統合失調症の抗精神病薬使用法-1

第1章

統合失調症および関連精神病

抗精神病薬

総論

抗精神病薬の分類

1990年代以前、抗精神病薬（または当時知られていた強力精神安定剤）は、その化学的性質に従って分類されていた。最初の抗精神病薬であるクロルプロマジンは、フェノチアジン化合物であった―窒素原子と硫黄原子を組み込んだ三環系構造である。さらなるフェノチアジンが生成され市販され、フルペンチキソールのような化学的に類似したチオキサンテンも同様であった。後に、薬理学的パラダイムに従って、全く異なる化学構造が開発された。これらには、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）、および置換ベンズアミド（スルピリド、アミスルプリド）が含まれていた。化学的分類は依然として有用であるが、現在利用可能な広範な化学物質群によって、また新しい薬物に関する明確な構造活性相関が存在しないことによって、いくぶん冗長なものとされている。いくつかの古い薬物の化学的性質は、運動障害を引き起こす傾向と関連している。ピペラジン系フェノチアジン（例：フルフェナジン、トリフルオペラジン）、ブチロフェノン、およびチオキサンテンは、錐体外路作用を引き起こす可能性が最も高く、一方、ピペリジン系フェノチアジン（例：ピポチアジン）およびベンズアミドは、その可能性が最も低い。脂肪族フェノチアジン（例：クロルプロマジン）およびジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）は、おそらくその中間あたりに位置する。

錐体外路副作用（EPSEs）を誘発する相対的な傾向が、元々は定型/非定型分類の背後にある主要な要因であった。クロザピンは、EPSEsを引き起こす傾向が低いこと、および動物を用いた抗精神病薬スクリーニング試験での不成功に基づき、非定型抗精神病薬として長い間知られていた。1990年のその再市販は、一連の新しい医薬品の始まりを告げたものであり、それらはすべて（さまざまな正確性の度合いで）「非定型性」の主張とともに導入された。これらの医薬品のうち、おそらくクロザピンのみ、そして可能性としてはクエチアピンが、完全に非定型であり、錐体外路症状（EPS）に対する傾向が非常に低いかゼロであるように思われる。他のものは用量関連作用を示すが、定型薬とは異なり、治療活性は通常EPSEsなしで達成できる。これがおそらく、定型薬と非定型薬の間の真の違いであろう：認可された用量範囲内で、有効でありながらEPSEsを引き起こさない用量を選択できる容易さである（例えば、ハロペリドールとオランザピンを比較せよ）。

定型/非定型の二分法は、EPSE傾向の中間領域にある抗精神病薬の分類にはうまく適合しない。チオリダジンは1980年代に非定型として広く記述されたが、「従来型の」フェノチアジンである。スルピリドは非定型として市販されたが、しばしば定型に分類される。リスペリドンは、その最大用量である16mg/日において、薬物としてありうる限り「定型的」である。これらの困難と並行して、線条体外のD2受容体に対する一般的ではあるが普遍的ではない選好性の所見を恐らく除いて、これらのいわゆる非定型薬を一つのグループとして明確に結びつけるものが、薬理学的にも化学的にも何もないという事実がある。また、非定型薬は、古い薬物に対する改善された有効性（クロザピンとその他1つか2つは除く）や、高プロラクチン血症の欠如（これは通常、リスペリドン、パリペリドン、アミスルプリドでは定型薬よりも悪化する）によって特徴づけられるわけでもない。最後に、より最近導入されたいくつかの薬剤（例：ピマバンセリン、ザノメリン）は、抗精神病活性を持ち、EPSを引き起こさないが、化学的性質、薬理作用、または副作用プロファイルに関して、他の非定型薬と共通する点がほとんどない。

これらの問題のいくつかを回避する試みとして、定型薬と非定型薬は第一世代または第二世代抗精神病薬（FGA/SGA）として再分類された。1990年以降に導入されたすべての薬物はSGA（すなわち、すべての非定型薬）として分類されるが、この新しい命名法は、非定型性に関するいかなる含意も、それが何を意味するにせよ、不要とする。しかし、FGA/SGA分類は問題が残る。なぜなら、どちらのグループも導入時期以外のものでは定義されておらず、到底最も洗練された薬理学的分類体系とは言えないからである。おそらくさらに重要なことに、導入日は最初の合成日と著しくかけ離れていることが多い。クロザピンは最も古い抗精神病薬の一つ（1959年に合成）である一方、オランザピンは1971年に最初に特許取得されており、その若さの最初の輝きの真っ只中にいるとは到底言えず。これら二つの薬はもちろんSGAであり、見たところ最も現代的な抗精神病薬である。

