1-ヒトの老化の生物学的側面

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ヒトの老化の生物学的側面


Doug Gray、Carole Proctor、そしてTom B. L. Kirkwood

緒言

百歳を超える高齢者の心に幼少期の記憶が残っていることは、組織、細胞、分子レベルでの脳の驚くべき耐久性の十分な証拠であるが、最も認知機能に恵まれた百歳高齢者の脳でさえ、構造的な衰退を被っていることは議論の余地がない。神経系を持つ生物にとって、このような衰退は避けられないようには見えない。その神経系は間違いなく単純ではあるものの、淡水性の刺胞動物であるヒドラは、そのような衰退を免れることができ、不運がなければ潜在的に不死である（Martinez, 1998）。ヒドラをより身近な後生動物から区別しているのは、その神経系の単純さではなく、特殊化された生殖細胞系と体細胞を持つスキームからの逸脱である。もし（ヒドラのように）私たちのすべての細胞が多能性幹細胞の性質を持っていれば、再生医療の必要はなくなるだろう。ヒトでは、ほとんどの細胞（ニューロンを含む）は、最終分化した体細胞である。幹細胞はまれであり、生殖の成功のためには、生殖細胞のみが元の状態に保たれる必要がある。カークウッドの「使い捨ての体細胞」理論は、生物が利用できる資源が限られているため、生殖に割り当てられる資源と修復に割り当てられる資源との間にトレードオフが存在しなければならないと提唱している（Kirkwood, 1977）。修復が減少すれば、分子損傷の蓄積が伴い、この損傷の蓄積こそが老化を促進する（図1.1）。損傷の固有の確率性（stochasticity）は、遺伝的に同一な生物における老化の不均一性を説明するのに十分であり（Kirkwood, 2008で議論されている）、修復されない分子損傷に直面した衰退の不可避性は、老化のためのいかなる「プログラム」の必要性をも排除する（そのようなプログラムは必要ない、または実証されていないという結論に向けて他の議論も集められている (Kirkwood and Melov, 2011)）。

ヒトの老化の特徴である脳の構造的な衰退は、その構成要素に対する修復されない確率的な損傷から生じるものであり、本章の目的は、分子および細胞レベルでのそのような損傷を扱うことである。老化脳における損傷の多くは、酸化的損傷を引き起こす酸素ラジカルやその他の実体の総称である活性酸素種（ROS）に起因することが広く受け入れられている（Halliwell, 2006）。ROSから逃れることはできない。それは細胞代謝の必須の副産物であり、多くの細胞シグナル伝達カスケードの必須の中間体である（Nathan, 2003）。脳はそのエネルギー需要のため、酸素を貪欲に消費し、ROSを大量に生成する。脳は、フェントン化学（金属イオンの酸化を通じて過酸化水素のヒドロキシルアニオンとヒドロキシルラジカルへの分解を促進する熱力学的に有利なプロセス）を通じて反応性の高いヒドロキシルアニオンの生成を確実にするのに十分な量の金属イオン（特に鉄）を含んでいる。さらに、脳はドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンなどの高レベルの神経伝達物質を含んでおり、これらが金属イオン触媒による酸化を受けると、毒性の悪循環とさらなるROS放出を促進する可能性がある（Halliwell, 2006）。ROSによる生体分子への損傷は無差別であり、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質に影響を与える。ROS損傷の他の分子標的の重要性を軽視することなく、本章では主にタンパク質とDNA、およびこれらの分子の継続的な完全性に最も依存する細胞小器官と経路に焦点を当てる（図1.2）。

脳の老化の分子側面

タンパク質の損傷

老化脳内におけるタンパク質とDNAへの酸化的損傷の影響を理解するためには、まずこれらの実体の非常に異なる運命を考慮する必要がある。ほとんどの場合、タンパク質の半減期は限られており、絶えず置き換えられている（興味深い例外は、レンズ内のクリスタリンタンパク質であり、レンズクリスタリンは永久的であるため、大気圏内核実験時代に生まれた個人の正確なカーボン・デーティングに使用できる！(Lynnerup et al., 2008)）。一方、DNAは細胞の寿命の間持続しなければならない（より特殊なケースであるミトコンドリアDNA（mtDNA）は一時的に脇に置く）。ニューロンは有糸分裂後細胞であるため、DNA複製目的で元のテンプレートを必要としないが、進行中の転写という活動的なプログラムのためにゲノムの完全性が要求される。したがって、損傷したタンパク質が一般的に哺乳動物細胞から排除される（再び、運命がレンズ白内障である損傷したレンズクリスタリンを除いて）、一方で損傷した核DNAが積極的に修復されることは驚くべきことではない。

タンパク質の分解には2つの細胞システムが存在する。1つは基質を膜結合小胞輸送に関与させ、もう1つは細胞質と核全体で基質へのアクセスを提供する。オートファジーシステムは、細胞成分を膜で区切られた区画内に飲み込むことに依存しており、この区画はリソソームとの融合時にオートファゴソームとなる。オートファジーを通じて、基質は通常数時間スケールで分解されるが、このシステムはオルガネラ全体（例えば、酸化的損傷を受けたミトコンドリア）を処理し、その中のすべての高分子を分解する能力を持っている。一方、ユビキチン/プロテアソームシステム（UPS）は、より特殊化されたタンパク質分解システムであり、膜輸送の必要なしに、はるかに迅速な時間スケールで動作できる。UPSは、短寿命タンパク質と長寿命タンパク質、翻訳後修飾されたタンパク質と未修飾のタンパク質、そして正常構造のタンパク質と異常な/損傷したタンパク質を識別する、注目すべき特異性を持っている。この特異性は、1000以上のユビキチンリガーゼ（E3）酵素によって媒介され、これらがより少ない数のユビキチン結合（E2）酵素と協調して特定のタンパク質と結合し、その上にユビキチンタンパク質の鎖を組み立てる（Hochstrasser, 1996）。鎖が4つのユビキチン単量体の閾値長に達すると、鎖は26Sプロテアソームのサブユニットと物理的な親和性を持ち（Piotrowski et al., 1997）、基質がこの分解機械に運ばれることで、タンパク質分解による破壊がもたらされる。

