1.12 精神神経内分泌学
ヴィクター・I・リウス, M.D.
内分泌疾患は、抑うつ気分や思考障害などの二次的な精神症状と頻繁に関連しています。さらに、特定の精神症候群は、特有の内分泌機能不全パターンと関連しています。精神神経内分泌学という用語は、ホルモン系と中枢神経系（CNS）との間の不可分な構造的および機能的関係、そしてその両方から調節され、派生する行動を包括します。古典的には、ホルモンは内分泌腺の産物として定義され、血流によって輸送され、放出部位から離れた場所で作用を発揮するとされてきました。しかし、神経科学の進歩により、CNSにおいては、脳がホルモン放出の制御の標的部位として機能するだけでなく、それ自身の分泌機能も持ち、一部のホルモン作用の終末器官としても機能することが示されています。これらの複雑な相互関係は、ニューロンと内分泌細胞の起源、構造、および機能に関する古典的な区別を、生理学的文脈に依存するものにしています。内分泌系と免疫系間の複数の相互作用は、並行する調節の複雑さを示唆しています。
ホルモンの進化
進化の過程で、生物が複雑になるにつれて、単細胞生物で最初に出現したホルモンは、多様な機能を果たすように「採用」されてきました。この性質は**多機能性（pleiotropy）**と呼ばれます。単一のホルモンは、膜、細胞質、または核の受容体への結合を含む複数の部位で作用することができ、それぞれ異なる効果をもたらします。また、分子構造や代謝処理のわずかな違いが、深遠な生理学的結果をもたらす可能性があります。したがって、ホルモンは複雑な行動活動を調節し、生物の可塑性において役割を果たすのに理想的に適しており、例えば、特定の両生類や爬虫類における環境条件の変化に応じた性的表現型の変化のように、環境の移り変わる要求に適応することを可能にします。ビスフェノールAやフタル酸エステルなどの内分泌攪乱化学物質への環境暴露は、追加の交絡因子となります。
ホルモンの分類
ホルモンは、構造によって2つの一般的なクラス（1）タンパク質、ポリペプチド、および糖タンパク質、および（2）ステロイドおよびステロイド様化合物に、機能の場所によって3つのクラスに分けられます（表1.12-1および表1.12-2）。標的組織に対する古典的な作用に加えて、ホルモンは神経調節物質としても機能し、神経伝達物質の効果を調節し、場合によっては神経伝達物質機能の基準を独立して満たすこともあります。
表1.12-1
構造によるホルモンの分類
| 構造 | 例 | 貯蔵 | 脂溶性 | 合成後の拡散 |
| タンパク質、ポリペプチド、糖タンパク質 | 副腎皮質刺激ホルモン、β-エンドルフィン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン | 小胞 | なし | なし |
| ステロイドおよびステロイド様化合物 | コルチゾール、エストロゲン、テストステロン、プロゲステロン、デヒドロエピアンドロステロン | 細胞質 | あり | あり |
表1.12-2
機能の場所によるホルモンの分類
| ホルモン分類 | 機能 |
| オートクリン | 自己調節効果 |
| パラクリン | 局所的または隣接細胞への作用 |
| エンドクリン | 遠隔標的部位 |
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ホルモン分泌
ホルモン分泌は、視床下部の神経内分泌変換細胞の神経分泌産物の作用によって刺激されます。ホルモン調節因子（表1.12-3）の例としては、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）を刺激するコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）、TSHの放出を刺激する甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）、黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）、および成長ホルモン（GH）放出に影響を与えるソマトスタチン（ソマトトロピン放出抑制因子 [SRIF]）と成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）などがあります。化学シグナルは、これらの神経ホルモンを視床下部の正中隆起から門脈下垂体血流に放出させ、その後、下垂体に輸送されて標的ホルモンの放出を調節します。下垂体ホルモンは、今度は標的細胞に直接作用するか（例：ACTHが副腎に作用する）、または末梢の内分泌器官からの他のホルモンの放出を刺激します。さらに、これらのホルモンは分泌を調節するフィードバック作用を持ち、CNSにおいて神経調節効果を発揮します。
