第8章　認知症

認知症の総括

認知症の特徴
認知症は、記憶の徐々に進行する喪失、見当識障害、認知機能の低下、感情の平板化を特徴とする。しばしば失語症、失行症、失認症、実行機能障害などの神経心理学的障害を伴う。進行期には引きこもり、抑うつ、妄想、運動性不穏、徘徊、攻撃性などの行動症状が現れることがある。

主要な認知症の種類
・アルツハイマー病（AD）：全認知症の約3分の2を占める
有病率：65歳で約1％ → 90歳代で20％以上
男女比：ほぼ1:1

・レビー小体型認知症（DLB）：
パーキンソニズム、幻視、意識の変動、抗精神病薬不耐性を特徴とする

・血管性認知症（VD）：
動脈硬化症の多い国で2番目に多い（約20％）

・前頭側頭型認知症（FTD）：
行動症状と人格変化が主症状の非アルツハイマー型認知症群

遺伝的リスク要因
・家族性AD（全ADの0.01％未満）：
21番染色体（APP）、14番染色体（プレセニリン1）、1番染色体（プレセニリン2）の変異
・遅発型AD：アポリポプロテインE（ApoE）多型（特にApoE4が高リスク）

リスク因子
・主要リスク因子：加齢
・その他の可能性のあるリスク因子：
低教育歴、閉経期のエストロゲン減少
・不明な要因：アルミニウム/重金属曝露

病態生理
・APP代謝異常→異常Aβ産生→神経炎性プラーク形成
・Aβ凝集→過剰リン酸化タウ蛋白（NFT）→神経細胞死
・ApoE、プレセニリン、APPの複雑な相互作用

進化的観点
・多面発現遺伝子：若年期に適応度向上、高齢期に有害作用
・ApoE2/E3の出現：脳サイズ拡大・寿命延長への適応
・人類特有の「逆世代間ケア」システム

臨床的特徴
・高齢者における主要な鑑別診断：うつ病
・進行性の神経細胞喪失と認知機能低下（平均罹病期間8-10年）

治療アプローチ
・現行治療：コリン作動性伝達の改善（AchEI、メマンチン）
・研究的治療：コレステロール調節、エストロゲン補充
・非薬物的アプローチ：多感覚刺激療法
・システム的アプローチ：家族・介護者へのカウンセリングの必要性

社会的意義
・人口高齢化に伴い治療法開発の圧力が増大
・人類特有の世代間ケアシステムには限界がある
・認知症が人間関係に与える影響への配慮が不可欠

第8章
認知症

  1. 症状と診断基準
    認知症は、記憶の徐々に進行する喪失、見当識障害、その他の認知領域の低下、感情の平板化を特徴とする。しばしば、失語症、失行症、失認症、または計画・組織化・論理的な出来事の順序立てといった実行機能の障害といった神経心理学的欠損を伴う。引きこもり、抑うつ、妄想、運動性不穏、徘徊、攻撃性などの行動症状は、特に認知症の進行段階において症状を複雑化させる可能性がある。

これらの行動症状は、一部、見当識と記憶の喪失（特に自伝的記憶の喪失が最も深刻な影響を与える）に二次的に生じることがある。例えば、自伝的記憶から過去の社会的相互作用を想起したり、その他の関連する個人的情報を思い出したりする能力が低下した患者は、実際にまたは主観的に「見知らぬ」と感じる状況に対して、いらだちや不安を強めて反応する可能性が高くなる。そのような患者は「安全第一」の戦略を選ぶか、決断力のなさに囚われ、それによって反復思考や常同的行動、動機の葛藤やアンビバレンスを示す転位行動が現れることがある。いずれにせよ、記憶喪失と他の認知障害が組み合わさることで、社会的適応能力は深刻に損なわれる。

また注目すべきは、患者自身が（初期段階を除き一般的に認識しない「病態失認」という）問題を抱えることに加え、認知症は配偶者、子供、その他の介護者に大きな負担をかけるという点である。

2. 疫学

認知症の中で最も一般的なのはアルツハイマー病（AD）であり、全認知症疾患の約3分の2を占める。確定診断は剖検によらなければならないが、標準化された臨床診断基準や脳脊髄液（CSF）中のバイオマーカーを用いることで、生前に信頼性の高い診断が可能となる場合がある。

