統合失調症の抗精神病薬使用法-2

等価用量

等価用量の知識は、FGA（第一世代抗精神病薬）間で切り替えを行う際に有用である。これらの薬剤間の「抗精神病薬」または「クロルプロマジン」等価用量（mg/日）の推定値は、臨床経験、専門家パネルの意見（様々な方法を使用）、および利用可能なドパミン結合試験に基づいている。

表1.4は、FGAのおおよその等価用量を示している¹⁻²。記載されている値は、あるFGAから別のFGAに切り替える際の概算ガイドとして見るべきであり、有害作用と反応に対する新しい薬剤の用量の臨床的な漸増に代わるものではない。

SGA（第二世代抗精神病薬）の等価用量は、これらの薬剤がより明確に定義された、エビデンスに基づいた承認用量範囲を持つ傾向があるため、臨床的には関連性が低いかもしれない。等価用量を計算するには、例えば、規定1日量⁴、最小有効量⁵,⁶、平均用量⁷など、いくつかの異なる方法がある。これらの方法では、異なる等価性の推定値が得られる。SGAの日々の等価用量に関する非常に大まかなガイドを表1.5に示す³,⁶⁻¹⁰。ここで引用された参考文献の間でさえ、正確な等価性についてはかなりの意見の相違がある。クロザピンは、初期の漸増スケジュールが異なり、用量と血漿中濃度のばらつきが大きく、作用機序が異なると考えられるため、含まれていない。

FGAとSGAの力価を比較すると、用量等価性に関してさらに不確実性が生じる。ごくおおまかに、クロルプロマジン100mgはリスペリドン1.5mgに相当する²。American Association of Psychiatric Pharmacistsからオンライン計算機が利用可能である¹¹。

表1.4 第一世代抗精神病薬の等価用量

薬物等価用量（コンセンサス）文献における値の範囲参考文献
FGA – 経口
クロルプロマジン100mg/日
フルペンチキソール3mg/日2-3mg/日
フルフェナジン2mg/日1-5mg/日
ハロペリドール2mg/日1.5-5mg/日
ペリシアジン10mg/日10mg/日
ペルフェナジン10mg/日5-10mg/日
ピモジド2mg/日1.33-2mg/日
スルピリド200mg/日133-300mg/日
トリフルオペラジン5mg/日2.5-5mg/日
ズクロペンチキソール25mg/日25-60mg/日
FGA – 持効性注射剤
フルペンチキソールデカン酸エステル10mg/週10-20mg/週
フルフェナジンデカン酸エステル5mg/週1-12.5mg/週
ハロペリドールデカン酸エステル15mg/週5-25mg/週
ズクロペンチキソールデカン酸エステル100mg/週40-100mg/週

表1.5 第二世代抗精神病薬 – おおよその等価用量³,⁴⁻¹⁰

薬物おおよその等価用量
SGA – 経口
アミスルプリド400mg
アリピプラゾール15mg
アセナピン10mg
ブロナンセリン*
ブレクスピプラゾール2mg
カリプラジン1.5mg
クロチアピン100mg
イロペリドン12mg
ルマテペロン21mg-
ルラシドン80mg (74mg base)
メルペロン300mg
モリンドン50mg
オランザピン10mg
ピマバセリン17mg*
ケチアピン400mg
リスペリドン4mg
セルチンドール10mg-
ザノメリン*
ジプラシドン80mg
SGA – 持効性注射剤
アリピプラゾール 1カ月製剤300mg/月
アリピプラゾールラウロキシル441mg/2カ月ごと
オランザピンパモ酸エステル405mg/4週
パリペリドンパルミチン酸エステル100mg/月
リスペリドン (Consta)50mg/2週
リスペリドン (Okedi)100mg/4週
リスペリドン (Uzedy)100mg/月 または 200mg/2カ月ごと
経皮吸収型製剤
アセナピン5.7mg/24時間

* = 執筆時点で等価性不明。

– 専門家のコンセンサス推奨。

参考文献

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高用量抗精神病薬：処方とモニタリング

「高用量」抗精神病薬は、単一の抗精神病薬を推奨最大用量を超える用量で処方するか、または2種類以上の抗精神病薬を同時に処方し、それぞれの最大推奨用量に対する割合として表現して合計した場合に、累積用量が100%を超える場合に生じる¹。臨床現場では、抗精神病薬の多剤併用およびprn（臨時）抗精神病薬の処方が、高用量処方と強く関連している²,³。

