序文
私は視覚計算神経科学に携わっていましたが、次第に計算精神医学へと移行しました。この移行は、私自身の苦悩も一部動機となりましたが、最終的には、何人かの学生が苦しんでいるのを目撃し、そのうち2人が自殺したことによるものでした。
私は、私たちが彼らを理解できていないこと、そして私たち全員にとって本当に大切なものが何かを理解できていないと感じました。計算神経科学の研究において、私たちは最も重要なところに努力を注いでいないと感じ、そうすれば私たちの研究は長期的に計り知れないほど有用になるだろうと感じました。私は、精神疾患がどのように記述され、神経生物学、計算認知科学、精神疾患における進歩をいかに橋渡しするかを理解することに興味を持つようになりました。精神の健康と疾患が私たち全員に関わる連続体の上に存在するという考えにも魅力を感じました。なぜなら、私たち全員が、程度は様々ですが、圧倒されるような苦しみを経験する潜在的なリスクを抱えているからです。
私は、この新しく勃興している分野に進出し、多様な背景を持つ学生のために、理解しやすい本を提供したいと考えました。しかし、この分野にはまだ確固たる真実がないことを十分に承知しています。計算精神医学の分野は大きな熱意と臨床的有用性への期待を持って迎えられていますが、まだその黎明期にあります。この本は、ごく一部の問いにしか答えておらず、答えよりも多くの問いを生み出すことが多いため、非常に不完全です。それでも、計算精神医学が重要な新たな洞察を提供し、神経科学と臨床応用を橋渡しするのに役立つことを示していると私は思います。
本書の執筆に際し、私の最初の著作であり、私よりも経験豊富な方が多くいらっしゃるにもかかわらず、このプロセスを信頼してくださった、この分野の国際的なリーダーである素晴らしい執筆者の皆様に心から感謝いたします。
私は、ガッツビー計算神経科学ユニットでのポスドク滞在と、当時ピーター・デイアンがナサニエル・ドー、ヤエル・ニヴ、クエンティン・ホイスと共同で進めていた研究から深く感銘を受けました。また、科学的な謙虚さと、私たちの研究をアクセスしやすいものにするという役割について教えてくださったエーロ・シモンチェッリにも深く感謝しています。最近では、共同研究者、特にスティーブン・ローリーとダグラス・スティール、ルノー・ジャルドリー、ソフィー・デネーブ、ジョナサン・ロイザー、フィル・コーレット、ポール・フレッチャー、アンドリュー・マッキントッシュ、アンディ・クラーク、その他多くの方々との議論に大変感謝しています。
私たち全員にとって新しい分野であった当時、この分野のプロジェクトを選んでくれた非常に才能ある学生たち、ヴァンサン・ヴァルトン、ジェームズ・レイモンド、アレクス・ストリシン、アイシュティス・スタンケヴィチウス、フランク・カルヴェリス、サミュエル・ルプレヒター、アンドレア・ドリンピオに感謝したいと思います。
近くから、あるいは遠くから私を支えてくれたすべての人々に深く感謝します。学術界と精神医学へのインスピレーションを与えてくれた母、妹のエマ、そしてすべての同僚と友人、特にアーロン・サイツ、マティアス・ヘニグ、イザベル・デュヴェルヌ、レティシア・ピシェバン、ロバート・ハミルトン。
最後に、シモンズ理論計算研究所と2018年の「脳と計算」プログラムに心から感謝いたします。カリフォルニア大学バークレー校に数ヶ月滞在したことで、この本を執筆し、その最初の草稿について議論する素晴らしい環境が提供されました。
この本が、この新しい分野の教科書として役立ち、変化をもたらすことができる世代の学生たちを鼓舞することを願っています。
1 計算論的アプローチによる精神医学への序論
Janine M. Simmons、Bruce Cuthbert、Joshua A. Gordon、Michele Ferrante
米国国立精神衛生研究所
1.1 精神医学の短い歴史：臨床的課題と治療開発
1.1.1 臨床的負担
精神疾患は、米国では成人の5人に1人に影響を及ぼし、世界中の罹患率と死亡率に大きく貢献しています。精神疾患を持つ個人の寿命は、平均して10年短縮されます（Walker, McGee, and Druss 2015）。精神疾患は、全原因の疾病調整生命年（DALY）の7〜13%を占めています。発症年齢が若く、慢性であり治療抵抗性であるため、精神疾患は全原因の障害生存年数（YLD）に占める割合がさらに大きくなります（21〜32%；Whiteford et al. 2015; Vigo, Thornicroft, and Atun 2016）。一例を挙げると、大うつ病性障害は、世界中で非感染性疾患による障害の第2位の原因となっています（Mrazek et al. 2014）。これらの負担を軽減するためには、精神疾患を理解し治療する新しい方法が必要です。この目標を達成することは大きな課題です。したがって、精神医学研究を進展させるために、私たちが利用できるすべてのツールを活用することが不可欠です。