この版のモーズレイ処方ガイドラインでは、我々は、何らかの科学的根拠よりも慣習のために、FGA/SGAの区別を保持している。また、我々は、ほとんどの人がどちらの薬物が各グループに属するかを知っていると感じている―したがって、それは有用な簡便な表現として機能する。しかし、処方する薬物を選択する際や、患者および介護者との話し合いにおいては、個々の抗精神病薬の特性を考慮することが明らかに賢明である。このことを念頭に置き、神経科学に基づく命名法（NbN）¹―薬理学的活性を反映する命名体系―の使用が強く推奨される。

抗精神病薬の選択

英国では、英国国立医療技術評価機構（NICE）の医薬品アドヒアランスに関するガイドライン²は、患者が自身に処方される医薬品の選択に関する決定に可能な限り関与するべきであり、臨床医は疾病に関する信念および医薬品に関する信念がアドヒアランスに影響を与えることを認識すべきであると推奨している。すべての医療を対象とするこの一般的な助言と一致して、統合失調症に関するNICEガイドラインは、第一選択治療として特定のクラスまたは個々の抗精神病薬を特異的に推奨するのではなく、患者の選択の重要性を強調している。³

抗精神病薬は、統合失調症および他の精神病性障害の急性期および維持療法の両方において有効である。それらは、薬理作用、薬物動態、全体的な有効性／実効性および忍容性が異なり、そして、おそらくより重要なことに、反応と忍容性は患者間で異なる。この個々の反応の多様性は、すべての人にとって好ましい明確な第一選択の抗精神病薬が存在しないことを意味する。

相対的有効性

独立したCATIE⁴およびCUtLASS⁵研究の発表後、世界精神医学会は51のFGAと11のSGAの相対的有効性に関するエビデンスをレビューし、もしEPSの差異を（慎重な投薬によって）最小化でき、抗コリン薬の使用が避けられるならば、SGAがFGAに対して何らかの利点があることを支持する説得力のあるエビデンスはないと結論付けた。⁶ クラスとして、SGAはEPSおよび遅発性ジスキネジア（TD）に対する傾向が低いかもしれないが⁷、これは代謝性副作用を引き起こす高い傾向によっていくぶん相殺された。初回エピソード精神病に対する抗精神病薬のメタアナリシス⁸では、薬物のグループとしてのFGAとSGAの間にほとんど差は見られなかったが、個々にはオランザピンとアミスルプリドにわずかな利点が見られた。後の初回エピソード研究のネットワーク・メタアナリシスでは、オランザピンとアミスルプリドに小さな有効性の利点が見られ、ハロペリドールは全体的に性能が低いことがわかった。⁹

個々の非クロザピンSGAを比較すると、要約データは、オランザピンがアリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドンよりもわずかに効果的であり、リスペリドンがクエチアピンとジプラシドンに対してわずかな利点を持つことを示唆している。¹⁰ FGA対照試験も、オランザピン、リスペリドン、アミスルプリドが古い薬物に対して利点があることを示唆している。¹¹˒¹² ネットワーク・メタアナリシス¹³はこれらの所見を広く裏付け、アミスルプリドをクロザピンに次いで2位に、オランザピンを3位にランク付けした。これら3つの薬物は、ハロペリドールに対して明確な有効性の利点を示した唯一のものであった。差異の大きさは再び小さかったが（しかし臨床的に重要であるには十分に大きい可能性があった）¹³、個々の抗精神病薬に関連する非常に異なる副作用プロファイルと照らし合わせて考慮されなければならない。32の抗精神病薬に関する2019年のネットワーク・メタアナリシス¹⁴は、アミスルプリドを陽性症状に対して最も効果的な薬物として、クロザピンを陰性症状と全体的な症状改善の両方に対して最良の薬物としてランク付けした。オランザピンとリスペリドンも陽性症状の反応に対して高くランク付けされた。抑うつ症状に対する最大（有益）の効果は、スルピリド、クロザピン、アミスルプリド、オランザピン、およびドーパミン部分作動薬で見られ、おそらくほとんどのFGAに共通する神経弛緩薬誘発性不快気分の相対的な欠如を反映している。¹⁵ 長期的には、オランザピンは他のいくつかの抗精神病薬よりも利点があるかもしれない。¹⁶ より最近導入された薬物は、推定有効性が低い傾向があった―これは1970年以来のプラセボ反応のかなりの増加に由来する現象である。¹⁷