ホルモンの合成と構造
ペプチドホルモンは、プロホルモンと呼ばれるより大きなアミノ酸鎖またはポリペプチドのサブセクションを代表します。ペプチドホルモンの産生は、適切な酵素によってプロホルモン鎖が鎖上の特定の部位で切断されることによって起こります。**プロオピオメラノコルチン（POMC）**は、ACTH、β-エンドルフィン、β-リポトロピン、およびメラノサイト刺激ホルモン（MSH）の配列を含むプロホルモンの例です。ダイマーと呼ばれる一部のホルモンは、2つ以上のペプチド鎖を含みます（例：FSH、LH、およびTSH）。代謝の過程でこれらのホルモンペプチド鎖がさらに切断されると、親ペプチドとは異なる効果を持つ追加の生物活性ペプチドが生成される可能性があり、構造のわずかな変更でさえ、結合特性や代謝処理を劇的に変える可能性があります。
ACTHやゴナドトロピンなどのトロピックホルモンは、今度は2つの異なる方法でステロイド生成を誘導します。急性調節は、ステロイドホルモン合成の律速段階である、コレステロールを外膜から内膜のミトコンドリア膜へ輸送することを調節するステロイド生成急性調節（StAR）タンパク質の活性化と急速な合成（数分間）によって起こります。対照的に、慢性的な刺激は、数時間から数日かけてP450sccタンパク質とステロイド生成を転写誘導し、増加させます。
表1.12-3
調節ホルモンの例
| 調節ホルモン | 刺激される（または抑制される）ホルモン |
| コルチコトロピン放出ホルモン | 副腎皮質刺激ホルモン |
| 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン | 甲状腺刺激ホルモン |
| 黄体形成ホルモン放出ホルモン | 黄体形成ホルモン |
| ゴナドトロピン放出ホルモン | 卵胞刺激ホルモン |
| ソマトスタチン | 成長ホルモン（抑制される） |
| 成長ホルモン放出ホルモン | 成長ホルモン |
| プロゲステロン | プロラクチン |
| オキシトシン | 副腎皮質刺激ホルモン |
| アルギニンバソプレシン |
細胞作用機序
ゲノム作用
ステロイドホルモン（グルココルチコイド、エストロゲン、テストステロン）と甲状腺ホルモン（トリヨードサイロニン [T3] とサイロキシン [T4]）の最初の既知の作用機序は、細胞質内の細胞内受容体に結合することです。ホルモン-受容体複合体は、今度は染色体DNA上の共通の応答エレメントに結合し、結合部位を明らかにする立体構造変化を通じて転写を変化させます。ホルモン複合体は、c-fos、c-jun、またはアクチベータータンパク質-1（AP-1）によって産生されるものなどの転写因子とも相互作用して、遺伝子発現を増幅または阻害することができます。これらのメカニズムによって、酵素や代謝変化に影響を与える他の細胞タンパク質などの遺伝子産物の誘導を調節します。
非ゲノム作用
一方、エストロゲンによって刺激されるプロラクチン放出の場合のように、特定のホルモンは数秒から数分以内に生理学的効果を発揮することがあり、これはゲノムメカニズムでは説明できない時間経過です。非ゲノム作用は、膜ホルモン受容体が関与すると仮説立てられています。一部の非ゲノム効果は、古典的な受容体阻害剤によって阻害されず、遺伝子転写、タンパク質合成、または共アゴニストを必要としないため、異なる非古典的な膜受容体を介して媒介されると考えられています。ホルモンはまた、神経ステロイドによるガンマアミノ酪酸A型（GABA_A）受容体の調節のように、イオンチャネル型神経伝達物質受容体を共アゴニストまたはアンタゴニストとして介して作用したり、ステロイドのリン脂質二重層への挿入を通じて膜受容体の流動性や微小環境を変化させたりすることもあります。ゲノムメカニズムと非ゲノムメカニズムは同時に活性化される可能性があり、クロストークが起こる可能性が高いです。グルココルチコイドの急速な作用には、グルタミン酸受容体とエストラジオールの表面拡散促進、およびニューロテンシンとGABA-A受容体の膜輸送促進が含まれます。
