薬理遺伝学と薬理ゲノミクス
薬理遺伝学と薬理ゲノミクスの研究は、精神病理学のメカニズムとその治療への反応のより良い理解につながっています。薬理遺伝学は単一遺伝子の影響を指します。薬理ゲノミクスは、薬物療法の転帰における個体差を発見するためのゲノムワイドなアプローチです。抗うつ薬治療反応に関する最近の研究では、グルココルチコイド受容体（GRs）、CRH受容体1、およびGR調節コシャペロンなど、一部の遺伝子の多型が治療転帰または応答の速さを予測できる可能性が示唆されていますが、現在までのところ、研究規模が不十分であり、その発見を再現することは困難です。より大規模なゲノムワイド関連研究が必要です。ホルモン応答を調節する遺伝子、またはホルモン活性を調節する他の化学伝達物質の遺伝子における多型も、より間接的なメカニズムを通じて治療応答性を説明する可能性があります。例としては、神経栄養因子、腫瘍壊死因子などの興奮性サイトカイン、α-アドレナリン受容体、GABA受容体、およびモノアミン酸化酵素阻害剤（MAO）などの代謝酵素の遺伝子が含まれます。運動などの非薬理学的介入を含む治療介入は、特定の遺伝子発現に変化をもたらし、特定の遺伝子型を持つ人にとってより有益である可能性があります。遺伝子改変マウスの使用により、ホルモン放出を調節するペプチド、受容体、結合タンパク質、およびホルモンがCNSにアクセスするのを制御するタンパク質など、不安やうつ病に関連するホルモンシステムの機能不全の研究のために特定の遺伝子を標的とすることが可能になりました。この研究はまだ初期段階ですが、障害のサブタイプ化および治療薬の選択のためのバイオマーカーとして遺伝的差異を発見することの臨床的意義は非常に期待されています。
発達精神神経内分泌学とエピジェネティック伝達
脳の発達に対するホルモンの影響に関するレビューはこの章の範囲を超えていますが、ホルモンが組織化効果と活性化効果の両方を持つことができることに注目することは重要です。神経発達の重要な段階での性腺ホルモンへの曝露は、脳の形態と機能（例：成人期の性特異的行動）の変化、およびドーパミン作動性ニューロンの分化を誘導します。同様に、甲状腺ホルモンはCNSの正常な発達に不可欠であり、出生後の重要な段階での甲状腺欠乏は脳の成長と発達を著しく障害し、補充療法が行われない場合、永続的な行動障害を引き起こす可能性があります。動物における内因性または外因性グルココルチコイド、またはストレス状況への出生前曝露は、子孫の出生体重を減少させ、免疫応答、高血圧、高血糖、高インスリン血症、心血管機能、および注意欠陥、不安増加、社会的行動の乱れなどの神経内分泌応答および行動に長期的な変化をもたらす可能性があります。ストレスに対するグルココルチコイド応答が増加するラットの系統における母性剥奪も、同様に成人期における驚愕反応の増加、不安様行動、アルコール嗜好の増加、および空間学習の困難につながることが示されています。
エピジェネティック伝達は、DNA配列の変化を伴わないが、遺伝子発現と表現型を変化させるクロマチンとDNA構造の変化を介して起こります。母性行動は、ステロイド受容体遺伝子にエピジェネティックな変化を引き起こし、分娩後行動に影響を与える長期的な変化を生み出すことができます。交差養育されたラットは、生物学的な親のそれらではなく、「養子縁組」した母親のそれに似た母性ケア行動を示します。ホルモンに影響される行動のこの変化は、エストロゲン受容体とオキシトシン受容体の変化が関与していると考えられています。
ヒトにおける精神神経内分泌学の方法論
ヒトの研究は、ホルモン濃度または濃度変化と精神疾患状態、症状、神経伝達物質機能、または治療反応との関係を調べることに限定されることが多いです。濃度は血漿、尿、唾液、脳脊髄液（CSF）、または死後組織で測定されることがあり、特定の刺激に対する調節性神経伝達物質機能の指標として使用されることもあります。例えば、D-フェンフルラミンに対するコルチゾールまたはプロラクチン応答はセロトニン活性を評価するために、クロニジン（カタプレス）に対するGH応答はドーパミン作動性機能を評価するために使用されています。
HPA系を評価するために使用される挑発的な精神内分泌学的検査の一例は、デキサメタゾン-CRH併用試験であり、これはコルチゾール分泌に対する2つのホルモン刺激、すなわち抑制（デキサメタゾン[デカドロン]）と刺激（CRH）に対する応答を評価します。通常、デキサメタゾン1.5 mgを夕方に投与し、16時間後に翌日に血漿コルチゾール濃度を測定します。その後、CRH 100 ugを注入し、次の75分間にわたってコルチゾールレベルとACTHを数回再測定します。この試験の異常は、双極性障害、大うつ病、統合失調症、PTSDなど、様々な精神疾患で見られますが、これらの疾患に対する感度や特異性は、この試験を信頼できる診断ツールにはしていません。いくつかの研究や症例報告は、これらの疾患における抑制の変化と転帰との関連性を示唆しています。