有効性

高用量の抗精神病薬が、統合失調症に対して標準用量よりも効果的であるという確固たるエビデンスはない。これは、急速鎮静、再発予防、持続的攻撃性、急性精神病エピソードの管理のための抗精神病薬の使用においても同様である¹。それにもかかわらず、高用量抗精神病薬の処方は臨床現場では比較的一般的である⁴⁻⁶。英国では、2013年の統合失調症に関する全国監査において、主に地域ベースの患者5,000人以上の処方実態を報告したところ、全体で10%が高用量の抗精神病薬を処方されていた⁷。2022年の精神保健サービスにおける成人入院患者の監査⁸では、急性期成人病棟の4,000人以上の患者のうち、高用量抗精神病薬を処方されていたのは10%弱であり、司法精神病棟の2,000人以上の患者では、その割合は13%であった。いずれの環境においても、高用量処方は主に抗精神病薬の併用によるものであった。

様々な抗精神病薬の用量反応効果の検討では、承認された用量範囲を超える用量で有効性が高まるというエビデンスは見つかっていない⁹,¹⁰。有効性は、リスペリドン4mg/日¹¹、クエチアピン300mg/日¹²、オランザピン10mg¹³,¹⁴といった比較的低用量で最適となるようである。同様に、LAIリスペリドンを100mg/2週で治療しても50mg/2週を上回る利益はなく¹⁵、ジプラシドン320mg/日¹⁶も160mg/日より優れているわけではない。現在利用可能なすべての抗精神病薬は（クロザピンを除き）、主にシナプス後ドパミン受容体の拮抗作用（または部分作動作用）を介して抗精神病効果を発揮する。しかし、一部の治療抵抗性統合失調症患者の難治性症状は、ドパミン経路の機能不全によって引き起こされていない可能性を示すエビデンスが増えている¹⁷⁻²⁰ため、そのような患者にドパミン遮断を増やす目的で高用量を処方することの価値は不確かであると思われる。

Doldらは²¹、標準用量の薬物療法に反応しなかった統合失調症患者において、同じ抗精神病薬の標準用量での治療継続と用量増量を比較したRCTのメタアナリシスを実施した。この文脈では、用量増量に伴ういかなる利益のエビデンスもなかった。初発エピソード統合失調症患者を対象とした研究では、標準用量での治療に反応しなかった症例において、オランザピンの用量を最大30mg/日、リスペリドンの用量を最大10mg/日に増量しても、全体的な奏効率の絶対的な増加はわずか4%であった。クロザピンを含む代替の抗精神病薬への切り替えの方が、はるかに成功率が高かった²²。

少数のRCTが、治療抵抗性統合失調症（TRS）患者における高用量対標準用量の有効性を検討している¹。一部は利益を示しているが²³、これらの研究の大部分は古く、無作為化された患者数は少なく、研究デザインも現在の基準では不十分である。一部の研究では、クロルプロマジン10g以上に相当する日用量が使用されていた。難治性統合失調症における高用量クエチアピン（最大1400mg/日）に関する小規模（n=12）の非盲検試験では、患者の3分の1で中程度の利益が見られたが²⁴、そのような患者を対象とした他の大規模なクエチアピンの研究では、高用量での利益は示されていない²²,²³。さらに、TRSに対する高用量オランザピン（最大45mg/日）対クロザピンのRCTでは、両治療で同様の有効性が見られたが、サンプルサイズが小さいことを考慮すると、両者が同等であると結論付けるのは時期尚早であると結論された²⁵。その後の、TRSに対する高用量オランザピンを扱った関連研究のシステマティックレビューでも同様に、そのようなレジメンは他の非クロザピン抗精神病薬よりも優れている可能性があるものの、クロザピンの使用が適切でない場合にのみ、難治性疾患に対する安全で効果的な代替手段と見なされるかもしれないと結論付けている²⁶,²⁷。

おそらく最も包括的な用量反応のシステマティックレビュー²⁸は、オランザピンとルラシドンを除き、ほぼすべての抗精神病薬で用量反応曲線が一定の用量を超えるとプラトーに達するという観察をほぼ裏付けた。（これら2つの薬剤では、承認範囲の上限に近い用量が低用量よりもやや効果的であるというエビデンスがある¹⁴,²²）。このシステマティックレビューはまた、それ以上の追加的な利益が見込めない用量（例：リスペリドン6.3mg/日、クエチアピン482mg/日）が、以前に決定された最適有効用量（上記参照）よりもやや高いことも示唆した。しかし、重要なのは、いずれの抗精神病薬もその承認用量範囲を超える用量の使用を支持するエビデンスはなかったことである。