加齢に伴う神経変性疾患の特徴は、ニューロンの細胞質または核、そして場合によってはグリア細胞内にタンパク質凝集体が出現することである。これらの実体は光学顕微鏡で見えるほどの大きさであり、一般的に封入体（inclusion bodies）と指定される（Woulfe, 2007）。ただし、より具体的な名称が特定の疾患に関連付けられる場合がある（例：パーキンソン病（PD）およびレビー小体型認知症におけるレビー小体）。封入体の組成は神経病理学的状態によって異なる場合があるが、多くの場合、その疾患を象徴し、その病因剤である主要な構成要素が存在する（例：レビー小体の場合はα-シヌクレイン（Eriksen et al., 2003））。ほとんどの封入体はユビキチンに対して免疫反応性であり、これはUPSがその構成タンパク質を除去することに失敗したことを示している可能性がある（Gray et al., 2003）。実際、封入体の最も簡潔な説明は、損傷やミスフォールディングの結果、通常は構造的な折り畳みの内側に隠れている疎水性領域を露出させる異常なタンパク質の受動的な凝集である。これは核内封入体については真実かもしれないが、細胞質内の状況はより複雑かもしれない。タンパク質が

微小管に沿ってアグレソーム（中心体の近くに集合した細胞質封入体）（Johnston et al., 1998）へと積極的に輸送されるという証拠がある。レビー小体はアグレソームの一形態を表す可能性があると示唆されている（McNaught et al., 2002）。ただし、細胞培養モデルにおけるアグレソームの挙動と組成は、剖検標本からの知見とは完全に一致しておらず（Waxman et al., 2009）、これらの実体の関係については疑問が残る。

封入体は、正常な高齢者（神経変性疾患と診断されていない人々）の脳内で検出でき、その存在はタンパク質分解効率の年齢に関連した低下を示唆していると考えるのは合理的である。そのような封入体の例には、高齢の新線条体におけるロッド状およびスケイン状の封入体、下オリーブ核の顆粒状細胞質封入体、および高齢者の舌下および脊髄運動ニューロンのコロイドまたはヒアリン封入体が含まれる（Gray et al., 2003で議論されている）。これらの封入体のタンパク質構成要素は現状では十分に特徴づけられていないが、その年齢に関連した沈着は、異常タンパク質の蓄積速度がその排除能力を超え、広範なタンパク質凝集と、最終的な凝集体の封入体への蓄積をもたらす「転換点」（tipping point）の存在を示唆している。遺伝性のDNA変異がない場合、異常タンパク質の起源は、内因性のROS産生または環境源からのROSによる確率的な損傷とミスフォールディングであり、これに翻訳および翻訳後エラーからのミスフォールディングタンパク質の絶え間ない産生が組み合わさる（一部の推定では全タンパク質産生の3分の1に相当する）（Schubert et al., 2000）。疾患状態では、遺伝的にコード化されたか特発性の起源の異常タンパク質の追加の負荷により、封入体が早発的に発生するだろう。この転換点の推測は、重篤な遺伝性疾患（例えばハンチントン病）の症状が成人期に達するまで、そしてしばしば晩年まで現れないという観察と確実に一致している。ハンチントン病における疾患発症と、影響を受けるタンパク質の伸長したポリグルタミン鎖の長さとの間の相関関係（Gusella and MacDonald, 2006）も、転換点の推測に適合する。繰り返し部分が長ければ長いほど、UPSへの負担が大きくなり、圧倒される可能性が高くなる。ハンチントン病患者のグリア細胞とは対照的に、ニューロン内での封入体の有病率が高いことも、この推測と一致しているか、少なくともこれらの細胞タイプの細胞培養モデルシステムからの知見と一致している。UPS活性は、培養されたマウスニューロンでは培養されたグリア細胞よりも低いことが判明し、より顕著な年齢関連の低下を示している（Tydlacka et al., 2008）。プロテアソーム活性が薬理学的に阻害されない限り、変異型ハンチンチンタンパク質は培養グリア細胞内で効率的に分解された（Tydlacka et al., 2008）。

老化個体におけるUPS低下の機能的基盤は、まだ完全には解明されていない。UPS効率が低下することは、マウス脳ライセート（溶解液）におけるUPS基質の蓄積から明らかであり、これは通常、ユビキチン特異的な抗体を用いたウェスタンブロットのプローブによって可視化される。観察されるのは、高分子量スメアの強度の年齢依存的な増加であり（Gray et al., 2003; Ohtsuka et al., 1995）、これはヒトのハンチントン病患者およびそのマウスモデルの脳でも観察されている（Bennett et al., 2007）。このスメアは、さまざまなタンパク質基質に結合したユビキチン鎖から生じる（Bennett et al., 2007）。この未消化のUPS基質の滞留（backlog）を生み出すタンパク質分解の欠陥は、いくつかの主要なUPS構成要素の発現の年齢関連の低下から生じる可能性がある。マイクロアレイ研究（Blalock et al., 2003; Lee et al., 2000）は、老齢マウス脳でレベルが低下した（少なくともRNAレベルで）候補UPS構成要素を特定している。プロテアソーム活性は老化脳で低下することが示されている（Keller et al., 2002）が、この低下はいかなるプロテアソームサブユニットの減少とも強く相関しておらず、発現の喪失というよりもプロテアソームへの損傷を反映している可能性がある。

プロテアソーム損傷の見通しは、興味深い「鶏と卵」の問題を提起する。脳内のタンパク質損傷の増加する負担が最終的にプロテアソームの能力を圧倒するのか、それとも年齢関連の損傷が

プロテアソーム自体に（ROSまたは他の源から）最終的に未消化の基質の滞留を生み出すのか？阻害の悪循環が存在し、入口がどこであれ、その悪循環が発生する細胞にとって結果が有害である可能性は考えられるし、おそらく高い（図1.3）。このような阻害サイクルを支持する証拠は、凝集しやすいタンパク質を発現する細胞のタイムラプスイメージングと確率的なコンピューターモデリングから得られており（Tang et al., 2010）、そこでは相互阻害が明らかにROSによって媒介されている。この研究はまた、封入体を持つ細胞の死を媒介する上で、ストレス活性化されたp38マイトジェン活性化プロテイン（MAP）キナーゼ（MAPK）分子の重要性を強調した。p38 MAPKは酸化的条件（レドックス感受性の上流ASK1キナーゼを介して）（Matsuzawa and Ichijo, 2008）によって活性化できるため、提案された悪循環の作用に応答するだろう。そして、実験システムでは、p38の薬理学的または遺伝的阻害によって細胞生存率が向上する可能性があるが（Tang et al., 2010）、他のMAPKではそうではない（Tsirigotis et al., 2008）。

