抗精神病薬の反応 – 増量、変更、追加、または待機 – 何が正しい行動か？
統合失調症患者のケアに積極的に関与する臨床医にとって、おそらく最も一般的な臨床的ジレンマは、現在の抗精神病薬による治療が最適ではないと思われる場合（症状はよくコントロールされているが有害作用が問題である、または治療反応が不十分である）にどうすべきかということです。幸いなことに、忍容性の低さに関しては、利用可能な抗精神病薬の多様性により、より適切で忍容性の高い有害作用プロファイルを持つ薬剤を見つけることが通常可能です。症状反応の不十分さに関しては、次に何をすべきかという問題はより困難です。用量、期間、アドヒアランスの観点から、少なくとも2つの抗精神病薬による連続的な適切な試行にもかかわらず、疾患が十分に改善されていない場合は、クロザピンの試用を検討すべきです。しかし、患者がクロザピンを試すことに抵抗がある場合、臨床医には4つの主要な選択肢があります。現在の薬剤の用量を増やすこと、別の抗精神病薬に切り替えること、補助薬剤を追加すること、または外部要因の変化が回復を可能にすることを期待して疾患をモニターすることです。残念ながら、これらの管理オプションを裏付けるエビデンスベースは限られています。1-3
最適用量
FGAの最適用量は常に議論の的となっていましたが、SGAの推奨用量は一般的に、慎重で広範な（固定用量）臨床試験に基づいています。それにもかかわらず、SGAの最適用量に関するコンセンサスは時間とともに変化しています。例えば、リスペリドンが最初に導入されたとき、すべての患者にとって最適用量は6mg以上であると示唆されました。しかし、その後、臨床診療はより低用量の使用に移行しました。4 一方、クエチアピンが導入されたとき、300mgが最適用量と見なされました。現在、全体的なコンセンサスは高用量に向かっていますが、5 RCTおよびその他のエビデンスはこの変化を一貫して支持していません。5,6 それにもかかわらず、ほとんどの臨床医はSGAの推奨される臨床用量範囲内でうまく治療できると感じています。より重要な問題は、用量範囲の上限に達し、患者が薬剤を良好に忍容しているにもかかわらず、利益が限定的である場合にどうすべきかということです。
高用量
抗精神病薬の場合、統合失調症の治療における用量反応関係はそれほど明確に定義されていません。DavisとChenZは、2004年までに利用可能な関連する用量反応データの最初の包括的な系統的メタアナリシスを実施し、最大効果を生み出す平均用量は、リスペリドンで4mg、オランザピンで16mg、ジプラシドンで120mg、アリピプラゾールで10〜15mgであると結論付けました（彼らの方法ではクエチアピンのそのような用量を決定できませんでした）。2020年、Leuchtらは8急性統合失調症における用量反応の同様のメタアナリシスを実施し、標準用量を超える用量はより有効ではないと結論付けました。しかし、彼らは、明確に用量反応曲線が増加している（すなわちプラトーに達していない）少数の薬剤（オランザピン、ルラシドン、ジプラシドンなど）については、臨床試験で認可用量よりも高用量を試す価値があるかもしれないと示唆しました。例えば、急性統合失調症におけるルラシドンの用量反応効果のネットワークメタアナリシス結果は、1日160mgが最も効果的で許容できる用量である可能性を示唆しました。2
いくつかの試験が高用量抗精神病薬と標準用量を比較しようと試みました。例えば、ある研究10は、ランダム化二重盲検8週間の固定用量研究でオランザピンの用量反応関係を探索し、10mg、20mg、40mgの用量を比較しました。高用量で追加の利益は見られなかった（すなわち、40mgは10mgよりも優れていなかった）ものの、より大きな有害作用負担（体重増加と血漿プロラクチンレベルの上昇）の明確なエビデンスがありました。同様に、リスペリドンに関する初期の研究11は、通常の1日用量2mgと6mgを、最大16mgの高用量と比較しました。高用量で追加の利益はありませんでしたが、有害作用（EPSと血漿プロラクチン上昇）のリスクが高いという明確なシグナルがありました。これらの研究結果は、ハロペリドールの固定用量に関する古い研究12と一致しており、1日8mgを超える用量では追加の利益が見られないことが明確です。13 興味深いことに、EPSEsを誘発する可能性は同じように用量によって制約されません。EPSの頻度は、標準用量や高用量をはるかに超える用量でも増加し続けます。14