コンセンサスパネルの推奨は、臨床試験の結果と概ね一致している。2023年の国際コンセンサス研究³⁰は、最大有効量が承認用量を超えたのは、オランザピン（30mg/日）とクエチアピン（800mg/日）の2つのケースのみであることを示唆した。

2023年の用量反応関係に関するシステマティックレビュー³¹では、ルマテペロン、オランザピン、ルラシドンを除き、すべての抗精神病薬の効果が承認用量範囲内でプラトーに達することがわかった。

有害作用

抗精神病薬治療に関連する有害作用の大部分は、用量依存性である³²。これらには、EPS³¹、体重増加³³、鎮静、起立性低血圧、抗コリン作用、QTc延長³⁴、冠動脈心疾患による死亡率³⁵⁻³⁸が含まれる。高用量の抗精神病薬治療は、明らかにより大きな有害作用の負担と関連している¹⁶,³⁵,³⁹⁻⁴¹。抗精神病薬の用量を非常に高い用量（平均クロルプロマジン換算2253mg/日）から高い用量（平均クロルプロマジン換算1315mg/日）に減量することで、認知機能と陰性症状の改善につながる可能性があるというエビデンスがある⁴²。

推奨

  • 高用量抗精神病薬の使用は例外的な臨床実践であるべきであり、標準用量でのそのような薬剤（クロザピンを含む）の十分な試行が失敗した場合にのみ用いるべきである。
  • 高用量抗精神病薬が処方される場合は、理想的には検証済みの評価尺度を用いて、標的症状、治療反応、有害作用をレビューし、記録することが標準的な実践であるべきであり、それによって患者のリスクと利益のバランスが継続的に考慮されるようにする。綿密な身体的モニタリング（心電図を含む）が不可欠である。

高用量抗精神病薬の処方

高用量を使用する前に、以下を確認する：

  • 反応を見るために十分な時間が確保されていること（「反応までの時間」のセクションを参照）。
  • 少なくとも2種類の異なる抗精神病薬（可能であればオランザピンを含む）の十分な試行が、連続して行われていること。
  • クロザピンが無効であったか、または無顆粒球症やその他の重篤な有害作用のために忍容できなかったこと。他のほとんどの有害作用は管理可能である。少数の患者はクロザピンの服用を拒否する場合もある。

高用量を処方する決定は：

  • 上級の精神科医によって行われるべきである。
  • 多職種チームが関与すべきである。
  • 可能であれば、患者のインフォームドコンセントを得て行うべきである。

プロセス

  • 禁忌（例：心電図異常、肝機能障害）を除外する。
  • 併用薬がもたらすリスク（例：QTc延長、電解質異常、またはCYP阻害による薬物動態学的相互作用を引き起こす可能性）を考慮し、最小化する。
  • 高用量を処方する決定を、標的症状の説明とともに診療録に記録する。適切な評価尺度の使用が推奨される。さらなる増量の前に、各用量増量後に反応を見るための十分な時間を確保すべきである。

モニタリング

  • 身体的モニタリングは、「モニタリング」のセクションで概説されている通りに実施すべきである。
  • 高用量を服用しているすべての患者は、定期的に心電図検査を受けるべきである（ベースライン時、各用量増量後に定常状態の血清レベルに達した時、その後は6～12カ月ごと）。電解質異常やQTc延長を引き起こすことが知られている薬剤がその後併用処方された場合は、追加の生化学的検査/心電図モニタリングが推奨される。
  • 標的症状は6週間後と3カ月後に評価すべきである。これらの症状に十分な改善が見られない場合は、用量を通常範囲に減量すべきである。

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抗精神病薬の併用（抗精神病薬多剤併用）

精神科診療において、抗精神病薬の併用処方は一般的であり、1-2、しばしば長期にわたります。4 併用される薬剤には、持効性注射抗精神病薬製剤5,6、クエチアピンZ、第一世代抗精神病薬が含まれる可能性があり、8 後者はハロペリドールやクロルプロマジンが頓服薬として頻繁に使用されていることを反映しているのかもしれません。

抗精神病薬単剤療法への反応不良

2022年に英国で実施された全国臨床監査2では、定期的な抗精神病薬併用処方の記録された最も一般的な理由は、抗精神病薬単剤療法への不十分な反応であることが判明しました。抗精神病薬併用は、若年患者、男性、疾患の重症度、複雑性、慢性度の増加、ならびに機能低下、入院状況、統合失調症の診断と関連していることが示されています2,Z,10-12。これらの関連性は、抗精神病薬多剤併用が統合失調症が抗精神病薬単剤療法に抵抗性である場合に用いられるという考えを大部分裏付けています10,13-15。