図1.3 タンパク質ホメオスタシスのバランスの喪失が細胞レベルでの老化を特徴づける。

純粋に物理的な理由から、封入体の形成は潜在的に壊滅的な出来事に見えるだろう。そして、封入体と神経病理学的状態との長年の関連は、それらに当然ながら否定的な光を当ててきた。しかし、その逆を主張する研究も存在する。特定の条件下では、封入体の形成がニューロンの生存と相関するように見えるのだ。封入体の神経保護効果に関する最良の証拠は、凝集しやすいタンパク質の蛍光バージョンを発現するように作られたニューロンのライブセルイメージングから得られている。これらの実験では、個々の細胞の運命を追跡することができ、そうすることで、早期に封入体を形成したニューロンの生存率向上を記録できる（Arrasate et al., 2004）。（現在広く受け入れられている）推測は、より小さな凝集体（オリゴマー）がより毒性の高い実体であるということである。これは、それらが必須の細胞タンパク質に無差別に結合する傾向があるためかもしれない。そのような危険な実体を封入体に隔離することにより、それらの無差別な相互作用の可能性が減少し、それによって神経保護が与えられる。細胞培養モデルシステムにおける封入体の有益な効果は議論の余地がないものの、そのような実験の時間枠は必然的に短く、生体内で封入体を抱えるニューロンの運命を反映していない可能性がある。封入体は鉄を濃縮することが知られており、フェントンを介したROS産生の中心として機能する可能性がある（Firdaus et al., 2006）。封入体の周りでの局所的なROS産生の長期的な影響は、有益である可能性は低い。

老化脳に蓄積する異常タンパク質およびタンパク質凝集体の最後で、むしろ恐ろしい側面は、隣接細胞および/または遠隔細胞に広がり、プリオンのように大混乱を引き起こす可能性があることである。タンパク質凝集体の拡散または「シード形成」は大きな関心を集めており、

β-アミロイド、α-シヌクレイン、タウ、ハンチンチン、スーパーオキシドジスムターゼ、肉腫に融合したタンパク質（FUS）、転写活性化応答性（TAR）DNA結合タンパク質43（TDP-43）を含む、増え続ける凝集しやすいタンパク質のリストの文脈で議論されてきた (Brundin et al., 2011; Dunning et al., 2012; Jucker and Walker, 2011; Polymenidou and Cleveland, 2011)。凝集体は、エキソサイトーシスを通じて細胞外環境に能動的に分泌されるか、または血管系を通って遠隔部位に移動できる膜で区切られたエクソソーム内に含まれて放出される可能性がある。凝集体は、細胞死の間に受動的に放出され、近くの細胞のエンドサイトーシス経路によって取り込まれるか、あるいは、プリオンについて文書化されているように（Gousset et al., 2009）、トンネリングナノチューブを通って移動し、隣接細胞にアクセスする可能性がある。凝集体のシード形成は、局所的な神経変性がより広範囲になる多くの加齢関連疾患における病理伝播の可能なメカニズムとして提案されている。アルツハイマー病（AD）では、タウのもつれは定型的に青斑核および経内嗅野に最初に発生し、その後扁桃体および接続された皮質領域に広がる（Braak and Braak, 1991）。PDでは、すべてのレビー小体病ではないものの、脳幹、辺縁系、新皮質の解剖学的に接続された領域を通じて病理が広がる可能性がある。しかし、この病理は、ウイルスなどの環境要因への曝露により、嗅覚構造および腸管神経叢における変性変化に先行すると仮説が立てられている（Jang et al., 2009）。以前に述べたように、老化に伴いタンパク質分解能力が絶え間なく失われる場合、凝集体の「種」は、老化脳のニューロン内でますます肥沃な土壌を見つけることになるだろう。

DNA損傷

DNAゲノムへの年齢関連の損傷に関する広範な文献を要約することは本章の範囲を超えている（この主題自体が一冊の本に値する (Vijg, 2007)）。しかし、DNA修復システムがユビキチン媒介のタンパク質分解に広範に依存していることから、後者の年齢関連の低下が最終的に前者を危うくするという必然的な結論が導かれる。ユビキチンは、DNA修復の一部において、足場または分子スイッチとしての非タンパク質分解的な役割で使用されるが（Chiu et al., 2006）、ニューロンのような有糸分裂後細胞では、ヌクレオチド除去修復（NER）におけるUPSのタンパク質分解機能が最も重要である（Nouspikel, 2011）。特に、NERのサブシステムである転写共役修復（TCR）システムが最も関連性が高い。TCRは、転写されたDNA鎖の完全性を維持する責任を負っている。ニューロンのような代謝的に活動的な細胞にとって、コーディング領域内の損傷は転写をブロックし、悲惨な結果をもたらす可能性があり、そのような損傷は検出され、迅速に修復されなければならない。NERの第2の形態であるグローバルゲノム修復（GGR）は、ゲノム全体の部位でゲノムの完全性を維持するが、有糸分裂後細胞にとっては重要性がはるかに低い。TCRおよびGGR経路は、共通の構成要素と固有の構成要素を持つが、両方とも二重らせんの歪みを感知し、最終的には共通のユビキチン媒介分解機構（クリン4A複合体に基づく）を利用して、修復された損傷部位から多成分修復システムを除去する。最終手段として、停止したRNAポリメラーゼIIは、TCRシステムのユビキチン化機構によってそれ自体が分解され、遺伝子転写を「再起動」することができる。TCR関連遺伝子に変異を持つ個体のニューロン欠損によって、ニューロンのホメオスタシスに対するTCRの重要性が示唆された。これは、TCR構成要素が欠損するように設計されたマウスの年齢関連の神経変性表現型によって実験的に確認されている（Jaarsma et al., 2011）。ユビキチン媒介タンパク質分解の効率が低下するにつれて、TCRの効率も同様に低下するはずである。TCR効率が臨界閾値を下回ると、その後の転写の停止は、老化脳の機能に危険をもたらすだけだろう。