高用量の利点を示すエビデンスが不足しているにもかかわらず、これらの用量が、患者が異なる用量に割り当てられるグループエビデンスから抽出されたものであることを心に留めておくことが重要です。これは、処方者が初期の投薬レジメンに反応しなかった患者にのみ増量を検討する臨床状況とは異なります。1993年、Kinonらは15、フルフェナジン（20mg）の（当時の）標準用量に反応しなかった患者を対象に、用量を80mgに増やす、ハロペリドールに切り替える、または（元の用量で）注意深く待機するという3つの戦略を比較しました。これら3つの戦略はすべて、有効性の点で同等であることが証明されました。これらの結果は、推奨用量範囲を超えた治療に対するグループレベル（個人レベルとは対照的に）での支持的なエビデンスをほとんど提供しません。このようなRCTのエビデンスは、臨床診療の規範によって裏付けられています。HermesらはCATIEのデータを調査し、処方者の用量増加決定（標準範囲内）を予測する臨床因子を特定しましたが、そのような決定は臨床指標とわずかな関連性しか示しませんでした。16 早期の非応答性統合失調症に対するルラシドンの後の試験17では、ルラシドン80mg/日で2週間服用した後、160mg/日への増量が、ルラシドン80mg/日を継続するよりも有意な症状改善と関連していることが示されました。しかし、この試験の限界（わずか4週間しか続かず、中間用量120mg/日はテストされていない）を考慮すると、これらの結果の臨床的意義は不確かです。
2018年の関連研究のコクランシステマティックレビューでは、初期の抗精神病薬治療に反応しない疾患に対して、抗精神病薬の用量を増やすことと、同じ用量で抗精神病薬治療を継続することとの間に差があることを示す質の高いエビデンスはないと結論付けました。1 2023年の同様のメタアナリシス3では、早期の非応答性統合失調症に対する用量増量や抗精神病薬の切り替えといった治療戦略のエビデンスは、強力な臨床的推奨を可能にするにはあまりにも限定的であると結論付けました。
血中濃度変動
抗精神病薬で治療されている患者では、血中薬物濃度に有意な個人差が見られます。用量範囲の上限（例えばリスペリドン6mgまたはオランザピン20mg）で薬を服用しているにもかかわらず、リスペリドン2mgまたはオランザピン10mgで予想される範囲をはるかに下回る血中薬物濃度を示す患者が見られることがあります。これらの濃度は、治療効果に必要な閾値に達しない場合があります。このような患者では、患者に情報を提供し、有害作用が許容できる限り、血中濃度を特定の薬剤の最適範囲にするために用量を増やすことが合理的であると主張できます。遺伝子分析は、アリピプラゾール、リスペリドン18、クロザピン12の超高速代謝者を特定するのに役立ちます。
標準的な抗精神病薬治療に反応不良な統合失調症の治療選択肢
したがって、患者が服薬レジメンに遵守し、推奨範囲の上限の用量が処方され、血中薬物濃度が明らかに十分であるにもかかわらず、治療反応が得られない場合、どのような治療の可能性がありますか？基本的に3つの選択肢があります。クロザピンの試用、別の抗精神病薬への切り替え、または別の（非クロザピン）抗精神病薬の追加です。患者がクロザピン治療の基準を満たす場合、これは間違いなく好ましい選択肢です。しかし、英国の地域（入院ではなく）診療における臨床監査（60の異なるNHSトラストの約5,000人の患者を対象）では、治療抵抗性統合失調症（TRS）の基準を満たす患者の40%がクロザピンを受けていないことが判明しました。クロザピンを開始した患者の大多数（85%）は、ほとんどのガイドラインで推奨されているよりもはるかに長い期間、2回の連続的な抗精神病薬の失敗の後で遅延していました。20 精神病の早期介入サービスでも、クロザピン治療開始の著しい遅延が見られています。21 しかし、クロザピンの遅延または使用不足を示唆する結果を検討する際には、クロザピンの試用を受けていない治療抵抗性疾患と診断された患者の中には、この治療を拒否した者、まだ説得されていない者、そして（併存する身体疾患、物質使用、不利な社会的状況などの要因により）別の介入の方がリスク・ベネフィットバランスが良好であると処方医が判断した者がいることを念頭に置くべきです。22