重要なことに、抗精神病薬併用の有効性が単剤療法よりも優れているという確固たる証拠はありません16,17。統合失調症における16のRCTのメタアナリシスでは、2番目の抗精神病薬による増強と抗精神病薬単剤療法の継続を比較した結果、抗精神病薬の併用には有効性の二重盲検/高品質のエビデンスが欠如していることが判明しました18。さらに、統合失調症患者において、抗精神病薬多剤併用から単剤療法への変更の効果は、慎重に行われた場合でも不確実です。2つのランダム化研究の結果は、ほとんどの患者が症状コントロールを失うことなく抗精神病薬多剤併用から単剤療法に成功裏に切り替えることができる可能性を示唆しており19,20、慢性精神病性障害を持つ施設入居患者におけるオープンラベル試験では、そのような切り替えが再発の可能性を増加させないことが判明しました21。しかし、統合失調症の外来患者におけるRCTでは、2つの併用処方された抗精神病薬から1つに切り替えた後、6ヶ月で症状のより大きな増加が報告されました22が、そのような悪化は成功裏に管理できるという期待があります12。

長期抗精神病薬治療

ハンガリーでの非介入型の住民ベース研究では、1年間の観察期間における抗精神病薬単剤療法と抗精神病薬併用の有効性を比較しようとしました。

結果は、統合失調症におけるあらゆる原因による治療中止に関して、第二世代抗精神病薬（SGA）の単剤療法が多剤併用よりも優れているという証拠を提供しましたが、多剤併用は死亡率および精神科入院の可能性の低下と関連していました23。同様に、フィンランドでの20年間の観察研究では、62,250人の病院治療を受けた統合失調症患者のコホートにおける再入院のリスクが報告されました。選択バイアスを最小限に抑えるため、研究者は個人内分析を使用し、各患者を自身の対照として使用しました。主な発見は、抗精神病薬の併用、特にクロザピンと持効性注射抗精神病薬を含むものが、単剤療法よりも精神科再入院のリスクがわずかに低いことと関連していたことです24。このような実世界の知見の解釈は、適応による交絡の問題によって妨げられますが25、多剤併用による有効性の改善にはおそらくいくつかのもっともらしい説明があります。異なる受容体プロファイルを持つ抗精神病薬を組み合わせることで、より効果的になり、より良い治療効果や副作用の軽減、ひいてはより良い転帰につながる可能性があります。また、2つの抗精神病薬を併用処方することで、患者が少なくとも一方を使用する可能性が高まるため、服薬アドヒアランスが向上する可能性もあります24。注目すべきは、クロザピンと持効性注射抗精神病薬製剤が、統合失調症における再発予防に最も効果的な単剤療法であるように見えることです26。したがって、代謝性副作用を軽減するため（例：アリピプラゾールを追加する）や、焦燥、不安、睡眠障害の症状を管理するため（例：オランザピンやクエチアピンを追加する）に、クロザピンまたは持効性注射抗精神病薬に2番目の抗精神病薬を追加することは、患者の治療への参加を促進し、増強された効果的な抗精神病薬治療へのアドヒアランスを向上させる可能性があります。

副作用

抗精神病薬併用による潜在的な害に関するエビデンスは、おそらくより説得力があります。臨床的に重大な副作用は抗精神病薬併用と関連しており、これは多剤併用療法が一般的に高用量処方であることを部分的に反映している可能性があります8,27。EPSの有病率と重症度の増加28,22、代謝性副作用と糖尿病の増加22,30,31、性的機能不全32、股関節骨折のリスク増加33、麻痺性イレウス34、大発作てんかん35、QTc延長36、高血圧37、不整脈13が報告されています。抗精神病薬多剤併用から単剤療法への切り替えは、認知機能の有益な改善につながることが示されています20。