ホルモンと精神疾患の関係を研究するもう一つの方法は、ホルモンまたは他の分泌促進剤（他の物質の分泌を引き起こす物質）を投与して、異常なホルモン濃度を実験的に修正し、その効果を調べることです。一部の分泌促進剤は経口投与でき、非経口的に投与されるホルモンを置き換えることができ、概日効果を研究する際に概日リズムやその他の濃度変動を模倣するために1日に複数回投与できます。
機能的脳画像研究は、様々な認知および行動活動に影響を与えるホルモン作用によって生じる活動の変化した領域を局在化するのに役立ちます。
視床下部-下垂体-副腎軸（HPA軸）
ハンス・セリエらがストレス応答の初期概念を提唱して以来、HPA機能の調査は精神内分泌研究の中心的な位置を占めてきました。CRH、ACTH、およびコルチゾールはすべて、様々な身体的および心理的ストレスに応答して上昇し、恒常性の維持と新規または挑戦的な刺激に対する適応応答の発達において主要な因子として機能します。慢性ストレス誘発性の生理学的調節不全の指標であるアロスタティック負荷は、多くの不利な行動軌跡と転帰と相関しています。グルココルチコイドは、闘争・逃走応答のためのグルコース代謝、血圧、免疫応答、脂質代謝、グリコーゲン沈着、およびエネルギー恒常性を調節し、胚発生および新生児生存に不可欠です。正常なグルココルチコイドストレス応答は、挑戦後に回復するのを助け、将来の遭遇に対処するための経験を貯蔵するのを助けますが、持続的なレベルは一部の形態の記憶を損なう可能性があります。ホルモン応答は、ストレッサー自体の特性だけでなく、個人がそれをどのように評価し、対処できるかにも依存します。霊長類では、社会的地位が副腎皮質プロファイルに影響を与え、ひいては外因的に誘発されたホルモン濃度の変化によって影響を受ける可能性があります。覚醒に対する一般的な効果に加えて、CRH、ACTH、およびコルチゾール（またはコルチコステロン）では、感覚処理、刺激馴化と感作、痛み、睡眠、および記憶の貯蔵と検索に対する明確な効果も文書化されています。
慢性ストレスへの曝露は、視床下部の**室傍核（PVN）**におけるCRHとアルギニンバソプレシン（AVP）の濃度を増加させ、時間の経過とともに、下垂体前葉におけるCRH受容体数の減少につながります。CRHの放出は、青斑核ノルアドレナリン回路の同時活性化を引き起こし、これは機能的に覚醒と選択的注意を増加させ、食欲や性欲などの植物性機能を減少させます。ACTH濃度は急性ストレスで増加しますが、慢性ストレスでは時間の経過とともに減少します。
GRは体全体に遍在的に分布しています。少なくとも2つの細胞内受容体サブタイプがコルチコステロイドに結合します。ミネラルコルチコイド受容体（MR）（またはI型受容体）とGR（またはII型受容体）です。ヒトGRにはα型とβ型があり、α型はデキサメタゾンに対して高い親和性、コルチゾールに対して中程度の親和性、アルドステロン、デオキシコルチゾール、および性ステロイドに対して低い親和性を示します。β型は負の調節因子として機能します。MRは高い親和性を持つが低い容量を持ち、GRは低い親和性を持つが高い容量を持ちます。親和性の違いにより、コルチコステロイドレベルが低い場合、一般的にMRの占有が優勢となり、ステロイドレベルが高い場合はGRに有利にバランスがシフトします。ストレスの発症前のMR活性化の「許容作用」は、初期ストレス応答の媒介に強直的に関与しています。より多くのGRが占有されると、局所的な興奮性が低下したり、場合によっては短期間で増加して、ストレス応答性ホルモンの初期効果を抑制または増強したりする可能性があります。時間の経過とともに、持続的なストレスは「アロスタティック負荷」を増加させ、高コルチゾール血症の持続的な影響は、高血糖、内臓脂肪の増加、血圧の上昇、骨密度の低下、高脂血症、および電解質と免疫応答の変化を引き起こします。海馬におけるMRとGR間の相互作用は、うつ病におけるストレス応答の調節と抗うつ薬の有効性を理解する上で関連性がある可能性があります。GR機能の研究は、うつ病患者におけるアゴニストに対する応答の関連する減少を指摘していますが、MR機能は一般的に維持されています。
CRHとACTHに対するグルココルチコイドの3種類の抑制フィードバックが特徴づけられています。速い速度依存性フィードバックは、血漿グルココルチコイド濃度が上昇している間に発生し、CRHとACTHの合成ではなく放出を調節します。中間的、遅延性フィードバックはステロイド投与後1〜2時間で発生し、速度依存性ではなく用量依存性および持続時間依存性であり、CRHとACTHの放出およびCRHの合成を阻害します。遅いフィードバックは中間的フィードバックに類似していますが、より長い時間（数時間）にわたって発生し、CRHとACTH（および他のPOMC誘導体）の合成の減少によって区別されます。