クロザピンは治療抵抗性統合失調症において明らかに選択すべき薬物であるが¹⁸、奇妙なことに、これは普遍的な所見ではなく¹⁹、おそらく多くの実薬対照試験の偏った性質と質のためであろう。²⁰˒²¹

FGAとSGAはともに、多くの副作用と関連している。これらには、体重増加、脂質異常症、血漿グルコースの上昇／糖尿病²²˒²³、高プロラクチン血症、股関節骨折²⁴、性機能障害、悪性症候群を含むEPS²⁵、抗コリン作用、静脈血栓塞栓症（VTE）²⁶、鎮静、および起立性低血圧が含まれる。正確なプロファイルは薬物特異的であるが（特定の副作用に関する個々のセクションを参照）、比較データは頑健ではない²⁷（いくつかの副作用リスクのランキングについては大規模なメタアナリシス¹³˒²⁸を参照）。 副作用は、特に有効性が低い場合¹³、治療中断の一般的な理由である²⁹。しかし、患者は常に自発的に副作用を報告するわけではなく³⁰、精神科医の副作用の有病率と重要性に関する見解は、患者の経験とは著しく異なる。³¹ 系統的な問診は、身体診察および適切な生化学的検査とともに、その存在と重症度または認識されている重症度を正確に評価する唯一の方法である。グラスゴー抗精神病薬副作用評価尺度（GASS）³²のような患者記入式のチェックリストは、このプロセスの有用な第一歩となりうる。臨床医記入式の抗精神病薬非神経学的副作用評価尺度は、より詳細で包括的な評価を容易にする。³³

抗精神病薬治療への非アドヒアランスは一般的であり、ここではデポ剤／持効性注射用抗精神病薬製剤（LAI）に関連する保証された薬物送達が明白に有利である。経口抗精神病薬と比較して、デポ剤が再発および再入院のリスク低下と関連しているという強力なエビデンスがあるが³⁴⁻³⁶、ランダム化比較試験（RCT）が常にこの差を反映するわけではない。³⁷ LAIの利点と再発によって引き起こされる損害に関するいかなる論理的な評価も、LAIは経口薬で既に再発した人々のために取っておかれるのではなく、第一選択治療であるべきだと結論付けるであろう。さらに、SGAのLAIのより広い使用は、時に非行患者への罰として認識されていたデポ剤のイメージをある程度変えた。その忍容性の利点は、おそらくその治療用量範囲のより良い定義に部分的に関連しており、最適な用量が処方される可能性が高いことを意味する（認可用量が300mgまたは400mg/月のリピプラゾールと、英国での認可用量が4週ごとに50mgから週に400mgのフルペンチキソールを比較せよ）。フルペンチキソールの至適用量は2週間ごとに約40mgであり³⁸―許容される最大値のわずか5%である。

すでに述べたように、2種類以上の抗精神病薬による適切かつ連続的な試行でも症状が十分に改善しなかった患者にとって、クロザピンは最も効果的な治療法である。38-40 このような状況でのクロザピンの使用は、NICE2をはじめ、おそらく他のすべての統合失調症ガイドラインでも推奨されている。クロザピンの優れた有効性の生物学的根拠は不明である。41 オランザピンは、クロザピンを試す前に使用される2種類の薬剤のうちの1つであるべきであろう。10,42 アミスルプリドの試行にも根拠があるかもしれない。アミスルプリドはメタアナリシスで一様に高い順位にあり、ある試験ではアミスルプリドの継続がオランザピンへの切り替えと同等の効果があるとされている。43 この同じ試験では、最初に処方された薬剤を継続するよりも切り替えが有益でなかったことから、クロザピンは2番目に使われる薬剤として最適かもしれないことも示唆された。

本章では、抗精神病薬による統合失調症の治療、これらの薬剤の相対的な有害作用プロファイル、および有害作用の管理方法について概説する。

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処方の一般原則

可能な限り低い用量を使用すべきである。各患者について、用量は有効であることが知られている最低量まで漸増すべきである（本章の最小有効量に関するセクションを参照）。その後の増量は、患者が明らかに反応不良または無反応であることを1～2週間評価した後にのみ行うべきである。