1.1.2 診断の複雑性
精神疾患に関連する行動は数千年にわたって記述されてきましたが（紀元前1550年頃エジプトで書かれたエーベルス・パピルスにはうつ病と認知症の記述が見られる）、医学専門分野としての精神医学が誕生したのは150年足らず前です（Wilson 1993; Fischer 2012）。すべての医学分野と同様に、精神医学の臨床医や臨床研究者は、治療を導き予後を知らせるための明確な診断カテゴリーを確立しようと試みてきました。しかし、精神疾患の多面的な性質は、この課題を極めて複雑なものにしました。20世紀の変わり目におけるエミール・クレペリン（1856-1926）の研究は、今日にも響く形でこの課題の広がりを捉えました。重要なことに、彼は、多様で非特異的な臨床症状を前にして、そして自然原因の明確な理解がない中で、完全な疾病分類を作成することの困難さを指摘しました（Kendler and Jablensky 2011）。クレペリンのアプローチは、一般的に併発する症状の症候群に焦点を当てた詳細な縦断的臨床評価を強調しました。この過程を通じて、彼は精神医学における最初の診断分類の1つを作成しました。具体的には、彼は躁うつ病（今日の用語では双極性障害）を「早発性認知症」（Fischer 2012）と区別しました。その後、ブロイラー（1857-1939）は早発性認知症を再特性化し、統合失調症と改名しました（Maatz, Hoff, and Angst 2015）。これらの疾患の診断基準とサブタイプは時間とともに進化してきましたが、クレペリンとブロイラーによる異なるタイプの精神病の基本的な臨床的特徴づけは今日でも使用されています。
1970年、ロビンズとガイズは、精神医学においてより厳密な分類と診断の妥当性を高める方法を確立することにより、クレペリンとブロイラーの研究を更新しようとしました（Robins and Guze 1970）。彼らは、精神科診断が5つの要素に基づいて行われるべきだと推奨しました。これらのうち最初の3つは、徹底的な臨床評価の特徴を再強調するものでした。1) 症状、人口統計学的情報、および誘発因子、2) 縦断的経過、3) 家族歴。一方、追加の2つの要素は、均質な診断サブグループの作成に役立つものでした。4) 検査室研究および心理学的検査、5) 除外基準。この研究は、第4の要素が実際には利用できなかったにもかかわらず、非常に大きな影響力を持つことが証明されました。著者ら自身が述べているように、「残念ながら、より一般的な精神疾患において、一貫性があり信頼できる検査室所見はまだ実証されていない」（Robins and Guze 1970）。21世紀においても、精神医学には客観的で信頼性のある検査室検査が不足しています。
これらの初期の取り組みに続き、1980年の精神疾患の診断・統計マニュアル第3版（DSM-III）の刊行は、精神医学の疾病分類の現代時代を画しました（American Psychiatric Association 1980; Spitzer, Williams, and Skodol 1980; Wilson 1993; Hyman 2010; Fischer 2012）。客観的な診断検査のない分野が直面する課題に直面し、スピッツァーとアメリカ精神医学会（APA）は、診断の妥当性が手の届かないものであることを認識しました。知識のギャップの広さを考慮し、彼らは1) 精神疾患の境界を定義すること、2) 研究と治療開発の進展を促すこと、3) 研究と治療の設定全体で診断の信頼性を高めることによって、喫緊のニーズに対処しようとしました。DSM-IIIは意図的かつ明示的に、理論的・記述的アプローチを採用し、これは今日でも精神医学診断の基礎として機能し続けています（DSM-5を含む；American Psychiatric Association 2013）。DSMでは、各疾患は可能な症状のリストによって特徴づけられ、診断を行うためにはこれらの症状の最小限の数が必要とされます。例えば、大うつ病性障害の基準を満たすためには、9つの可能な症状のうち少なくとも5つが同時に存在する必要があります。DSMは、臨床精神医学と精神医学研究の両方における事実上のガイドとなっています。DSMの新しいバージョンは、臨床医に共通の臨床言語を提供し、診断の信頼性を向上させ、治療のための患者の粗分類を可能にするというAPAの目標をほぼ達成しています（Hyman 2010）。