複合作用
ゲノムメカニズムと非ゲノムメカニズムの両方を持つホルモン誘導性行動応答の例は、ラットにおけるコルチコステロイドによる攻撃行動の刺激です。攻撃行動に先行してグルココルチコイドが急速に増加しますが、攻撃行動の初期刺激と後期刺激は異なる方法で媒介されます。初期段階は、迅速な応答に必要な非ゲノムメカニズムによって促進され、これは遭遇の結果に決定的な役割を果たすことができます（ラットの場合、初期の攻撃応答が侵入者を追い払い、戦いを避ける可能性があります）。このメカニズムの効果は急速に収まり、後期段階の攻撃行動はゲノムメカニズムによって刺激されます。この後期、ゲノムコルチコステロイド刺激性行動はタンパク質合成阻害剤によってブロックされますが、初期の非ゲノム攻撃性刺激はブロックされません。迅速な行動という差し迫ったニーズを満たすことに加えて、非ゲノムメカニズムは、エネルギー代謝の変化など、攻撃的な応答に必要な変化を活性化することによって、ゲノム応答への準備の目的を果たす可能性があります。
組織特異性
エストロゲンなどの多くのホルモンは、ホルモン-受容体複合体を伴う多段階プロセスを通じて作用します。この複合体は、ホルモン応答エレメントと呼ばれる特定のDNA部位に結合します。共活性化因子、共抑制因子、および転写因子とのクラスター形成は、細胞のタイプに特異的な応答を伴う転写とタンパク質合成を刺激します。組織特異性は、いくつかのメカニズムから生じる可能性があります。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）は、特定の組織でSERMを認識しない共活性化因子や抑制因子、またはクラスターの他の要素を介して、特定の作用を標的としながら他の不要な応答を回避するように開発された合成ホルモンです。あるいは、エストロゲンやDHEAなどの多くのホルモンは、特定の組織で他のホルモンに変換されるプロホルモンとして直接的または間接的に作用する可能性があります。例えば、チボロンは19-ノルテストステロン誘導体と構造的に関連する合成ホルモンであり、特定の組織で弱いエストロゲン、プロゲストゲン、およびアンドロゲン効果を発揮します。これは、部分的に異なって代謝されるためです。したがって、チボロンは、エストロゲンのように子宮内膜や乳房組織の成長を刺激することなく、ほてりや発汗の軽減、気分やリビドー、性機能の改善、骨量減少の抑制、意味記憶の刺激、膣萎縮の軽減に用いられています。
内分泌活動の特性
一般的に、ホルモン化合物は、神経伝達物質よりも不正確な方法で、より長い期間にわたって拡散するため、相性的な方法ではなく強直的な方法でその効果を発揮することがよくあります。理論的には、このような特徴付けにより、ホルモンは統合された行動応答とより密接に関連付けられることになります。多くのホルモンの放出はパルス状であり、これらのパルスのパターン（すなわち、持続時間、パルス間隔、速度の増減の傾き、および振幅）は、その効果にとって極めて重要です。特定の個人におけるホルモンの調節と効果に影響を与え得る他の要因には、遺伝的差異、重要な発達符号化期間中のホルモン曝露の履歴、過去の曝露の頻度と慢性性、最後の曝露からの時間、および標的システムに対する他の影響の状態が含まれます。繰り返し曝露後の応答振幅の減少は馴化と呼ばれ、増強は感作と呼ばれます。新規な刺激またはより重度のストレッサーへの曝露後の以前に馴化された応答の促進は脱馴化と呼ばれます（すなわち、これにより、以前に馴化された刺激により効果的に対処するために、その応答の増強が可能になります）。視床下部-下垂体-副腎（HPA）系の場合、副腎によるコルチゾールの放出は、3つの独立した制御システムの統合に依存しています。これらには、視交叉上核によって調節される基礎的な概日リズム、脳幹、辺縁系、大脳皮質からの視床下部への入力を含むストレス応答回路、および2種類のコルチコステロイド受容体を介して発揮されるフィードバック制御システムが含まれます。