細胞およびシステムレベルでの老化

遺伝学とエピジェネティクス

心血管疾患、糖尿病、AD（アルツハイマー病）、およびPD（パーキンソン病）などの加齢関連疾患における遺伝学の役割に関する強力な証拠が存在する（Ruse and Parker, 2001）。公表された家族研究、双生児研究、連鎖解析、および関連研究の系統的なレビューは、「成功した老化」（successful ageing）におけるいくつかの遺伝子の役割の証拠を見出している（Glatt et al., 2007）。これらの遺伝子には、APOE、GSST1、IL6、IL10、PON1、およびSIRT3が含まれていた。ADにおけるAPOEの役割はよく知られている。それはAPOE2、APOE3、APOE4の3つの異なる対立遺伝子として存在し、E4アイソフォームは遅発性ADの最もよく認識されている遺伝的リスク因子である（Saunders et al., 1993）。逆に、より稀なE2アイソフォームは保護的な役割と関連しており（Corder et al., 1994）、最も頻度の高いE3アイソフォームは、疾患リスクと発症年齢の両方に関して中間的な効果を示す。個々の加齢関連疾患について、多くのゲノムワイド関連研究（GWAS）が実施されてきた。しかし、GWASと候補遺伝子研究からの情報を組み合わせて、複数の加齢関連疾患のリスクを同時に増加させる対立遺伝子変異体を見つけるという、より効果的なアプローチが最近実証されている（Kulminski et al., 2016）。

線虫（Caenorhabditis elegans）、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）、マウス、酵母など、老化における遺伝学の役割に取り組むための多くのモデルシステムが存在する。これらの種は短命であるため、異なる遺伝子株が最大寿命と平均寿命に及ぼす影響を測定することが実行可能である。C. elegansで最初に見つかった「長寿遺伝子」はAGE-1であり（Friedman and Johnson, 1988）、それ以来、C. elegansの寿命に影響を与える約750の遺伝子が発見されてきた。多くの注目を集めてきた遺伝子群は、インスリン様シグナル伝達経路に関与し、転写因子DAF-16の活性を調節する遺伝子である。インスリンシグナル伝達に関与する遺伝子は、D. melanogasterやマウスの寿命にも影響を与えることが知られている。ヒトでは、FOXO3A遺伝子座の変異体が長寿と関連付けられている（Martins et al., 2016でレビュー）。老化に影響を与えることが示されている他のタンパク質と経路には、サーチュイン、インスリン/インスリン様成長因子シグナル伝達（IIS）経路、およびラパマイシンの哺乳類標的（mTOR）経路が含まれる（Pan and Finkel, 2017でレビュー）。例えば、TOR活性を低下させる変異は、C. elegans、D. melanogaster、酵母、およびマウスの寿命を延ばすことが示されている（Jia et al., 2004; Kapahi et al., 2004; Powers et al., 2006; Selman et al., 2009）。

加齢に伴うエピジェネティックな変化は、最近、老化の特徴の一つとして分類されている（López-Otín et al., 2013）。エピジェネティックなメカニズムには、DNA配列の変化ではなく、DNAメチル化、ヒストン脱アセチル化、ノンコーディングRNAなどの遺伝子制御メカニズムの変化による遺伝子発現の変化が関与する。エピジェネティックな変化は発生と分化の間に不可欠であるが、細胞環境の変化に応じて、またはランダムなエラーの結果として、後年の生活でも発生する可能性がある。これらの変化は細胞が分裂するときに引き継がれるが、生殖細胞系を通じて引き継がれることは一般的ではない。DNAメチル化は最もよく研究されているエピジェネティックな修飾であり、老化の文脈で多くのレビューの主題となっている（例：Gravina and Vijg, 2010; Jones et al., 2015; Xiao et al., 2016）。哺乳類の遺伝子のプロモーターの約40%は、CpGアイランドとして知られる非メチル化CpGペアのクラスターを含んでいる。これらのアイランドは、転写因子の標的である。老化の間、CpGアイランドのメチル化状態に変化が生じ、これは過剰メチル化または低メチル化のいずれかにつながる可能性がある。最近、マウスにおいて、特定のCpG部位のDNAメチル化が暦年齢の予測因子となる可能性が示されている（Petkovich et al., 2017）。ヒトの老化では、エピゲノムワイド関連研究（EWAS）が、異なる個人間で年齢とともにメチル化の変化が一貫して変化するエピジェネティック時計を特定しようと試みてきた。遺伝子ELOVL2のCpGアイランドは、さまざまな組織におけるほとんどすべてのEWASで、年齢差次的メチル化領域（a-DMR）として高くランク付けされている（Bacalini et al., 2017でレビュー）。しかし、遺伝子発現の変化と関連付けられているa-DMRはごくわずかであり、例えば、高齢者の眼窩前頭皮質ではBDNFおよびSSTの遺伝子発現が低下している（McKinney et al., 2015）。メチル化の確率的な変化は、エピゲノムのエピジェネティックドリフトとして知られる現象につながり、一卵性双生児の研究で特に顕著である（例：Fraga et al., 2005）。エピジェネティクスと細胞老化経路との関連は、近年多くの注目を集めている（Sidler et al., 2017でレビュー）。マイクロRNA（miRNA）は、メッセンジャーRNA（mRNA）の分解を促進したり翻訳を阻害したりすることによって標的遺伝子と相互作用する短いノンコーディングRNAである。老化におけるmiRNAに関する包括的な議論は本章の範囲を超えているが、興味のある読者には最近の包括的なレビュー（Williams et al., 2017）および老化脳におけるmiRNAの役割についての簡単な議論（第2章）を参照していただく。