表8.1 DSM-IV-TR アルツハイマー病の診断基準

アルツハイマー型認知症
A. 以下の（1）および（2）に示される複数の認知障害の発現：
　（1）記憶障害（新しい情報を学習する、または以前に学習した情報を想起する能力の障害）
　（2）以下の認知障害のうち1つ（またはそれ以上）：
　　　(a) 失語症（言語障害）
　　　(b) 失行症（運動機能は保たれているにもかかわらず、運動活動を遂行する能力の障害）
　　　(c) 失認症（感覚機能は保たれているにもかかわらず、物体を認識または同定できない）
　　　(d) 実行機能の障害（例：計画立案、組織化、順序立て、抽象化）

B. 基準A1およびA2の認知障害は、いずれも社会的または職業的機能に著しい障害を引き起こし、以前の機能水準からの明らかな低下を示している。

C. 経過は緩徐な発症と持続的な認知機能の衰退によって特徴づけられる。

D. 基準A1およびA2の認知障害は、以下のいずれにも起因するものではない：
　（1）記憶および認知の進行性障害を引き起こす他の中枢神経系疾患（例：脳血管疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、硬膜下血腫、正常圧水頭症、脳腫瘍）
　（2）認知症を引き起こすことが知られている全身性疾患（例：甲状腺機能低下症、ビタミンB12または葉酸欠乏症、ナイアシン欠乏症、高カルシウム血症、神経梅毒、HIV感染症）
　（3）物質誘発性の障害

E. これらの障害はせん妄の経過中にのみ現れるものではない。

F. 障害は他の第I軸障害（例：大うつ病性障害、統合失調症）ではうまく説明されない。

臨床的に有意な行動障害の有無によるコーディング：

  • 行動障害を伴わない：認知障害に臨床的に有意な行動障害（例：徘徊、焦燥）を伴わない場合。
  • 行動障害を伴う：認知障害に臨床的に有意な行動障害を伴う場合。

サブタイプの特定：

  • 早期発症型：発症が65歳以下の場合
  • 晩期発症型：発症が65歳以降の場合

コーディング注記：

  • 第III軸で「331.0 アルツハイマー病」をコードする。
  • 関連する顕著な臨床的特徴は第I軸に記載（例：
    • 「293.83 アルツハイマー病による気分障害、抑うつ特徴を伴う」
    • 「310.1 アルツハイマー病による人格変化、攻撃型」）。

（『精神疾患の診断・統計マニュアル 第4版 テキスト改訂版（DSM-IV-TR）』（Copyright 2000）より許可を得て転載。アメリカ精神医学会）

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アルツハイマー病（AD）の有病率は、65歳で約1％から始まり、90歳代では20％以上にまで上昇する。男女比は、生存率や平均寿命の差を考慮するとほぼ1:1である。ADは初老期（65歳未満）では稀だが、そのような散発性または家族性の症例では進行がより急速である。100歳以降ではADの発症率が低下するかどうかは現在議論中だが、研究結果は一致していない。

世界的に見て、一部の地域ではADの発生率が欧米よりも低いと報告されているが、この差異は生存率の違いや診断基準の相違によって隠されている可能性がある。仮に人間が十分に長生きすれば、おそらく120歳頃には誰もがADを発症するかもしれない。このことは、認知症が正常な老化の極端な変異である可能性を示唆している。この仮説を支持するように、軽度認知障害（MCI）から認知症への移行率は、2～3年の追跡調査で25～50％と報告されている。

ADの亜型としてレビー小体型認知症（DLB）があり、これにはパーキンソニズム、幻視、意識の変動、抗精神病薬への不耐性がしばしば伴う。

血管性認知症（VD）は、動脈硬化症の多い国では2番目に多い認知症であり、全症例の約20％を占める。ADとVDは、行動レベルでも神経解剖学的レベルでも重複する部分がある。VDでは、ADと比べて認知機能の変動がより顕著である。

前頭側頭型認知症（FTD）は、前頭葉が主に障害され行動症状や人格変化が目立つ行動変異型（bvFTD）、側頭葉が障害され失語症（意味性認知症）を呈するタイプ、および進行性失語症など、非アルツハイマー型認知症のスペクトラムを指す。特徴的に、これらの症状は認知機能の低下に先行して現れる。FTDの発症は40～70歳代に多く、一般的には稀だが、初老期の認知症症例の最大20％を占める。