一部の患者は、クロザピンレジメンの一部として必要な義務的な定期的な血液検査、有害作用、および定期的な診察を嫌悪するかもしれません。そのような患者の場合、選択肢は別の抗精神病薬に切り替えるか、追加するかです。切り替えに関するデータはまばらです。確立された統合失調症患者におけるほとんどすべての臨床試験では、患者が1つの抗精神病薬から別の抗精神病薬に切り替えることが含まれていますが、好ましい薬剤の切り替え（例：リスペリドンが失敗した場合、次は何か？オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、またはジプラシドン？）に対処する厳密な研究はありません。製薬会社が後援した切り替え試験のみを見ると、試験結果がスポンサーの関心と密接に結びついており、かなり混乱した状況になります（「なぜオランザピンはリスペリドンに、リスペリドンはクエチアピンに、クエチアピンはオランザピンに勝つのか：第二世代抗精神病薬の直接比較研究の探索的分析」を参照）。23 さらに、切り替えは、疾患の不安定化や有害作用の出現と関連する可能性があり、これは元の抗精神病薬の中止の結果、および/またはその後の薬剤への反応、および/または2つの薬剤の薬理学的プロファイルの違いの結果である可能性があります。切り替えの管理がそのような問題をどの程度最小限に抑えることができるかは完全には明確ではありませんが、漸進的なクロス・テーパリングアプローチが通常推奨されます。24-26
CATIE、米国を拠点とする主要な公的資金による比較試験では、最初のSGAに疾患が反応しなかった参加者を対象に、異なる2番目のSGAにランダムに割り当てました。27 オランザピンとリスペリドンに切り替えた参加者は、クエチアピンとジプラシドンに切り替えた参加者よりも良好な結果を示しました。このより大きな有効性は、SGAとFGAを比較したメタアナリシスによって裏付けられており、クロザピンを除いて、アミスルプリド、リスペリドン、オランザピンのみがFGAよりも有効性が優れていると結論付けられました。28 さらに、SGA同士を比較したメタアナリシスの結果は、オランザピンとリスペリドン（この順序で）が他の薬剤よりもわずかに有効性が高い可能性があることを示唆しました。22 したがって、オランザピンまたはリスペリドンがまだ試されていない場合、リスク・ベネフィットバランスが特定の患者にとって好ましいと判断されるならば、これらの薬剤に切り替えることは合理的な決定となるでしょう。これら2つの薬剤を比較するデータはやや限られています。しかし、多くの対照試験およびオープンラベル試験では、オランザピンへの切り替えがリスペリドンへの切り替えよりも効果的であるという非対称的な利点が示されています。30,31 このような結果は最近強化されています。システマティックレビュー32では、高用量オランザピンがTRSに対してリスペリドンを含む他の一般的に使用されるFGAおよびSGAよりも優れていることが判明し、ネットワークメタアナリシス33では、オランザピンがクロザピンに次いで2番目に有効な抗精神病薬であることが確認されました。
患者の病状がオランザピンとリスペリドンの試験で失敗した場合に選択すべきクロザピン以外の最良の薬物療法は不明なままです。アリピプラゾールやジプラシドン、あるいは古いFGAに切り替えるべきか、あるいは別の抗精神病薬を追加すべきでしょうか？興味深いことに、忍容性（体重増加など）を理由に患者をアリピプラゾールに切り替えた研究では、有効性の喪失がない34,35か、症状の重症度の改善が見られています。24,36