細胞老化のメカニズム

ミトコンドリア

ミトコンドリアは細胞の発電所であり、細胞のアデノシン三リン酸（ATP）の供給の大部分を生成する。また、呼吸の副産物としてROSを生成し、これが細胞成分を損傷する可能性がある。ミトコンドリアはROSの発生源に近いため、それ自体が特に損傷を受けやすく、mtDNA変異が老化に寄与すると長い間考えられてきた（Linnane et al., 1989）。ミトコンドリアは非常にダイナミックな細胞小器官であり、ターンオーバー（細胞周期とは独立した）、融合、分裂、および細胞内の移動を経る。ミトコンドリアの移動は、ニューロンにおいて特に重要である。なぜなら、それらはシナプスで必要とされ、細胞体から軸索シナプスへと継続的に輸送され（順行性輸送）、分解のために再び戻ってくる（逆行性輸送）からである。加齢関連の神経変性疾患において、移動障害の証拠がある。ハンチントン病のマウスモデルでは、ヒトの疾患で細胞死に感受性のある特定のニューロンにおいて、順行性および逆行性の両方の輸送障害が報告されている（Her and Goldstein, 2008）。

ADでは、アミロイドベータが順行性輸送を障害し、シナプスの変性につながることが示されている（Calkins and Reddy, 2011）。さらに、一部の家族性PDにおいて変異しているミトコンドリアタンパク質Pink1は、ミトコンドリア輸送に役割を果たすことが示されている（Weihofen et al., 2009）。ミトコンドリアは、マイトファジー（ミトコンドリアのオートファジー）として知られるプロセスによってリソソームによって分解される。長年にわたり、これはランダムなプロセスと考えられてきたが、マイトファジーが選択的であるという証拠が増えている（Wei et al., 2015でレビュー）。例えば、Pink1がParkin（E3ユビキチンリガーゼ）とともにミトコンドリアにリクルートされ、マイトファジーを誘導すること（Kawajiri et al., 2010）、および損傷したミトコンドリアタンパク質を選択的に除去するための小胞経路が示されている（McLelland et al., 2014）。後者の研究では、PD関連のParkin変異体がこの役割を果たす能力を失ったことが示された。リソソーム分解経路は加齢とともに効率が低下するため、ミトコンドリアの分解も障害され、機能不全のミトコンドリアのレベルが増加する可能性がある。ミトコンドリアの分解は、ミトコンドリアの数を維持するために新しいミトコンドリアの生合成によってバランスをとる必要があるが、これは加齢とともに減少することが示されている（Fannin et al., 1999）。さらに、生合成の細胞内メディエーターであるPGC-1αは、糖尿病や神経変性などの加齢関連疾患で減少することが示されている（Wenz, 2011でレビュー）。ミトコンドリアはネットワークを形成し、分裂と融合を継続的に経て、個々のミトコンドリアはそれぞれネットワークを離れるか結合する。分裂と融合の目的はまだ不明確であるが、一般的なコンセンサスは、それがmtDNAとミトコンドリアタンパク質の交換を可能にし、分裂と分解の前に損傷を隔離するのに役立つというものである。ニューロンでは、ミトコンドリアの分裂と融合は細胞体だけでなく軸索に沿っても起こり、ライブセルイメージングを使用して広く研究されてきた（Jahani-Asl et al., 2007; Twig et al., 2008）。分裂と融合のバランスの乱れは、異常に長いまたは短いミトコンドリアにつながり、加齢関連の神経変性に関与している（Knott and Bossy-Wetzel, 2008）。

テロメア

ミトコンドリアの老化における重要性は、フリーラジカル理論（Harman, 1956）の拡張であるミトコンドリア老化理論の提案により、1991年に強調された（Miquel, 1991）。この理論は、ミトコンドリアによって生成されたROSがmtDNAに変異を誘発し、それがさらなるROSにつながり、悪循環が生じるという考えに基づいている。ミトコンドリア老化理論を支持する豊富な証拠がある。例えば、研究により、ROSの過剰産生がヒト組織におけるmtDNA損傷の増加につながることが示されている（Cortopassi and Arnheim, 1990; Hayakawa et al., 1991; Hayakawa et al., 1992）。逆に、カタラーゼをミトコンドリアにターゲティングすることでmtDNA変異のレベルが低下し、寿命が延長された（Schriner et al., 2005）。加齢に伴うmtDNA変異の蓄積の証拠がある（Wallace, 1999）。特に、高齢の対照者とPD患者の両方の黒質ニューロンにおいて、高レベルの欠失mtDNAが見つかった（Bender et al., 2006; Kraytsberg et al., 2006）。これらのmtDNA変異は体細胞性であり、個々の細胞で異なるクローン的に拡大した欠失が見られ、これらの変異の高レベルは呼吸鎖の欠陥と関連している。呼吸活性は、いくつかのヒト組織、例えば肝臓（Yen et al., 1989）および骨格筋（Conley et al., 2000; Trounce et al., 1989）で加齢とともに低下することが示されている。さらに、mtDNA変異率を加速させると早発的な老化につながる可能性があることが示されている。例えば、唯一のmtDNAポリメラーゼをコードする遺伝子である変異POLGを持つマウスは、ヒトの老化に関連する多くの表現型を早発的に示し、寿命が短かった（Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al., 2004）。mtDNA変異と関連するチトクロームcオキシダーゼ（COX）欠損細胞の頻度の年齢関連の増加が、ヒトの筋肉（Brierley et al., 1998; Muller-Hocker, 1989）、脳（Cottrell et al., 2000; Cottrell et al., 2001）、および腸（Taylor et al., 2003）で報告されている。mtDNA変異が高いレベルに達した細胞は、ATP産生障害に苦しみ、組織の生体エネルギー発生が低下する可能性が高い。しかし、老化におけるミトコンドリア損傷の役割については論争もあり、マウスのいくつかの研究では、ミトコンドリア抗酸化物質が寿命に影響を与えないことが示されている（Jang and Remmen, 2009でレビュー）。興味深いことに、POLGマウスモデルは、ミトコンドリア変異の増加がさまざまな老化表現型と関連していることを示したが、これらのマウスは酸化的ストレスの増加の兆候を示さなかった（Trifunovic et al., 2005）。これは、酸化的ストレスが老化プロセスにおいて主要な役割を果たすという考えに疑問を投げかける。ミトコンドリア老化理論に反する研究として、ユビキノン生合成に不可欠なミトコンドリア酵素であるCLK1（CDC様キナーゼ1）のヘテロ接合体である長寿マウスは、早期に大規模なミトコンドリア機能不全を持っているにもかかわらず、長寿である（Lapointe and Hekimi, 2008）。したがって、ミトコンドリアと老化の間の関連は複雑である。特に、ミトコンドリアは、他の多くの細胞メカニズムに影響を与えるため、単独で考慮することはできない。例えば、ある研究は、皮膚の老化におけるミトコンドリアとプロテアソーム活性の間の相互作用を示唆している（Koziel et al., 2011）。