DSMは、臨床精神科医が活動するための共通の枠組みを確立しました。しかし、現在の診断システムは複数の理由から課題を抱えています。DSMは、長いチェックリストから選択された症状のサブセットに基づいて患者を診断カテゴリに分類します。1つのカテゴリに分類された個人が異なる（時には重複しない）症状の組み合わせを持つため、患者グループは異質になります（表1.1）。さらに、多くの症状が複数の症候群で共有されているため、併存疾患が例外ではなくルールとなっています。結果として、患者はしばしば複数の診断を受けます。この見かけの併存疾患が基礎となる生物学的要因から生じるのか、それとも単に人間の行動と脳の複雑さを完全に捉えるのに不向きな分類システムを反映しているのかは不明なままです（Lilienfeld, Waldman, and Israel 1994; Maj 2005; Kaplan et al. 2001; Sanislow et al. 2010）。加えて、ゲノミクスと神経生物学の進歩は、異なるDSM診断カテゴリがしばしばリスク遺伝子を共有しており、これまでのところ神経画像検査によって区別できないことを明らかにしました（Farah and Gillihan 2012; Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium 2013; Mayberg 2014; Simmons and Quinn 2014）。理想的には、私たちの診断分類は、病態生理学のより深い理解によって情報提供されるべきです。米国では、国立精神衛生研究所（NIMH）が、2010年に開始された研究ドメイン基準（RDoC）イニシアチブを通じてこれらの問題に対処しようと試みてきました（セクション1.4を参照）。
1.1.3 治療開発
医学の他の分野では、客観的な診断検査の利用可能性、病態生理学的メカニズムの理解の深化、そして潜在的な治療法を厳密にテストするための適切な動物モデルおよび計算モデルの開発に続いて、臨床的進歩がなされてきました。このプロセスの代表的な例は、関連する心臓イオンチャネルの特定とモデリングから生じた心臓不整脈の治療改善に見られます（Bartos, Grandi, and Ripplin-ger 2015; Gomez, Cardona, and Trenor 2015）。精神医学では、治療開発はまだそのような道をたどっていません。現代の治療選択肢は、50年以上前に開発または発見された心理療法および薬理学的アプローチと密接に結びついています。
表1.1
Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) 研究におけるDSM-Vうつ病の症状パターン
| プロファイル | 悲しみ | 活力喪失 | 集中困難 | 不眠 | 興味喪失 | 食欲問題 | 自己非難 | 体重問題 | 精神運動性興奮 | 精神運動性遅滞 | 自殺念慮 | 過眠症 | 頻度 (%) | プロファイルの説明 |
| A | 1.78 | 症状なし | ||||||||||||
| B | X | X | X | X | X | X | X | X | X | 1.24 | 自殺念慮と過眠症以外すべて | |||
| C | X | X | 1.19 | 混合プロファイル | ||||||||||
| D | X | 1.19 | 混合プロファイル | |||||||||||
| E | 1.13 | 混合プロファイル | ||||||||||||
| F | X | 1.13 | 混合プロファイル | |||||||||||
| G | X | 1.08 | 不眠症のみ | |||||||||||
| H | X | X | X | X | X | X | X | X | 1.00 | 精神運動性遅滞、自殺念慮、過眠症以外すべて | ||||
| I | X | X | X | X | 0.92 | 混合プロファイル | ||||||||
| J | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | 0.89 | 過眠症、自己非難、自殺念慮以外すべて |
Fried and Nesse (2015) より転載。