LAI（持効性注射剤）の定期的な投与では、用量を変更しなくても、血漿中濃度は開始後少なくとも6～12週間は上昇する（本章のデポ剤の薬物動態に関するセクションを参照）。したがって、この期間中の増量を評価することは困難である。望ましい方法は、特定の用量での経口薬の有効性と忍容性を確立し、その後、経口薬の同等量をLAIの形で投与することである。これが不可能な場合、個々の患者に対するLAIの目標用量は、臨床試験で最適であると確立された用量とすべきである（ただし、古いLAIについてはそのようなデータが常に利用できるわけではない）。

逐語訳：

抗精神病薬のLAI（持効性注射剤）は、経口治療よりも優れた再発予防効果を発揮する。LAIは、再発予防を目的とした第一選択治療として使用すべきである。すでに経口治療で再発した患者のみに限定すべきではない。

治療抵抗性が明らかになったらすぐにクロザピンを提供すべきである。クロザピンの処方が早ければ早いほど、その効果は高まる。

・大多数の患者には、単一の抗精神病薬（追加の気分安定薬や鎮静薬の併用の有無にかかわらず）の使用が推奨される。一部の例外的な状況（例：クロザピン増強療法やプロラクチン上昇に対する補助的なアリピプラゾールの使用）を除き、抗精神病薬の多剤併用は、有害作用の負担増加やQT延長および心臓突然死に関連するリスクのため、一般的に避けるべきである（本章の抗精神病薬の多剤併用に関するセクションを参照）。

抗精神病薬の併用は、単一の抗精神病薬（クロザピンを含む）への反応が明らかに不十分であることが示された場合にのみ用いるべきである。そのような場合、標的症状および有害作用に対する併用の効果を慎重に評価し、記録しなければならない。明確な利益がない場合は、単一の抗精神病薬療法に戻すべきである。

一般的に、抗精神病薬は「必要なとき」の鎮静薬として使用すべきではない。ベンゾジアゼピン系薬剤や一般的な鎮静薬（例：プロメタジン）の期間限定の処方が望ましい（本章の急速鎮静に関するセクションを参照）。

抗精神病薬治療への反応は、認知された評価尺度を用いて評価し、その結果を患者の記録に記録すべきである。

I 抗精神病薬を投与されている患者は、（血圧、脈拍、心電図、血漿糖、血漿脂質を含む）身体的健康状態の綿密なモニタリングを受けるべきである（本章の該当セクションを参照）。

・抗精神病薬を中止する際は、離脱症状やリバウンド精神病のリスクを最小限に抑えるため、双曲線的なレジメンでゆっくりと用量を減らすこと。

注 – このセクションには参考文献が記載されていません。詳細かつ参考文献付きのガイダンスについては、本章の関連する各セクションを参照してください。

抗精神病薬 – 最小有効量

表1.1は、初発または多エピソードの統合失調症において有効である可能性が高い個々の抗精神病薬の最小用量を示唆している。ほとんどの患者は示唆された用量に反応するが、それ以上の用量を必要とする患者もいるかもしれない。個々の反応にはばらつきがあるため、すべての用量はおおよそのものと考えるべきである。入手可能な場合は主要な参考文献を提示しているが、一部コンセンサス意見も使用されている。一般的に使用される薬剤の経口治療のみを対象としている。

表1.1 最小有効量/日 – 抗精神病薬

薬物初発エピソード多エピソード
第一世代
クロルプロマジン¹200mg-300mg
ハロペリドール²,³,⁴,⁵,⁶2mg4mg
スルピリド⁷400mg-800mg
トリフルオペラジン⁸,⁹10mg-15mg
第二世代
アミスルプリド¹⁰,¹¹300mg-400mg
アリピプラゾール⁶,¹²,¹³,¹⁴,¹⁵,¹⁶10mg10mg
アセナピン⁶,¹⁶,¹⁷5mg-10mg
ブロナンセリン¹⁸不明8mg
ブレクスピプラゾール¹⁹,²⁰2mg-4mg
カリプラジン²¹,²²1.5mg-1.5mg
クロチアピン²³,²⁴不明120mg
イロペリドン⁶,¹⁶,²⁵4mg-8mg
ルマテペロン²⁶不明42mg
ルラシドン⁶,²⁷40mg HCl/37mg base-40mg HCl/37mg base
オランザピン⁶,²⁸,²⁹,³⁰,³¹5mg7.5mg
パリペリドン¹⁶3mg-3mg
ピマバンセリン³²,³³,³⁴不明34mg-
ケチアピン³⁵,³⁶150mg- (ただし高用量がしばしば使用される³⁷)300mg IR, 500mg MR³⁸
リスペリドン³,⁶,³⁹,⁴⁰,⁴¹,⁴²2mg4mg
ザノメリン⁴³,⁴⁴200mg-200mg-
ジプラシドン⁶,¹⁵,⁴⁵,⁴⁶,⁴⁷40mg-80mg