3. 遺伝的リスク因子

アルツハイマー病（AD）患者の第一度近親者ではAD発症リスクが上昇しており、遺伝的要素が示唆されています。90歳までに、AD患者の血縁者は15～20%の累積発症リスクを持つ一方、対照群では5%にとどまります。両親ともにADを発症している場合、80歳時点での子のリスクは50%以上に上昇する可能性があります。

双生児研究では、一卵性双生児（MZ）のAD発症一致率が30～80%であるのに対し、二卵性双生児（DZ）では10～40%となっています。一部のAD症例、特に早期発症型では常染色体優性遺伝パターンが確認されています。ただし、家族性ADは早期発症例の13%、全AD症例の0.01%未満しか占めていません。

家族性ADでは、21番染色体のアミロイド前駆体タンパク質（APP）遺伝子、14番染色体のプレセニリン1遺伝子、1番染色体のプレセニリン2遺伝子の変異が同定されています。遅発型ADは19番染色体のアポリポプロテインE（ApoE）遺伝子多型と関連しており、ApoE4は最大のリスク因子となります（ApoE4ホモ接合体の50%が80歳までにADを発症しますが、これはすべての民族集団に当てはまるわけではありません）。一方、ApoE2には保護効果があると考えられています。ただし、ApoE4アリルの保有はAD発症の必要条件でも十分条件でもありません。全体として、ApoE4はAD感受性の集団間差異の約17%を説明します。その他の感受性遺伝子座も議論されていますが、その機能的意義は十分に解明されていません。

前頭側頭型認知症（FTD）は、17番染色体のタウタンパク質遺伝子の多型と関連が報告されています。

4. 環境的リスク要因

加齢はADの最も重要なリスク因子です。21番染色体（APP遺伝子が位置する）を余分に持つダウン症候群の患者は、40代でADを発症することがよくあります。さらに、低教育歴や閉経時のエストロゲン減少もADの潜在的リスク因子として議論されています。ApoEとエストロゲンの相互作用は男性にも関係する可能性があります。なぜなら、脳内ではテストステロンがエストロゲンに変換されるからです。ADのリスクがアルミニウムや重金属への曝露と関連しているかどうかは、完全には明らかになっていません。

加齢や、高血圧、糖尿病、喫煙などの動脈硬化のリスク因子は、VDのリスクも増加させます。DLBやFTDについては、環境的リスク因子は知られていません。

5. 病態生理学的メカニズム

ADに関与する病態生理学的メカニズムは、部分的にしか理解されていません。神経毒性物質の蓄積と神経細胞死につながるいくつかの経路が同定されています。ApoE、プレセニリン、APPは複雑な方法で相互作用します。ApoEは脳と肝臓組織で合成されます。これはホルモン活性に敏感で、ステロイド産生細胞へのコレステロール輸送体として機能します。神経細胞は他のすべての細胞と同様に、自身でコレステロールを産生できます。

ヒトはApoE2、ApoE3、ApoE4という3つのアイソフォームを持っています。ApoEアイソフォームは、コレステロール分画への結合能が異なります。ヒトで最も一般的なアイソフォームはApoE3です。白人では人口の約75％がApoE3アイソフォームを持ち、15％がApoE4、約8％がApoE2を持っています。ヨーロッパでは、ApoE4に北から南への勾配が報告されていますが、異なる集団間で対立遺伝子頻度にかなりのばらつきがあります（例えば、ピグミー族では約54％がApoE3対立遺伝子を持ち、約41％がApoE4アイソフォームを持っているのに対し、マヤ族では91％がApoE3アイソフォームを持っています）。

ApoE4は低密度リポタンパク質（LDL）および超低密度リポタンパク質（VLDL）に優先的に結合し、ApoE4の保有はADと冠動脈疾患の発症リスクを著しく高めます。一方、ApoE3とApoE2は高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールへの親和性が高く、動脈硬化に対して相対的に保護的に働きます。AD発症リスクは、ApoE4保有者と比較してApoE2および3保有者で有意に低くなります。ApoE3には加齢に伴う神経髄鞘脱落を遅らせる作用もあります。