表1.1は、大うつ病性障害と診断された3,703人の患者に見られる1,030の固有の症状プロファイルのうち、最も頻繁な10の症状プロファイルを示しています。「X」を含むセルは症状の存在を示します。略語：Sad, 悲しみ; Ene, 活力喪失; Con, 集中困難; Ins, 不眠; Int, 興味喪失; App, 食欲問題; Bla, 自己非難; Wei, 体重問題; Agi, 精神運動性興奮; Ret, 精神運動性遅滞; Sui, 自殺念慮; Hyp, 過眠症; Freq, プロファイルの頻度。
心理療法の進化：フロイトから行動療法まで
心理療法には多くのサブタイプがありますが、3つの基本的な心理モデルが主流です。
第一に、ジークムント・フロイト（1856-1939）の精神分析理論は、無意識の心の重要性を強調しました（図1.1の地形学的モデルを参照）。フロイトとその追随者たちは、精神内的な葛藤が精神疾患につながると提唱しました。そのため、精神力動的精神療法は、無意識の物質を意識に持ち込み、表現されていない感情を発見し、過去の経験を解決することを目指します（Freud 1966; Blagys and Hilsenroth 2002; Rawson 2005）。
第二に、行動療法は、20世紀初頭の行動主義の心理学的伝統から発展しました（Watson 1913; Skinner 1938）。精神力動的な内部状態への焦点とは対照的に、行動主義は観察可能な行動を優先し、すべての行動は基本的に環境刺激に対する学習された反応であると提唱します。どの行動が表現されるかは、環境的偶発性との先行経験に依存し、精神疾患は不適応な学習された反応からなると考えられます（Mowrer 1947; Foa and Kozak 1986; Foa 2011）。行動療法は、不適応な行動を環境的誘因から切り離すこと、または新しい、より適応的な反応を形成することによって、精神症状を排除することを目指します。例えば、行動療法士は、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（PTSD）などの不安障害を治療するために、暴露療法を一般的に使用します（Foa and Kozak 1986; Foa 2011）。
人間の心の3つのレベルは以下の通りです。
- 意識：私たちが意識しているすべての思考、感情、行動が含まれます。
- 前意識：現在活動していないが、必要に応じて保存され、アクセス可能なすべての精神活動が含まれます。
- 無意識：私たちが意識していない精神活動が含まれます。フロイトによると、無意識の心に積極的に埋め込まれている感情、思考、衝動、情動の一部は、私たちの説明のつかない行動に影響を与えます。
第三に、1950年代と1960年代には、アルバート・エリスとアーロン・ベックが、情報処理と認知心理学を統合した新しい心理療法モデルを提唱しました（Ellis 1957; Beck 1991）。これらのモデルでは、自動思考と中核的信念が感情と行動の根底にあります（図1.2）。抑うつ気分と不安障害は、不合理な信念、歪んだ知覚、自動的なネガティブな思考から生じます。したがって、この種の治療の目標は、これらの認知の歪みを特定し、修正することです。認知療法と行動療法のテクニックは、しばしば**CBT（認知行動療法）**として組み合わされます（Blagys and Hilsenroth 2002）。
どのような方法であれ、心理療法は精神症状を大幅に軽減し、長期的に精神的幸福を改善することが示されており、複数のメタアナリシスで大きな効果量が示されています。1 精神力動的心理療法の場合、効果量のメディアンは、対象となる症状と治療期間に応じて0.69から1.8の範囲です（Shedler 2010）。心的外傷後ストレス障害（PTSD）に対する持続暴露療法のメタアナリシスレビューでは、PTSD特異的症状で平均効果量1.08、一般的な苦痛症状で0.77が示されました（Powers et al. 2010）。CBTは標準化されているため、うつ病や不安に対するその効果は厳密に研究されてきました。効果量は中程度から大規模で、0.58から1.0の範囲です（Shedler 2010）。しかし、研究設定においても、心理療法の質と忠実度を適切に評価している心理療法アウトカム研究はごく少ないことに注意すべきです（Perepletchikova, Treat, and Kazdin 2007; Cox, Martinez, and Southam-Gerow 2019）。2015年、米国医学研究所は、研究設定で有効性が証明された心理社会的介入が、臨床実践に日常的に統合されていないことを発見しました。
