抗精神病薬による予防
初回精神病エピソード
抗精神病薬は、少なくとも短期から中期において再発に対する効果的な防御を提供し1、1950年代の抗精神病薬の導入は、全体的な転帰を改善したように思われます2。プラセボ対照試験のメタアナリシスでは、初回エピソード統合失調症で維持抗精神病薬を服用している患者の26%が6〜12ヶ月後に再発したのに対し、プラセボ群では61%が再発しました2。現在のコンセンサスでは、統合失調症の初回エピソード後1〜2年間は抗精神病薬を処方すべきであるとされていますが4,5、ある研究6では、この見解に沿って抗精神病薬治療を中止すると、1年間の薬物フリー期間後にほぼ80%、2年後には98%が再発したことが判明しました。2019年のスウェーデンの住民調査では、抗精神病薬治療期間が長いほど入院のリスクが低いことが明らかになりました（例：5年間治療を受けた患者の入院率は、6ヶ月未満の治療を受けた患者の半分でした）Z。
初回エピソード統合失調症に関する他の研究では、中止後に1〜2年経っても良好な状態を維持する患者はごく少数であることが確認されています8-11（例：ある小規模研究では、初回エピソード統合失調症患者の94%がリスペリドン持効性注射の中止後2年以内に再発し、3年後には97%が再発しました）12。8つのRCTの2018年のメタアナリシスは、より楽観的な見方を示し、18〜24ヶ月後の平均再発率は35%（治療群）と61%（中止群）でした13。
2年間のRCTの5年間の追跡調査では、患者は維持抗精神病薬治療を受けるか、抗精神病薬の用量を減らすか完全に中止するかを選択しましたが、短期的な再発を減らす点では維持治療に明確な利点があったものの、中期ではこの利点は失われていました。さらに、用量減量/中止群は追跡調査時に抗精神病薬の用量が低く、機能的転帰も良好でした14。これらの転帰には多数の解釈がありますが、結論できるのは、初回精神病エピソードにおける用量減量は可能な選択肢であるということです。この研究は厳しく批判されており15、より短期間で少数の患者を対象としたものではありますが、抗精神病薬中止による悲惨な転帰を示す他の研究も確かに存在します16。それでも、初回精神病エピソードの患者の中には、良好な状態を維持するために長期的な抗精神病薬を必要としない人もおり、その割合は18〜30%もの高さが提示されています17。
初回精神病エピソード患者における抗精神病薬中止後の転帰と関連する信頼できる患者要因はありません（大麻使用を除く）18。そして、中止するよりも抗精神病薬を継続することに有利なエビデンスが多く残っています12。双曲線テーパリングを用いた非常に長期間の離脱療法（本章の抗精神病薬中止に関するセクションを参照）が、抗精神病薬治療からの離脱に成功する最善の機会を提供する可能性があるという兆候があります20,21。
再発の定義は通常、陽性症状の重症度に焦点を当て、認知症状や陰性症状はほとんど無視されます。陽性症状は入院につながる可能性が高いのに対し、認知症状や陰性症状（反応が悪く、状況によっては抗精神病薬治療によって悪化することさえある）は生活の質全体に大きな影響を与えます。
抗精神病薬の選択に関して、RCTの文脈では、初回エピソードの難治性ではない統合失調症患者において、クロザピンは中期的にクロルプロマジンに対する優位性を示しませんでした22。しかし、初回統合失調症入院患者の大規模な自然主義研究では、クロザピンとオランザピンは他の経口抗精神病薬と比較して再入院予防に関して良好な成績を収めました23。同じ研究では、持効性注射抗精神病薬の使用は、適応による交絡（アドヒアランスが悪いとみなされる患者にはデポ製剤が処方され、アドヒアランスが良いと認識される患者には経口剤が処方されたため）があるにもかかわらず、経口抗精神病薬よりも利点があるように見えました23。後の研究では、初回エピソードにおいて持効性リスペリドンが経口リスペリドンに対して大きな利点を示し24、「最近診断された統合失調症」においてパリペリドンLAIが経口抗精神病薬に対して小さくも実質的な利点を示しました25。後の研究では、アミスルプリドが良好な転帰を示し、初期に寛解に至らなかった後にアミスルプリドを継続することは、オランザピンに切り替えるのと同様に成功しました26。