* 推定値 – 利用可能なデータが少なすぎる。

-米国食品医薬品局がパーキンソン病精神病に対して承認。統合失調症における用量は不明確。

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承認最大用量のクイックリファレンス

表1.2は、2025年1月時点の欧州医薬品庁による抗精神病薬の承認最大用量の一覧である。¹

表1.2 欧州医薬品庁の添付文書に基づく抗精神病薬の最大用量¹

薬物最大用量
FGA – 経口
クロルプロマジン1000mg/日
フルペンチキソール18mg/日
ハロペリドール20mg/日
レボメプロマジン1200mg/日
ペリシアジン300mg/日
ペルフェナジン24mg/日（入院患者は64mg/日）
ピモジド20mg/日
スルピリド2400mg/日
トリフルオペラジン20mg/日（最大用量は正式に規定されていない）
ズクロペンチキソール150mg/日
SGA – 経口
アミスルプリド1200mg/日
アリピプラゾール30mg/日
アセナピン20mg/日（舌下錠）
カリプラジン6mg/日
クロザピン900mg/日
ルラシドン160mg (HCl)/148mg (base)/日
オランザピン20mg/日
パリペリドン12mg/日
ケチアピン統合失調症 750mg/日（MR錠 800mg/日）、双極性障害 800mg/日
リスペリドン16mg/日
セルチンドール24mg/日
持効性注射剤
アリピプラゾール 1カ月製剤400mg/月（SPCは「4週ごと」を示唆）
アリピプラゾール 2カ月製剤960mg/2カ月（SPCは「56日ごと」と記載）
フルペンチキソールデカン酸エステル400mg/週
ハロペリドールデカン酸エステル300mg/4週
オランザピンパモ酸エステル300mg/2週
パリペリドンパルミチン酸エステル 1カ月製剤150mg/月
パリペリドンパルミチン酸エステル 3カ月製剤525mg/3カ月
パリペリドンデポ剤 6カ月製剤1000mg/6カ月
リスペリドン (Consta®)50mg/2週
リスペリドン (Okedi®)100mg/4週
ズクロペンチキソールデカン酸エステル600mg/週

表1.3は、米国食品医薬品局（FDA）によると、EU域外で利用可能な抗精神病薬の承認最大用量の一覧である（2024年12月時点、入手可能な場合）。²

表1.3 米国食品医薬品局の添付文書に基づく承認最大用量（入手可能な場合）²

薬物最大用量
FGA – 経口
フルフェナジン40mg/日
チオチキセン60mg/日
SGA – 経口
ブロナンセリン*24mg/日²
ブレクスピプラゾール4mg/日
イロペリドン24mg/日
ルマテペロン42mg/日
モリンドン225mg/日
ペロスピロン‡48mg/日
ピマバンセリン34mg/日
ザノメリン・塩化トロスピウム250mg/60mg/日
ジプラシドン160mg/日
持効性注射剤
アリピプラゾールラウロキシル (Aristada Initio®)†675mg
アリピプラゾールラウロキシル (Aristada®)882mg/月 または 1064mg/2カ月
フルフェナジンデカン酸エステル100mg/14日
リスペリドン (Uzedy®)125mg/月 または 250mg/2カ月
リスペリドン (Rykindo®)50mg/2週
経皮吸収型製剤
アセナピン7.6mg/24時間
ブロナンセリン*80mg/24時間パッチ⁴

* 執筆時点では中国、日本、韓国でのみ入手可能。

‡ 執筆時点では日本でのみ入手可能。

† Aristadaによる治療開始時に使用し、反復投与には用いない。

参考文献

  1. Electronic Medicines Compendium. Summaries of Product Characteristics. (Last accessed January 2025); https://www.medicines.org.uk/emc.
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