テロメア

テロメアは、染色体の末端を分解や末端間融合から保護するノンコーディングDNAの反復配列である。ヒトでは、テロメアはG-オーバーハングとして知られる一本鎖DNAの伸長部で終わり、Tループ構造を形成する。この構造はタンパク質によって結合および安定化され、DNA切断と区別するためのいわゆるキャップを形成する。テロメアは、末端複製問題（Olovnikov, 1971）により細胞分裂ごとに短縮し、また、テロメアDNAの一本鎖切断を引き起こすことによりテロメア短縮を加速させることが示されている酸化的ストレスによっても短縮する（von Zglinicki, 2002）。酸化的ストレスの役割をさらに裏付ける証拠として、細胞培養に抗酸化物質を追加するとテロメア短縮が遅くなることが示されている（Serra et al., 2003）。テロメアは、キャップされた構造を維持するために最小限の長さが必要であるが、必要な正確な閾値は不明である。短い、キャップされていないテロメアは、細胞によってDNA損傷と見なされ、DNA損傷応答の誘導につながる。これは、永続的な

細胞老化（Cellular senescence）

細胞周期停止、すなわち細胞老化または複製老化として知られる状態につながる可能性があり、これについては「細胞老化」のセクションで詳細に議論する。

テロメラーゼはテロメアを伸長させる酵素である。ヒトでは、初期発生中にほとんどの胚組織で活性がある。しかし、内皮細胞や一部の成人幹細胞を除き、ほとんどの体細胞で細胞分化中に下方制御される。したがって、テロメアはほとんどのヒト組織や臓器で加齢とともに短縮する（Djojosubroto et al., 2003）。全臓器生検を分析した研究では、老化中の脳でテロメア短縮は観察されなかった（Allsopp et al., 1995）。ただし、これは、テロメア短縮が脳の特定の領域で老化中に発生する可能性、または他の細胞タイプにおけるテロメア短縮が脳機能に影響を与える可能性を排除するものではない（Jiang et al., 2007）。例えば、AD患者は、年齢を一致させた対照と比較して、リンパ球において異常に短いテロメアを持っている（Panossian et al., 2003）。

公表された8件の研究に関するPDにおけるテロメア長のメタアナリシスは、この障害におけるテロメア短縮の一貫した証拠はないことを示した（Forero et al., 2016）。しかし、含まれていないより最近の研究では、PD患者のテロメアは、年齢を一致させた対照と比較して、頬粘膜上皮細胞では短いものの、血球細胞では同一であることが示された（Kolyada et al., 2016）。

テロメア長が老化や加齢関連疾患のバイオマーカーとして使用できるかどうかを調査する研究が行われてきたが、データは一貫性がないことが示されている（Sanders and Newman, 2013でレビュー）。より最近では、興味深い研究により、テロメア長とDNAメチル化エピジェネティック時計が、暦年齢と独立して関連していることが示された（Marioni et al., 2016）。結論として、これまでの証拠は決定的ではないものの、老化におけるテロメア短縮の役割に関する研究は継続しており、新しい技術の進歩に伴い、テロメア長と健康的な老化との相関関係の決定的な証拠が将来得られるかもしれない（Sanders and Newman, 2013）。

細胞老化（Cellular senescence）

ヒト線維芽細胞が限られた回数しか分裂できないという事実は、1960年代初頭にLeonard HayflickとPaul Moorheadによって初めて発見された（Hayflick and Moorhead, 1961）。細胞の最大増殖寿命はハイフリック限界と呼ばれ、体細胞の分裂能力の不可逆的な喪失は複製細胞老化として知られている。テロメア短縮は、長年にわたり、複製老化の生物学的カウンターであると考えられてきた。しかし、細胞停止を引き起こすのはテロメア長そのものではなく、脱帽（uncapping）などのテロメアの何らかの特性である（von Zglinicki, 2003）。複製老化だけでなく、細胞はDNA損傷応答（d’Adda di Fagagna, 2008）、タンパク質損傷（Castro et al., 2012）、およびミトコンドリア機能不全（Miwa et al., 2014）を介して、テロメア非依存性の老化も経験する可能性がある。細胞老化は、腫瘍抑制メカニズムとして機能し（Bartek et al., 2007）、また、急性損傷イベント後の組織リモデリングにも関与し、その後老化細胞は免疫システムによって除去される（Childs et al., 2015でレビュー）。しかし、慢性的なストレスによって引き起こされた老化は、ヒトの老化における組織恒常性の喪失に寄与する。これは、様々な組織における老化細胞の増加（Dimri et al., 1995; Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Wang et al., 2009）、および加齢関連疾患における増加（Childs et al., 2015でレビュー）によって明らかである。

ミトコンドリア機能不全と老化の間の関連性の証拠があり（Korolchuk et al., 2017でレビュー）、特に、最近の研究では、ミトコンドリアのサーチュイン（SIRT）の喪失が、NADP-AMPK-p53経路を伴う独特の老化表現型を伴う老化を誘発することが示された（Wiley et al., 2016）。一方、DNA損傷応答の老化誘発は、老化関連ミトコンドリア機能不全（SAMD）として知られるミトコンドリア機能不全に寄与し、p53、p21、p38、およびTGFβが関与するシグナル伝達経路を介してROS産生を増加させる（Passos et al., 2010）。さらに、この研究では、ROSが確率的にDNA損傷焦点の長期維持に寄与し、永続的な細胞周期停止につながることが示された。

