな特徴を持つ(26)。
別のミトコンドリア病モデルマウス（Ant1変異マウス）では、セロトニン神経に過剰興奮性が認められた(27)。過剰興奮性は、双極性障害患者のiPS細胞由来の神経細胞を用いた研究でも示唆されている(28)。上述のPOLG変異マウスにおいても、PVTの神経細胞が過剰興奮状態にある可能性がある。
もしセロトニン神経-PVT系の過剰興奮が双極性障害の病態に関与しているならば、負の感情と正の感情の両方が極端に増幅される「うつ状態」と「躁状態」を呈するこの疾患の病態を理解できるかもしれない。
これらの知見は、双極性障害の全体像を示唆している。ゲノム要因が細胞内Ca2+調節の障害をもたらし、それが感情関連の神経回路の過剰興奮を招き、結果として感情と認知のバランスが崩れるというモデルである(11)。PVTの興奮性を調節する遺伝子はT型Ca2+チャネルであり、バルプロ酸はその阻害剤として知られている。
セロトニン受容体のうち、セロトニン5-HT7受容体はPVTに豊富に存在するという特徴的な分布をしており(29)、ルラシドンが5-HT7受容体の遮断薬であることは注目に値する。
治療薬の作用機序
リチウムの作用機序として最も一般的な説は、イノシトールモノホスファターゼ（IMPase）の阻害である。IMPaseの阻害は細胞内のイノシトール枯渇を引き起こし、その結果、刺激に応じたイノシトールリン脂質代謝が減少し、細胞内のCa2+動員が減弱する。また、GSK-3βの阻害もリチウムの作用に関与していることが示唆されている。
IMPaseを阻害する化合物をスクリーニングする研究で、エブセレン（ebselen）という薬が見つかり、最近、エブセレンが双極性障害の躁状態に有効である可能性が示唆された(30)。これは、リチウムの作用機序がIMPase阻害を介しているという説を支持するものかもしれない。
一方、抗てんかん薬については、リチウムとの共通の作用を模索する試みが数多くなされ、興味深い結果が得られている。しかし、未だ合意には至っていない。近年のゲノム研究では、Ca2+チャネルを含む神経の興奮性に関与する遺伝子との関連が見つかっており、双極性障害患者由来のiPS細胞(28)や我々の動物モデルの研究でも、神経細胞の過剰興奮性が示されている。これらの抗てんかん薬は、てんかんに対する作用と同様に、神経の興奮性を調節することで作用していると考えるのが合理的である。
ほとんどの抗精神病薬は、統合失調症の主要な作用機序と考えられているドーパミンD2受容体に対してアンタゴニスト（拮抗薬）として働く。ほとんどの抗精神病薬は躁状態にも有効であり、その効果もD2受容体拮抗作用を介していると考えられている。非定型抗精神病薬は、様々なメカニズムを通じて錐体外路症状を少なくしているが、なぜ一部の非定型抗精神病薬が双極性障害のうつ状態に有効で、他のものはそうでないのかは依然として不明である。双極性障害のうつに有効なオランザピン、クエチアピン、ルラシドンは、いずれもセロトニン受容体のアンタゴニストであり、これが作用機序に関与している可能性がある。
認知行動療法は、過度の一般化や「全か無か」の思考など、うつ病になりやすい認知パターンを修正する治療法である。これらの特徴的な認知パターンは感情の情報処理そのものであり、認知行動療法は感情と認知のバランスを正常化する可能性がある。現在、臨床現場ではリチウム、抗てんかん薬、非定型抗精神病薬、認知行動療法がしばしば併用されており、それらは双極性障害の病態経路の異なるポイントに作用していると考えられている。