実際には、初回エピソード後に統合失調症の確定診断が下されることはまれであり、ほとんどの処方者および/または患者は、1年以内に抗精神病薬治療の中止を少なくとも試みます27。理想的には、患者は非常にゆっくりと用量を減らし、関連するすべての家族および医療スタッフは中止について認識しておくべきです（このような状況はLAIを使用することで最も達成されやすいでしょう）。患者、介護者、ケアワーカーが再発の早期兆候と助けを求める方法を認識していることが不可欠です。抗精神病薬は唯一の介入と見なすべきではありません。エビデンスに基づく心理社会的および心理的介入も明らかに重要です28。
多発性エピソード統合失調症
統合失調症の1つのエピソードを経験した人の大多数は、さらにエピソードを経験します。残遺症状、より大きな有害作用負担、および治療に対する肯定的でない態度の患者は、再発のリスクが高いです29。その後のエピソードごとに、ベースラインの機能レベルは悪化し30、この低下の大部分は疾患の最初の10年間に見られます。自殺のリスク（10%）も疾患の最初の10年間に集中しています。抗精神病薬は、定期的に服用すると、短期、中期、そして（確実性は低いものの）長期にわたって再発から保護します3,31。標的抗精神病薬（すなわち、症状が再発したときにのみ服用する）を受ける患者は、予防的抗精神病薬を受ける患者よりも転帰が悪いように見え32,33、TDのリスクも高くなる可能性があります。同様に、低用量抗精神病薬は標準用量よりも効果が低いです34。再発を予防する最適な用量は、リスペリドン換算で1日5mgです35。高用量では利益はなく、忍容性が低下します。
デポ製剤は、維持治療において経口製剤よりも利点がある可能性があります。これは、薬剤送達が保証されている（または少なくとも薬剤送達の認識が保証されている）ためである可能性が最も高いです。臨床試験のメタアナリシスでは、デポ維持治療における再発の相対リスクと絶対リスクは、経口治療よりもそれぞれ30%と10%低いことが示されています2,36。したがって、抗精神病薬の持効性製剤は、処方者と患者の両方に好まれる可能性があります。
要約
- 抗精神病薬を中止する患者の再発率は非常に高いです。
- 抗精神病薬は、再発、再入院、暴力/攻撃性を大幅に減少させます。
- 持効性デポ製剤は、再発に対する最良の防御を提供します。
- 大規模なメタアナリシスでは、新しいSGAによる再発リスクは、古い薬に関連するリスクと同様であると結論付けられました2。（再発がないことは、良好な機能と同じではないことに注意してください37。）
- 寛解を達成する多発性エピソード統合失調症患者の割合は少なく、抗精神病薬によって異なる場合があります。CATIE研究38では、オランザピンで治療された患者のわずか12%が少なくとも6ヶ月間の寛解を達成したのに対し、クエチアピンで治療された患者は8%、リスペリドンで治療された患者は6%でした。ここでオランザピンに見られる利点は、急性期有効性ネットワークメタアナリシス32および最近の2つの長期有効性メタアナリシス40,41で見られるものと一致しています。
抗精神病薬治療へのアドヒアランス
統合失調症患者における抗精神病薬治療への非アドヒアランスは高いです。退院後わずか10日後には最大25%が部分的または非アドヒアランスであり、1年後には50%、2年後には75%に上昇します42。非アドヒアランスは再発のリスクを増加させるだけでなく、再発の重症度と入院期間も増加させる可能性があります42。自殺企図のリスクも4倍に増加します42（第14章のアドヒアランスの達成に関するセクションを参照）。
これらの低いアドヒアランス率と、抗精神病薬を服用しない場合の再発のほぼ確実性を考えると、経口抗精神病薬の使用は正当化しがたいです。
予防のための用量
多くの患者は、急性精神病状態の際に必要以上の高用量（特に古い薬）を服用している可能性があります43,44。長期的に見ると、有効性と有害作用のバランスをとる必要があります。古い薬の低用量（ハロペリドン1日8mgまたは同等量）は、高用量と比較して、より軽度の有害作用45、より良い主観的状態、より良い地域社会への適応と関連しています46。非常に低用量では精神病性再発のリスクが増加します43,47,48。最大規模のメタアナリシスでは、リスペリドン換算で1日約5mgを下回る用量では予防効果が明確に失われ始めることが非常に明確に示されています35。