細胞内コレステロール濃度が高いと、コレステロールがAPPのβ分解を促進するため、アミロイドβ（Aβ）の産生が増加します。ApoEはエストロゲンとも相互作用し、エストラジオール自体にも複数の神経保護作用があります。具体的には、コリン作動性神経伝達の促進や神経細胞のスプラウティング（神経突起伸展）の促進などが知られています。ApoEノックアウトマウスでは海馬神経細胞のエストラジオール誘導性スプラウティングが減少しますが、ヒトApoE3トランスジーンを導入すると正常に回復します。in vitro（試験管内）実験では、エストラジオールが神経細胞におけるアミロイドβペプチドの分泌を抑制することが確認されています。

Aβは通常、APP代謝の副次的経路においてβセクレターゼとγセクレターゼの作用によって産生されます。プレセニリンはγセクレターゼによるAPP切断に関与していると考えられています。生理的濃度では、Aβはグルタミン酸作動性NMDA受容体を介してシナプス伝達を障害します。しかし、APP遺伝子の変異によりAβ領域に変化が生じると、APP処理に関与するセクレターゼが異常Aβを過剰産生し、これが細胞外空間で凝集して神経炎性プラークを形成します。

このAβ凝集は炎症反応を引き起こし、神経原線維変化（NFT）の形成につながります。NFTは過剰リン酸化されたタウタンパク質で構成され、最終的には神経細胞死を引き起こします。APPには膜安定化作用など多様な機能があるため、この悪循環がさらにAPP産生を促進し、その結果として病原性分解産物Aβがさらに増加する可能性があります。この過程は「アミロイドカスケード仮説」として知られています。

神経炎性プラークとNFTはある程度まで正常加齢でも認められますが、NFTの数はプラーク数よりもADの重症度と相関が強く、一方で神経炎性プラークはAD病理により特異的です。NFTと神経炎性プラークの蓄積はApoE4ホモ接合体保有者で最も顕著ですが、ApoE遺伝子型とADにおけるコリン作動性伝達との関連については明確な証拠は得られていません。

ADの神経病理学的変化は最初に嗅内皮質と海馬に現れます。さらに、多数のコリン作動性ニューロンを含むマイネルト基底核もADの早期から変性します。病期が進むと、特に頭頂葉皮質の萎縮がADの特徴的な所見となります。タウタンパク質の病理学的変化はFTDでも確認されていますが、一般的にFTDの病態生理はあまり解明されていません。FTDでは前頭葉および/または側頭葉領域の脳萎縮がより顕著に認められます。

6. 進化的総合考察

認知機能の低下を引き起こす脳障害は、本質的に極めて多様性に富んでいます。これらは複数の遺伝的影響と、栄養状態や有毒物質への曝露などの環境要因が相互作用することで発現します。しかし何よりも、認知症は本質的に加齢と老化（senescence）——有性生殖を行う生物が避けられない過程——と密接に関連しています。

定義上、老化（senescence）は加齢（ageing）とは異なり、身体機能の進行性の劣化を特徴とします。例えば、免疫機能や損傷組織の修復能力は年齢とともに低下し、それに伴い自己免疫疾患やがんの罹患率も上昇します。同様の機能衰退は認知機能、感情調節、行動の柔軟性にも確実に現れます。厳密には、人間の老化プロセスは思春期直後に始まり、ほぼ全ての身体システムにほぼ同等の速度で影響を及ぼします。

老化が生じる一因は、自然選択が老化関連遺伝子に作用しないためです。自然界では、個体が老化によって包括的適応度を低下させる前に、飢餓や捕食などの自然要因によって死亡するからです。言い換えれば、個体群の大多数は老化が始まるまで生存しないというわけです。しかしこの説明には限界があり、野生個体群では老化がほとんど観察されないという予測につながりますが、実際には多くの動物種で死亡率は加齢に伴い上昇します。したがって、選択圧からの「逃避」だけでは老化を完全に説明できません。

より可能性が高いのは、多面発現（pleiotropic）遺伝子の作用です。これらの遺伝子は若年期に適応度上の利点をもたらす一方、高齢期に有害な影響を及ぼします。特に、老化を引き起こす多面発現遺伝子の有益な効果は、種の繁殖ピーク時期に最大になると予想されます。例えば、骨石灰化を促進して若い個体の骨折耐性を高める仮想的なカルシウム代謝関連遺伝子が、高齢期に動脈硬化を誘発する場合があります。同様に、若年期の強力な免疫系を促進する遺伝子が、高齢期に自己免疫疾患を引き起こし、老化を加速させる可能性もあります。