ベックの認知モデル
A.ベックによって開発された認知モデルは、個人の状況や事態に対する感情的、生理学的、行動的な反応を、彼らの自動思考を介して説明します（例：Beck 1991）。自動思考は、時間をかけて経験を通じて形成された根底にある信念に影響されます。個人が苦痛を感じている場合、彼らの知覚はしばしば歪んで機能不全となり、自動的なネガティブな思考につながります。認知療法を通じて、個人は自動的なネガティブな思考を特定し、評価し、修正することを学ぶことができます。そうすることで、苦痛は通常減少し、心理的機能は向上します。
精神科薬物療法の発展の停滞
心理療法の技術は、精神的および/または行動的プロセスの歴史的な理論に深く根ざしていますが、精神科薬のほとんどの画期的な開発は、純粋に偶然によって起こりました（Preskorn 2010a）。1920年代から1960年代にかけてのセレンディピティな発見は、クロルプロマジンや他の定型抗精神病薬、双極性障害に対するリチウム、三環系抗うつ薬など、精神疾患の初期の薬理学的治療法につながりました。20世紀後半には、神経伝達物質に関連する知識の蓄積に続いて、合理的な製薬開発が行われました。特定の神経伝達物質システムを標的とする化合物の最大の生産は、1960年代から1990年代にかけて起こりました（Preskorn 2010b）。最初の選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるフルオキセチンは、1987年にうつ病治療薬としてFDAの承認を受けました。初期の「非定型」または第二世代抗精神病薬であるリスペリドンは、1993年に市場に登場しました。最近では、25年以上の空白期間を経て、グルタミン酸受容体に作用する薬剤が、うつ病や自殺念慮の急性期治療に可能性を示しています（Zanos et al. 2016; Lener et al. 2017）。
これらの進歩にもかかわらず、精神医学における基本的な薬理学的治療の開発は停滞しています（Hyman 2012; Insel 2015）。第一選択薬は全患者の約半数で効果がなく、精神薬理学的薬剤による治療の効果量のメディアンはわずか0.4です。さらに、過去25年から30年間、ほとんどすべての新しい精神科薬は、「ミー・トゥー」薬、つまり元の化学化合物と密接に関連し、同じ作用機序で作用する薬剤でした（Fibiger 2012; Harrison et al. 2016）。新しい薬剤は関連する副作用を大幅に減らし、忍容性を高めることができますが、より効果的ではありません。例えば、最近のメタアナリシスによると、現代の抗精神病薬は第一世代の薬剤よりも効果的ではありません（Geddes et al. 2000; Crossley et al. 2010）。抗うつ薬の有効性は、プラセボ効果と区別することが依然として困難であり（Khin et al. 2011）、リチウムは、その限られた忍容性と不明な作用機序にもかかわらず、双極性障害にとって最も効果的な選択肢であり続けています（Harrison et al. 2016）。100年以上の心理学的理論、向精神薬研究、臨床経験を経ても、精神疾患の理解と治療における課題は依然として根強く残っています。医学分野として、精神医学は2つの相互に関連する課題に直面しています。
第一は診断の複雑さです。DSMは限られた治療選択肢、異質なカテゴリー、個々の違い、併存疾患に直面する臨床ケアの基盤を提供しますが、精神疾患の原則に基づいた病態生理学的理解の発展を妨げています。
第二は治療開発の停滞です。心理療法と薬理学的治療の両方が有効性を示しているにもかかわらず、重篤な精神疾患を持つ人々の罹患率と死亡率は依然として容認できないほど高いままです（Insel 2012; Walker, McGee, and Druss 2015; Whiteford et al. 2015; Vigo, Thornicroft, and Atun 2016）。これらの極めて困難な問題を解決するには、神経科学の知見と計算モデリングの統合を含む、一連の斬新な概念的アプローチが必要です。
1.1.4 精神医学研究の未来に向けて