老化細胞は、近隣の細胞および周囲の細胞外マトリックスに有害な影響を及ぼし、これは傍観者効果として知られる現象である。これは、老化ヒト線維芽細胞のインビトロ、およびおそらくマウス肝細胞のインビボで実証されている（Nelson et al., 2012）。傍観者効果は、老化細胞が炎症性サイトカインや成長因子（老化関連分泌表現型（SASP）と呼ばれる）だけでなく、ROSや一酸化窒素（NO）などの反応性種も分泌し、これらが近隣細胞に拡散してDNA損傷を引き起こすためかもしれない（Sokolov et al., 2007）。MRC線維芽細胞における最近の研究は、DNA損傷応答がSAMDを誘導し、それがROSのさらなる増加、NFκBを介したSASPの活性化、および傍観者細胞におけるDNA損傷の誘導につながることを示すことによって、SASPとSAMDの両方が傍観者効果に関与しているという証拠を提供した（Nelson et al., 2017）。しかし、彼らはインターロイキン（IL）-6もIL-8も傍観者効果において主要な役割を果たさないことを見出し、シグナル伝達トランスデューサーを特定するためにより多くの作業が必要であると結論付けた（Nelson et al., 2017）。老化における老化の有害な影響を考慮して、最近、セノリティクス（老化細胞のアポトーシスを選択的に誘導する薬物）の潜在的な利益に関心が集まっている。マウスでの研究は実施されているが（例：Baar et al., 2017）、ヒトの健康への可能性はまだ不明である。

アポトーシス

アポトーシス、またはプログラムされた細胞死は、発生中に不可欠なプロセスである。アポトーシスは、損傷した細胞を除去するためにも必要であり、その後、健康な細胞の分裂によって置き換えられ、組織の恒常性が維持される。細胞死と増殖のプロセスは、微妙にバランスが取れている必要がある。細胞死が多すぎると組織の喪失につながり、神経変性障害、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症など、多くの加齢関連疾患に関与している。一方、細胞増殖が多すぎると癌につながる可能性がある。アポトーシスは高度に調節されており、内因性または外因性シグナルのいずれかによって活性化できる。外因性経路は、腫瘍壊死因子（TNF）受容体やFas死受容体などの細胞膜の死受容体に細胞外シグナルタンパク質が結合することによって引き起こされる。結合後、死受容体は細胞内アダプタータンパク質をリクルートし、それがプロカスパーゼをリクルートし、カスパースカスケー​​ドにつながり、最終的に細胞死に至る。加齢に伴うカスペース活性の変化の証拠があり、これが外因性経路の調節不全に寄与する可能性がある（Zhang et al., 2003）。細胞はまた、DNA損傷、栄養素の欠乏、低酸素などの細胞内のシグナルからアポトーシスを活性化することもできる。内因性経路は、ミトコンドリアからのチトクロームcの放出を必要とし、チトクロームcがApaf-1およびプロカスパーゼ-9に結合してアポプトソームを形成する。この経路は、ROSによって直接的または間接的に引き起こされる可能性があり、これが加齢に伴うアポトーシスの増加を説明する可能性がある（Simon et al., 2000）。内因性経路の調節には、Bcl-2、Bax、Jnk、p38MAPK、p53など、多くのタンパク質が関与しており、これらはすべて老化に役割を果たすことが知られている。例えば、Bcl-2とBaxはそれぞれ抗アポトーシス因子とプロアポトーシス因子であり、それらの比率が細胞の結果を決定する。環状アデノシン一リン酸（cAMP）応答エレメント結合タンパク質（CREB）はBcl-2を上方制御して細胞生存を促進し、CREBファミリーメンバーがインビボでのニューロン生存に不可欠であることが示されている（Mantamadiotis et al., 2002）。他の多くの経路が関与しており、その一部はニューロン特異的であり、最近のレビューの主題となっている（Pfisterer and Khodosevich, 2017）。

加齢関連の神経変性疾患は、過剰なアポトーシスによって引き起こされる脳の特定の領域におけるニューロンの死と関連している（Mattson, 2000）。ADではp53が上方制御されていることが示されており、これがアポトーシスの増加に寄与する可能性がある（Hooper et al., 2007）。ニューロンはほとんどが有糸分裂後細胞であるため、細胞は補充できず、脳萎縮が生じる。骨格筋と心臓も、加齢関連の障害の影響を受ける有糸分裂後組織であり、過剰なアポトーシス経路につながる（Pollack et al., 2002）。一方、癌細胞や老化細胞はアポトーシスに耐性があるため、加齢とともに蓄積する。アポトーシスに加えて、壊死や過剰なオートファジーなど、他の形態の細胞死が老化に寄与する可能性がある（Tower, 2015でレビュー）。

確率性（Stochasticity）

一定の環境で飼育された遺伝的に同一な生物の寿命に大きなばらつきがあることが観察されており、これはランダムな効果によるものでなければならない（Herndon et al., 2002; Kirkwood et al., 2005）。FinchとKirkwood (2000) は、遺伝学と環境を寿命の主要な決定要因とする従来の2因子モデルに、内在的な偶然性を第3の因子として提案した。分子損傷の蓄積は、損傷が発生する時期と場所の両方でランダムである。偶然の事象は、生殖老化、発達、細胞数、機能不全の閾値、細胞の運命、テロメア短縮、および遺伝子発現の制御など、他の多くのプロセスでも発生する（Finch and Kirkwood, 2000）。例えば、テロメア長には大きな確率的なばらつきがあり（Martin-Ruiz et al., 2004）、エピジェネティックな変化もまた非常に確率的であり、一卵性双生児が異なる年齢で老化する理由を説明することが示されている（Petronis, 2006）。

食事制限（Dietary restriction）

食事制限（DR）は、げっ歯類、C. elegans、D. melanogaster、酵母を含む幅広い種で寿命を延ばし、罹患率を減らすことが知られている最もロバストな介入である。寿命の延長は非常に大きい。例えば、ある研究では、自由に摂取させた群の平均寿命が35ヶ月であったのに対し、摂取量を35%削減した食事を与えられた群の平均寿命が53ヶ月であったことが示された（Weindruch et al., 1986）。別のげっ歯類の研究では、食事制限された動物の寿命増加は、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、呼吸器疾患、癌などの加齢関連疾患の減少に起因するとされた（Fontana and Klein, 2007）。一方、非ヒト霊長類におけるDR研究では、老化プロセスそのものに対して明確な効果を示すことができなかった。ただし、自由に餌を与えることが代謝障害に悪影響を及ぼす可能性があるという事実に最も関連していると思われる健康上の利益の兆候は見られている（Selman, 2014）。