さらに、老化は抗老化遺伝子に対する選択圧の結果とも考えられます。抗老化効果は若い個体にとって相対的に重要度が低いためです。逆に、長寿に対する選択は老化を引き起こす遺伝子に対する選択と均衡を保つ必要があります。実際、ショウジョウバエを用いた育種実験では、人為的な長寿選択が初期繁殖力を低下させ、後期繁殖力を増加させることが実証されています。同様に、コクヌストモドキでは初期繁殖を選択すると、おそらく多面発現遺伝子の作用により寿命が短縮されます。

ヒトの老化と寿命に関して、霊長類におけるApoE多型の進化は興味深い知見を提供します。非ヒト霊長類やその他の脊椎動物における最新研究によれば、ApoE4様アリルが祖先型であり、そこからApoE3、さらにApoE2が派生したと考えられます。ヒトのApoE2とE3アイソフォームは、ポリペプチド鎖の112番と158番目の2つのアミノ酸のみがApoE4と異なります。ApoE4では両位置ともアルギニン（CGC）をコードしますが、ApoE3では112番コドンのCGC→TGC変異によりシステインに置換されます。ApoE2ではさらに158番コドンにC→T変異が加わり、こちらもシステインをコードします。これまで調査された全ての非ヒト霊長類種は、ヒトの112番と158番に相同な位置でCGCコドンを持っています。生化学的に、C→T変異はその逆変異よりも起こりやすいため、ApoE4からApoE3が派生し、さらにApoE2が生じたと考えるのが自然です。

初期人類の化石記録からApoE3とApoE2変異体の進化的起源を正確に特定することは困難ですが、これらの多型が脳サイズの急激な増加を伴った人類進化の過程で出現したと推測されます。脳サイズは寿命と相関するため（第2章参照）、寿命も選択の対象となったと考えるのが合理的です。このような脳サイズと生活史パターンの変化は、約150万年前に出現したホモ・エルガステルの時代に始まった可能性があります。ホモ・エルガステルの脳サイズは、チンパンジーと人類が共通祖先から分岐した約500～600万年前から既に2倍に増大していました。この大きな脳はすでにエネルギー消費が大きく、高品質の食事（特に多量のタンパク質）を必要としました。さらに、ホモ・エルガステルはチンパンジーよりも性的成熟に数年長くかかり、文化的な知識の世代間伝達の必要性も急速に高まりました。この状況は、乳児の母親（および母親の生存）への依存期間の延長が、ヒトの寿命拡大への選択圧となったことを示唆しています。

解剖学的現代人は、出生時には本質的に未成熟です。これは乳児の脳（と頭部）のサイズと母親の産道径との進化的妥協の結果です（第3章参照）。非ヒト霊長類と異なり、ヒトの脳は出生後も1年以上同じ速度で成長を続け、シナプス刈り込みや髄鞘化を含む脳の成熟と成人レベルの社会的能力の獲得は20代まで及び、長期間の親の保護を必要とします。したがって、母親（とその子孫）は自身の寿命が延びたことに加え、自分の母親（つまり祖母）からの追加的な援助を受けることで利益を得たと考えられます——いわゆる「祖母仮説」の進化です。霊長類の中で祖母による子育てはヒトに特有です。狩猟採集社会では、祖母は孫の食事に相当量のカロリーを提供し、さらに社会的スキルの世代間伝達にも貢献します——これらは明らかに老化遅延の適応度上の利点です。

同様に、ヒトにおけるApoE3とApoE2多型の出現は、人類進化の過程で散発的に生じた変異が、老化を遅らせる方向に選択された結果と解釈できます。さらに、コレステロール代謝調節効果の観点から、これらの新しいApoE変異体は、ヒトの食事における肉と脂肪の増加に対応して選択された可能性があります。例えば飼育下のチンパンジーは、高タンパク・高脂肪食を与えられると極めて高コレステロール血症や動脈硬化性プラークを発症しやすくなります。野生環境ではチンパンジーの食事に動物組織はほとんど含まれません。人類の祖先における肉食の増加は大きな脳を育てるためのタンパク質供給には有利でしたが、反面（生肉の）動脈硬化作用や感染性粒子の負荷を考慮すれば寿命短縮要因でもありました。したがってApoE変異体のコレステロール分画への異なる結合能は、初期人類の食事変化と老化遅延の必要性に対する適応的反応だったと考えられます。