2010年、NIMHは臨床精神医学研究を導く新しい概念モデルを提案しました（Insel et al. 2010; Morris and Cuthbert 2012; Simmons and Quinn 2014）。RDoCはDSMとは根本的に異なるアプローチを取り、異なる一連の近接的な問いに対処します。RDoCフレームワークは、行動科学および神経生物学の継続的な進歩に基づいて、病態生理学を通じて精神病理学の理解を深めることを目指しています。RDoCモデルは、人間の行動を機能の基本的なドメインに分析できると提案しています（現在、負の情動性、正の情動性、認知システム、社会プロセス、覚醒および調節プロセス、感覚運動システム；図1.3）。これらのドメインは、さらに中核的な心理学的レベルの構成概念に細分化できます（例：ワーキングメモリ；MacCorquodale and Meehl 1948を参照）。RDoCは、構成概念レベルの行動が特定の神経回路の機能や他の生物学的プロセスと関連付けられると仮説を立てていますが、発達軌跡と行動に対する環境の影響の重要性も強調しています。構成概念は、疾病から健康までの完全な連続体を含む次元的なものとして概念化されており、特定の臨床的な区切りはありません。RDoCマトリックスは、生物学的および行動分析の複数の単位にわたる調査のためのフレームワークを提供します。
RDoC マトリックス
RDoC（Research Domain Criteria：研究領域基準）は、精神疾患の調査に対する新しいアプローチとしてNIMH（米国国立精神衛生研究所）が提案した研究フレームワークです。これは、ゲノミクスや回路から行動、自己申告に至るまで、多くの情報レベルを統合し、正常から異常まであらゆる人間の行動にわたる基本的な機能の次元を探求します。RDoCは診断ガイドとして機能するものではなく、現在の診断システムに取って代わることを意図したものでもありません。その目標は、一般的な心理学的・生物学的システムの機能不全のさまざまな程度という観点から、精神の健康と病気の性質を理解することにあります。
RDoCは、精神科診断と治療開発の停滞を乗り越える試みとして作成されました。その意図は、規範的機能における調節不全のメカニズムに基づいたフレームワークを提供し、それによって精神病理学研究を、急速に進化する神経系と行動に関する知識とよりよく整合させることでした。このフレームワークの具体的な要素は、新しい知識が蓄積されるにつれて変化することが期待されています。究極の問いは、このフレームワークが精神科機能不全をより堅牢に特徴づけるのに役立つかどうかであり、長期的な目標は、治療の標的となる可能性のある根底にあるメカニズムと特定の機能を特定することです。
ヒューリスティックとして、RDoCは計算精神医学という新たな分野の基盤として容易に機能します。RDoCは、特定の理論を適用し、定量的モデルをテストできる概念的フレームワークを提供します。精神科診断を症状のクラスターとして考えるのではなく、RDoCの機能ドメインと構成概念は、相互作用する神経回路全体で行われる一連の根底にある計算の結果として概念化できます。理論的には、これらの神経プロセスは、システムにおける情報処理を記述するアルゴリズム表現によって記述することができます（Marr 1982; Hofstadter 2007, 2008; Churchland and Sejnowski 1994; Damasio 2010; Redish 2013）。その後、これらの計算を実行する根底にある神経回路に関する問いを立てることができます。言い換えれば、RDoCの構成概念は、神経生理学的プロセスを行動観察に結びつける潜在的な構成概念と見なすことができます（Huys, Mout-soussis, and Williams 2011; Maia and Frank 2011; Wang and Krystal 2014; Redish and Gordon 2016）。環境要因と神経発達の状態も、これらのアルゴリズムに正式に含めることができます。進行中のRDoC実験は、計算モデラーが臨床実践をよりよく知らせるモデルを形式化するための基礎として使用できる結果を生成し始めています。
このように、RDoCのようなフレームワークに計算論的アプローチを適用することは、精神医学を超えて、あらゆる種類のトランスレーショナル神経科学研究を進展させるためにも使用できるかもしれません（Sanislow et al. 2019）。例えば、計算神経学、計算視覚、薬物依存症の計算神経科学などが挙げられます。計算精神医学の目標と、計算モデルが行動神経科学と精神医学の問いにどのように最もよく適用できるかについては、次のセクションで議論されます。