抗精神病薬多剤併用療法の継続による死亡率増加に関するエビデンスは一貫していません。2つの大規模な症例対照研究とデータベース研究38-40では、抗精神病薬多剤併用を受けている統合失調症患者において、抗精神病薬単剤療法と比較して死亡率の増加は認められませんでした。しかし、88人の統合失調症患者のコホートを対象とした10年間の前向き研究では、複数の抗精神病薬を同時に受けていることが大幅な死亡率増加と関連していることが判明しました18,41。これらの研究者は、抗精神病薬併用の使用が精神疾患の重症度/難治性の増加の代理となる可能性を検討しましたが、測定された疾患重症度の指標（ただし、これらの指標は陰性症状と認知機能障害に焦点を当てていました）と死亡率との関連性は見つかりませんでした。さらに、重度の精神疾患を持つ成人患者10,945人の大規模な匿名化された精神医療データベース（2007-2014年）のデータ分析では、6ヶ月以上単剤または多剤併用で処方されていた患者において、定期的で長期的な抗精神病薬多剤併用とあらゆる原因による死亡率および自然死との間に弱い関連性が明らかになりました42。しかし、著者らは、用量の影響を調整した後でも、関連性の証拠は限られていると結論付けました。別の研究では、25年間で99人の統合失調症患者を追跡調査した結果、3種類の抗精神病薬を同時に処方された患者は、1種類しか処方されなかった患者の2倍の確率で死亡することが判明しました43。これらの著者もまた、適応バイアスが結果に影響を与えている可能性を考慮し、抗精神病薬併用が最も重度の統合失調症に処方される可能性が高いと推測しました。

抗精神病薬併用と有害作用の負担の増加との関連性を考慮すると15,44、個々の症例で抗精神病薬併用を処方する根拠と、その戦略の個別の試行のメリットと副作用を明確に説明することを臨床記録に記載するのが標準的な慣行であるべきです。法医学的に見てもこれは賢明であると思われますが、実際には必ずしも行われているわけではありません45。

臨床診療における抗精神病薬併用の使用

抗精神病薬には無数の組み合わせが可能ですが、全体的な治療反応や対象症状群に関連する相対的なリスクとベネフィットのプロファイルに関するデータは非常に限られています。抗精神病薬多剤併用の臨床的デメリットには、有害作用の負担増加、総用量の増加、薬物相互作用のリスク増加、治療の複雑性に関連する服薬アドヒアランスの低下、および処方された個々の抗精神病薬の1つまたは複数への反応の帰属の困難さがあり、最適な長期レジメンを決定する上での困難につながります6。

限られた支持的なエビデンスベースにもかかわらず、抗精神病薬多剤併用は多くの国で確立された慣習となっています46-48。さらに、治療抵抗性精神病性疾患の治療における抗精神病薬併用の使用は、クロザピンのような他のエビデンスに基づく薬物療法が尽くされた後にのみ考慮されるべきであるという治療ガイドライン間の一般的なコンセンサスは、臨床診療では一貫して守られていません6,12,13,49-51。しかし、有効性を高めるための2番目の抗精神病薬によるクロザピン増強の試行は、潜在的に支持可能な実践です52-56（本章のクロザピン治療の最適化に関するセクションを参照）。潜在的に妥当な根拠を持つ他の抗精神病薬多剤併用戦略は、クロザピンを服用している患者の体重を減らすためのアリピプラゾールの追加です57,58。補助的なアリピプラゾールはプロラクチンレベルを正常化することもできますが、高プロラクチン血症の解決に関する研究結果は概ね肯定的であるものの、完全に一貫しているわけではありません52-64。アリピプラゾールを用いたこのような多剤併用は、安全性を示す規制試験がないとはいえ、価値あるエビデンスに基づく実践と見なされるかもしれません。場合によっては、アリピプラゾール単独の使用がより論理的な選択であるかもしれません。

結論

複数の抗精神病薬を処方することで有効性が改善される可能性があり、医学的罹患率が非常に高まる可能性があります65,66。それにもかかわらず、現在利用可能な有効性および重篤な副作用の可能性に関するエビデンスに基づくと、非クロザピン抗精神病薬の併用を日常的に使用することは、おそらく避けるのが最善です。

要約

I. 抗精神病薬単剤療法と比較して、非クロザピン抗精神病薬の併用の優位性を支持する確固たるエビデンスは不足しています。

.有害作用の可能性を支持するより実質的なエビデンスがあり、したがって一般的に高用量処方である抗精神病薬併用は、通常避けるべきです。

抗精神病薬併用は一般的に処方されており、この慣行は比較的変化に抵抗性があるようです。

最低限の要件として、抗精神病薬併用を処方されているすべての患者は、副作用（ECGを含む）について体系的に監視され、精神病性疾患の症状に対する有益な効果は慎重に文書化されるべきです。

一部の抗精神病薬多剤併用戦略（例：アリピプラゾールとの併用）は、忍容性には明確なメリットを示しますが、有効性にはメリットを示しません。

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