興味深いことに、最近の研究ではApoE3ホモ接合体の男性が他のApoE遺伝子型の男性よりも多くの子孫を残す傾向が示されています。また、APP（アミロイド前駆体タンパク質）が精子の運動性に関与しているという証拠もありますが、APP遺伝子座の変異との具体的な関係は現時点で不明です。推測的な解釈として、異なるAPP多型が精子機能に様々な影響を与え、若年期の生殖成功と生殖期終了後の認知症発症の間にトレードオフ（平衡多型）が存在する可能性が考えられます。この仮説を支持するように、少なくとも1つのApoE4アリル（E4/E4またはE4/E3）を持つ女性は、他のApoE遺伝子型の女性よりも早期に閉経を迎える傾向があります。さらに、ApoE遺伝子型は欧州集団の寿命のばらつきに関与しているようですが、100歳以上の超高齢者ではこの効果が消失するようです——おそらく選択圧からの逃避によるものでしょう。これらの知見は、非ApoE4遺伝子型がApoE4ホモ/ヘテロ接合体に対して適応度上の優位性を持つという仮説を支持しています。

このシナリオと一致して、AD様神経病理の出現はヒトや他の霊長類の老化開始時期に対応しています。老人斑は様々な哺乳類で確認され、30歳のチンパンジーでは細胞外および血管内Aβ蓄積が一般的です（ただしチンパンジーはアルツハイマー型の認知機能低下を示しません）。一方、ヒト型神経原線維変化（NFT）は非ヒト霊長類には存在しませんが、類似の神経細胞骨格異常が肉食動物で観察されることがあり、これは食性の共通性を反映している可能性があります。NFTは主に大量のニューロフィラメントタンパク質を含む神経細胞に発生し、これは特定のニューロンの細胞骨格の一部です。

なぜADでは記憶、見当識、実行機能が最初に障害されるのでしょうか？一般的に、ヒトの脳は極めて高い酸化的代謝と酸素ラジカル生成による細胞ストレスのため、老化に特に脆弱と言えます。これは人類進化において最近適応的変化を遂げた脳領域で顕著かもしれません。ただし、基底前脳は原始的な脳構造で、中でもマイネルト基底核は最も重要なコリン作動性核です。この神経細胞の90％はコリン作動性シナプス伝達を行い、新皮質への主要なコリン作動性投射源であるとともに、扁桃体、海馬、脳幹にも投射しています。逆に、新皮質からマイネルト基底核への入力は比較的少ないです。

機能的には、コリン作動性系は注意持続、動機付け、学習に重要です。橋網様体への投射は睡眠調節に関与します。霊長類では、マイネルト基底核の細胞構築の大きさと複雑さは新皮質サイズと相関し、アロメトリー的拡大を示しています。同様に、ADの早期に変性する嗅内皮質は、体重比でヒトにおいて大幅にアロメトリー的拡大が見られ、その構造は食虫類や非ヒト霊長類に比べてはるかに複雑です。嗅内皮質の最も重要な遠心性投射は海馬に終わり、海馬の交連後部もヒトで大幅にアロメトリー的拡大を示しています。機能的には、嗅内皮質と海馬は記憶形成に決定的に関与しています。

さらに、帯状回内側壁に位置する紡錘細胞はADにおいて特に変性に脆弱で（約60％の神経細胞が喪失）、これはニューロフィラメントタンパク質の豊富さと関係している可能性があります。前帯状皮質（ACC）の紡錘状神経細胞は進化的に新規獲得された特徴で、類人猿とヒトにのみ存在します。これらの神経細胞の密度とサイズは進化とともに増加し、ヒトで最大となります。非ヒト霊長類での実験では、ACCは自発的な発声や電気刺激時に活性化することが示されています。ヒトでACCに損傷が生じると無言症が引き起こされます。ACCは感情の自己制御や問題解決能力にも重要ですが、紡錘細胞の正確な役割はまだ不明です。