切り替え後、別の抗精神病薬を追加することは、おそらく最も一般的な臨床戦略として選択されています。2022年の英国での臨床監査37では、急性期の成人精神科病棟に入院している4,156人のうち、14%が複数の抗精神病薬を処方されていました。そのような処方の最も一般的な理由は、標準用量の抗精神病薬単剤療法では症状および/または行動障害への反応が不十分であることでした。2番目の抗精神病薬は、追加の特性（例：鎮静のためのクエチアピン、血漿プロラクチンを減少させるためのアリピプラゾール – これらの問題は他の場所で議論されています）のために追加されることもありますが、ここでは有効性を高めるための併用抗精神病薬の使用のみに関心があります。理論的な観点からすると、現在利用可能なすべての抗精神病薬（キサノメリンとピマバンセリンを除く）はD2受容体をブロックするため（例えば、異なるメカニズムを使用する降圧剤とは異なり）、追加の根拠は限られています。追加に関する研究は、便宜上または臨床的知識に基づいて組み合わせを選択することが多く、おそらく最も体系的なエビデンスは、クロザピンへの2番目の抗精神病薬の追加について利用可能です。38-40 この戦略は、クロザピンが比較的低いD2受容体占有率を持つため、そのD2受容体占有率を高めることで追加の利益が得られる可能性があるという根拠によって支持されるかもしれません。41 しかし、統合失調症において2番目の抗精神病薬による増強と単剤療法を継続することを比較したRCTのメタアナリシス42では、様々な抗精神病薬の組み合わせにおいて、治療反応と症状改善の点で二重盲検/質の高い有効性のエビデンスが不足していることが判明しました。さらに、抗精神病薬単剤療法と比較して、併用抗精神病薬は有害作用の負担の増加と高用量処方のリスクの増加と関連しているようです。43,44 それにもかかわらず、人口レベルでは、抗精神病薬の多剤併用療法は、身体的または特に心血管疾患による入院率の増加をもたらさないようです。45
別の抗精神病薬による増強を治療戦略として避けるべきである一方で、急性増悪や興奮の特定の状況下では、処方者はこれを唯一の現実的な解決策と見なすかもしれません。あるいは、処方者が抗精神病薬の多剤併用療法を受けている患者のケアを引き継ぐことは非常に一般的です。ほとんどのRCTのエビデンスは、そのようなレジメンは、少なくとも大多数の患者において、症状の増悪なしに安全に抗精神病薬単剤療法に戻すことができることを示唆しています46-48が、これは普遍的な知見ではありません。42 Essockらは48、抗精神病薬の多剤併用療法で安定している統合失調症患者127人を対象に試験を実施しました。12ヶ月の期間にわたって、テストされた参加者の約3分の2で単剤療法への切り替えが成功しました。そして、単剤療法への移行が症状の再発をもたらしたケースでは、最も一般的な対処法は元の多剤併用療法に戻すことでした。これはこのグループで重大な悪化なしに達成されました。単剤療法グループの利点は、薬剤曝露の減少、同等の症状の重症度、およびいくらかの体重減少でした。
それでは、処方者は現在のレジメンを継続すべきなのはいつでしょうか？上記でレビューしたエビデンスは、用量増加、別の抗精神病薬への切り替え、または2番目の抗精神病薬による増強など、どの戦略もすべての状況で明確な勝者ではないことを示唆しています。しかし、血中薬物濃度が低い場合に用量を増やすこと、オランザピンがまだ試されていない場合にオランザピンに切り替えること、またはクロザピンへの反応が不十分な場合に増強することは、一部のケースで有益であるかもしれません。これらの操作の有効性が限られていることを考えると、治療医が同様に重要にすべきことは、現在の薬物療法を継続し、非薬理学的な手段に焦点を当てることです。患者のウェルビーイングを高める手段としてのケースマネジメントへの参加、標的化された心理的治療、および職業リハビリテーションです。これは受動的な選択肢に見えるかもしれませんが、現在の薬物療法を継続することは、目的のない切り替えや用量増加よりも害が少ないことがよくあります。
まとめ
治療が失敗した場合
- 抗精神病薬の用量が最適化されている場合は、注意深い経過観察を検討する。
- 忍容性と血中濃度に応じて抗精神病薬の用量増加を検討する（ほとんどの薬剤で支持エビデンスは少ない）。2,50
- これが失敗した場合、オランザピンまたはリスペリドンへの切り替えを検討する（まだ使用していない場合）。
- これが失敗した場合、クロザピンを使用する（支持エビデンスは非常に強い）。
- クロザピンが失敗した場合、期間限定の増強戦略を使用する（支持エビデンスは様々である）。