急性期に効果的な用量は、一般的に予防として継続されるべきですが49,50、例外として初回エピソード後の予防があり、ここでは非常に慎重な用量減量が支持される可能性があります。多発性エピソード統合失調症における用量減量には最近いくつかの支持があります51。ガイド付き抗精神病薬用量減量の概念は、有名なWunderink研究14の明らかな成功を受けて、過去数年間で注目を集めています。後の研究では、ガイド付き用量減量は継続と比較して再発のリスクが大幅に高いことが示唆されています52,53。しかし（そしておそらく最も重要なことですが）、ガイド付き用量減量や治療中止は、少なくとも調査された期間では、すべての人に再発をもたらすわけではありません54。したがって、一部の人々（おそらく少数派）は、再発せずに抗精神病薬治療を中止できるようです。
いつ、どのように中止するか55
抗精神病薬の中止の決定は、各患者について徹底的なリスク・ベネフィット分析を必要とします。長期治療後の抗精神病薬の離脱は、段階的に行い、厳密に監視する必要があります。急な離脱後の最初の6ヶ月間の再発率は、段階的な離脱（経口抗精神病薬の場合は少なくとも3週間かけてゆっくりと減量、またはデポ製剤の急な離脱と定義される）後の2倍です56。プラセボへの切り替え後の再発発生率の分析では、3ヶ月ごとのパリペリドンでは、1ヶ月ごとや経口よりも再発までの時間が非常に長いことが判明しました57。全体の再発率も減少しました。経口治療の急な中止は、一部の患者で離脱症状（例：頭痛、吐き気、不眠症）を引き起こす可能性もあります58。
以下の要因を考慮すべきです55。
- 患者は無症状であるか、もしそうなら、どのくらいの期間無症状であるか？以前に薬物療法に反応しなかった、長期間続く、苦痛を伴わない症状は除外される場合があります。
- 有害作用（EPS、TD、鎮静、肥満など）の重症度はどのくらいか？
- 以前の疾患パターンはどのようなものだったか？発症の速さ、エピソードの期間と重症度、および自分自身や他者に与える危険性を考慮します。
- 以前に用量減量が試みられたか、もしそうなら、その結果はどうだったか？
- 患者の現在の社会的状況はどうか？比較的安定した時期なのか、それともストレスの多いライフイベントが予想されるのか？
- 再発による社会的コストはどうか（例：患者は家族の唯一の稼ぎ頭か）？
- 患者/介護者は症状を監視できるか、もしそうなら、助けを求めるか？
初回エピソードの患者と同様に、患者、介護者、ケアワーカーは再発の早期兆候と助けを求める方法を認識しておくべきです。標的再発治療は、継続的な予防よりもはるかに効果が低いことに注意してください10。攻撃的行動や深刻な自殺企図の既往がある患者、および残遺精神病症状がある患者は、生涯治療を検討すべきです。
別の見解
抗精神病薬が症状の重症度と再発率を効果的に減少させることは明らかですが、一部の見方では、抗精神病薬が患者を精神病に過敏にさせる可能性もあるとされています。この仮説は、離脱後の再発がドーパミン受容体の過敏症に起因する一種の離脱反応と見なすことができるというものですが、この証拠は不確実なままです59。この現象は、低用量の抗精神病薬を服用する初回エピソード統合失調症患者に見られるより良い転帰を説明するかもしれませんが、抗精神病薬の使用が最終的に転帰を悪化させる可能性も示唆しています。また、抗精神病薬の急な中止に見られる悪い転帰も説明できるかもしれません56。この観察は、反跳現象と離脱反応が観察された高い再発率の少なくとも一部を説明できる可能性があるため、活動的で成功した治療が急に中止される長期研究の妥当性を疑問視する人もいます60。
「過敏性精神病」の概念は、数十年前には盛んに議論され61,62、最近再び注目されています59,63。精神科疾患以外の病状のために使用されるドーパミン拮抗薬が離脱精神病を誘発する可能性があることは驚くべきことです64-66。これらの理論と観察は、本セクションで示された推奨事項を変更するものではありませんが、すべての患者において可能な限り低用量の抗精神病薬を使用する必要性と、観察された利益と、臨床的にあまり明白でないもの（例：脳構造変化の可能性）を含む有害転帰とのバランスをとる必要性を強調しています67。臨床医は、長期抗精神病薬が統合失調症患者の一部において転帰を悪化させる、あるいは少なくとも改善させない可能性について、常に開かれた心でいるべきです。