総括すると、ADにおける脳病変の細胞レベルの分布が、このタイプの認知症の臨床症状を説明しています。血管性認知症（VD）や前頭側頭型認知症（FTD）など他の認知症の原因については、進化的シナリオはあまり解明されていません。

幸いなことに、人類の進化はおそらく老化とAD発症を遅らせる遺伝子を選択してきました。しかし、これらの進化的変化は経済的および対人関係的な負担も生み出しました。欧米諸国の人口動態を考慮すると、今後50～100年にわたり高齢者ケアの費用は大幅に増加するでしょう。しかし、もしヒトに特有の性質があるとすれば、それは親子間の進化的衝突という問題を逆転させる傾向です。ホモ・サピエンスはおそらく、親の投資が「逆転」する——つまり若者が高齢者をケアするというコミットメントが生じる——唯一の種です。女性のより大きな親の投資を考慮すると、認知症患者のケア負担が主に娘や義理の娘にのしかかる理由が明らかになります。しかし、高齢者への投資意欲にはおそらく限界があります。したがって、ADの治療法確立への圧力は確実に高まるでしょう。

認知症患者に向けられる攻撃性は無視できない事実です。むしろ、生物学的制約が介護者（近親者や施設職員を含む）の抑うつなどの行動に影響を与える可能性を認識することが極めて重要です。したがって、この視点を介護者への心理教育に統合し、このような深刻な障害への対処能力を向上させることが有用でしょう。

7. 鑑別診断と併存症

高齢者において、AD（および一部のFTD症例）と最も重要な鑑別を要するのはうつ病です。重度のうつ病は認知症と類似した症状を呈することがあり、特に認知機能障害を伴う場合には「偽性認知症（pseudo-dementia）」という不適切な用語で呼ばれてきました。しかし、うつ病は認知症患者（ADとFTD双方）に併存する場合や、認知症の発症に先行して現れることもあるため、確定診断には経時的な観察が不可欠です。認知症患者にうつ病が認められる場合、両疾患に対する治療を実施する必要があります。

8. 経過と予後

あらゆるタイプの認知症は、神経細胞の喪失を伴う進行性の認知機能低下を示す慢性疾患です。ADの平均罹病期間は8～10年で、死因は通常、肺炎や心血管代償不全など、衰弱と寝たきり状態に伴う二次的合併症によるものです。

9. 治療

現時点で認知症を根治する治療法は存在しません。ADに対する現在の治療戦略は、主にコリン作動性神経伝達の改善に焦点が当てられています。いくつかのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（AchEI）がAD治療に承認されており、DLBに対しても有効性が確認されています。NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンもAD治療に承認されていますが、AchEIと比較して効果はおそらく劣ります。

現在、脳内（および細胞内）コレステロール値の正常化やエストロゲン補充療法に関する研究が進行中です。エストロゲン補充療法は、若年女性（神経変性疾患のない場合）の卵巣摘出後の認知機能改善に有効であり、AchEIを投与中のAD女性患者の認知機能を向上させる可能性があります。アセチルサリチル酸や非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）もADに対して一定の効果を示しますが、その効果はApoE遺伝子型に依存するようです。血中コレステロール値を正常化するスタチンも抗炎症作用を有し、ADやVDにおける効果が検討されています。

食事療法、認知トレーニング、運動療法、その他の生活習慣要因がADの発症予防または遅延に寄与するかどうかについては、さらなる実証的研究が必要です。

多くの認知症患者は、病状の進行に伴い感覚遮断に苦しむようになります。ある意味で発達過程が逆転（「退行現象」）し、最も重症な段階では触覚や愛撫による基本的なコミュニケーションのみが可能となります。人間が生涯にわたり他者との愛着関係と親密さを必要とする特性を考慮すると、触覚や聴覚を含む多感覚チャネルを用いた刺激が有効なアプローチとなり得ます。

さらに重要なのは、認知症がすべての人間関係に壊滅的な影響を与えるという事実を見落としてはならない点です。この観点から、家族や介護者へのカウンセリングは「システムとしての治療」の不可欠な要素と位置付けられるべきでしょう。

治療の限界と情報資源

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（AchEI）はFTDには無効であり、現時点でFTDに対する特異的な治療薬は存在しません。専門家、介護者、一般向けの治療ガイドラインと有用な情報は、以下の機関のウェブページで公開されています：

Selected further reading
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