DRは、必ずしもカロリーの削減（カロリー制限のように）を伴うわけではなく、特定の多量栄養素の制限や間欠的断食など、全体のカロリー摂取量が削減される場合とされない場合がある他の介入も含まれる。間欠的断食は新しいものではないが、健康的な老化に対するその利点に関して最近多くの注目を集めている。しかし、その証拠はまだ決定的ではなく、さらなる調査が必要である（Patterson et al., 2015）。DRの有益な効果の根底にあるメカニズムは完全には理解されていないが、一般的なコンセンサスは、代謝経路がIIS、TOR、および/またはグルコースプロテインキナーゼA（PKA）シグナル伝達経路の下方制御に関与しているというものである（Santos et al., 2016でレビュー）。最近の研究では、DRがDNAメチル化の加齢関連の変化から保護することが示され（Hahn et al., 2017）、カロリー制限が概日周期にも影響を与えることが示されている（例：Patel et al., 2016）。これは、多くの相互に関連するメカニズムが関与していることを示している。

システム生物学

読者は、老化が非常に複雑であり、複数のメカニズムが関与していると正しく結論付けるかもしれない。メカニズム間の重複は、前のセクションから非常に明らかである。例えば、ミトコンドリア機能不全は、すべてのエネルギー依存性細胞メカニズムに影響を与える。過去には還元論的アプローチが支配的であったが、今世紀の初め頃には、統合的なアプローチの必要性の認識がなされた（von Zglinicki et al., 2001）。還元論的なアプローチは依然として詳細なデータを生成するために必要であるが、現在は新しい発見を以前の発見と統合することに重点が置かれている。さらに、機能ゲノミクスのような強力な新技術は、解析のために洗練されたコンピューターソフトウェアパッケージを必要とする大量のデータを生成する。したがって、老化の理解を深めるためには、システム生物学の学際的な枠組みが不可欠である（Kirkwood, 2011）。システム生物学には、生物学者、数学者、コンピューター科学者、エンジニア、統計学者の間の密接な相互作用と協力が含まれる。重点は、実験、理論、および定量的モデリングの反復サイクルにある（図1.4）。

図1.4 モデリングと実験の反復サイクル。

数学的およびコンピューターモデリングは、現在、生物医学研究でますます使用されている。しかし、多くの科学者はこの分野でのモデルの使用についてまだ不明確であるため、モデルを追加の研究ツールとして使用する主な利点を要約する。モデル構築には特定の仮説が必要であり、モデルの各要素と、それが他の要素とどのように相互作用するかを特定する必要がある。これにより、特定の反応に関する未知の要素や不確実性がしばしば浮き彫りになる。この場合、異なる可能性を調査するために複数のモデルを構築できる。モデルは、さらなる実験を示唆する可能性のある定性的および定量的予測の両方を行うために使用できる。モデリングは、実験と比較して比較的安価で迅速であり、したがって候補介入のための低コストで迅速なテストベッドを提供できる。

テロメア浸食（Proctor and Kirkwood, 2002 and 2003; Rodriguez-Brenes and Peskin, 2010）、欠陥のあるミトコンドリアの蓄積（Elson et al., 2001; Kowald et al., 2014; Kowald and Kirkwood, 2011; Tam et al., 2015）、タンパク質恒常性の崩壊（Proctor et al., 2005; Proctor et al., 2007; Proctor and Lorimer, 2011）、およびForkhead box protein O（FOXO）応答などのシグナル伝達経路（Smith and Shanley, 2010）、DNA損傷応答（Passos et al., 2010）、幹細胞（Glauche et al., 2011; Ro and Rannala, 2001; Taylor et al., 2003）、および異なるメカニズム間の相互作用を探るためのネットワークモデル（Kowald and Kirkwood, 1996 and 2000; Sozou and Kirkwood, 2001）など、老化の分子メカニズムを調査するために、幅広いモデルがすでに開発されている（Mc Auley et al., 2017でレビュー）。脳の老化および加齢関連の神経変性疾患に関わるプロセスを特に調べるために、多くのモデルも開発されている（Lloret-Villas et al., 2017でレビュー）。

モデリングと同様に、システム生物学には、老化に関わる多くの構成要素（例えば、遺伝子、タンパク質）がどのように相互作用するかを理解するために、バイオインフォマティクスツールの使用が含まれる。最近のレビューでは、老化プロセスに関連するいくつかのデータベースが強調されている（Tacutu et al., 2018）。大量のハイスループットオミクスデータが生成されており、これがデータストレージと分析の観点から新しい課題をもたらしている。エラーや本質的なノイズの影響を受けるデータから最大限の情報を抽出するために、ベイズ統計手法がますます使用されている（Wilkinson, 2007）。データの保存と分析には高い計算能力が必要であり、並列コンピュータークラスターまたはクラウドコンピューティングの使用が必要である。データ取得のための新しい技術に追いつくために、ソフトウェアツールも継続的にアップグレードされ、新しいツールが開発される必要がある。

結論

本章では、ヒトの老化の生物学的側面の一部を概観し、特にROSによる分子および細胞成分への損傷に重点を置いた。メカニズムには多くの複雑な相互作用が関与しており、見てきたように、損傷が悪循環を引き起こし、さらなる損傷につながるのが一般的なテーマである。老化に関わるプロセスの理解はまだ完全には程遠いが、実験技術と計算能力の大きな進歩により、近年、私たちの知識は大きく進歩した。しかし、これは、増加するデータ量を理解するという点で新しい課題をもたらしている。老化プロセスをより良く理解するためには、データと仮説を統合できることも必要である。

したがって、老化に関する研究には、臨床医や実験科学者に加えて、バイオインフォマティクス専門家、統計学者、コンピュータープログラマー、および数理モデラーからなる学際的なチームが今必要とされている。

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