グルココルチコイドの放出は、少なくとも急性には、セロトニン作動性およびコリン作動性入力によって増幅され、GABAおよびオピオイドによって阻害されます。カテコールアミンはストレス応答において役割を果たし、辺縁系-視床下部-下垂体-副腎軸と相互作用します。グルココルチコイドの急性添加は脳の特定の領域でドーパミン作動性活動を増加させる可能性がありますが、慢性的な高コルチゾール血症はドーパミン活動を減少させる可能性があります（関与する領域に依存）。グルココルチコイドは、転写調節因子として機能すること、ドーパミン受容体のプロモーター領域に作用すること、およびカテコールアミン生合成を調節することによって、ドーパミン活動に影響を与える可能性があります。
HPA機能の病理学的変化は、気分障害、PTSD、認知症、物質使用障害（SUDs）を含む多くの精神疾患と関連付けられています。クッシング症候群（コルチゾール濃度の上昇を特徴とする）患者の50%以上で気分障害が認められ、調査された症例の10%以上で精神病または自殺念慮が明らかです。**大うつ病性障害（MDD）**で見られるものと同様の認知障害が一般的であり、存在する高コルチゾール血症の程度と海馬サイズの可能性のある減少に関連しています。一般的に、治療によって誘発されたコルチゾールレベルの低下は、気分と精神状態の正常化につながります。ミフェプリストン（RU486）は、クッシング患者の精神病とうつ病を改善することが報告されており、いくつかの研究では、クッシング症候群と関連しない精神病性うつ病の精神病またはうつ病も緩和したことが報告されています。アジソン病（副腎機能不全とグルココルチコイド産生低下を特徴とする）では、無関心、社会的回避、睡眠障害、および集中力低下が頻繁に著しい疲労を伴います。グルココルチコイドの補充は行動症状の解決につながりますが、関連する電解質障害の修正だけでは解決しません。
合成コルチコステロイドの外因性投与は一般的に軽度の活性化と関連していますが、高用量でより持続的な治療は、うつ病、気分不安定性、記憶、注意障害、そして時には精神病を引き起こす可能性があります。うつ病に関連するHPA機能の変化には、コルチゾール濃度の上昇、デキサメタゾンに対するコルチゾールの抑制不全、副腎サイズの増加とACTHに対する感受性、CRHに対するACTH応答の鈍化、および脳内CRH濃度の上昇が含まれます。変化した遅いフィードバックに加えて、いくつかのグループはグルココルチコイドの速いフィードバックに対する感受性の低下も実証しており、睡眠開始時と最初の覚醒時のコルチゾール増加が将来のうつ病のリスク増加を予測することが示されています。これらの異常のパターンは、これまでのところ、メカニズムの明確な理論にはつながっておらず、AVPなどの他の要素も恒常性の変化を理解する上で重要です。コルチコステロイドがセロトニン作動性機能、特にセロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン1A型[5-HT1A]）受容体に対して複数の調節効果を持つという発見も、グルココルチコイドが中脳ドーパミン伝達に及ぼす状態依存性の刺激様効果と同様に関連性がある可能性があります。
過剰なグルココルチコイド活性は、精神病性気分障害の症状に寄与する可能性があります。リチウム、カルバマゼピン（テグレトール）、バルプロ酸などの一部の気分安定薬は、GRの転写活性を阻害し、この方法で治療効果の一部を発揮する可能性があり、CRH-1拮抗薬を単独または現在の抗うつ薬と組み合わせてうつ病や不安障害の潜在的な薬物療法として開発する取り組みが現在進行中です。CRHまたはACTHに対するコルチゾール応答は一部の精神疾患で異常ですが、この分野の研究は非常に変動が大きく混乱しています。例えば、ある研究では、PTSD患者は高いCRH活性にもかかわらず低いコルチゾールレベルを示しましたが、別の研究では、ACTHに対するコルチゾール応答が増加していました。
多くの研究がHPA活性、海馬容積、および特定の記憶機能における異常を関連付けていますが、どれが原因であるかは明らかではありません。PTSDに関して一致しない一卵性双生児の画像研究では、同様に海馬容積の減少が示されましたが、SSRIによるPTSD症状の治療後には海馬容積の増加と記憶の改善が見られます。海馬細胞におけるコルチゾールのゲノム作用と非ゲノム作用は、細胞死につながる酵素プロセスを促進しますが、海馬がコルチゾール放出の負のフィードバックを媒介するため、海馬の損傷はコルチゾールの負のフィードバックを損なう可能性があります。非ヒト霊長類や他の種でのいくつかの（すべてではない）研究では、グルココルチコイドレベルを投与または他の方法で増加させると海馬容積が減少しました。ある研究では、PTSD症状とベースラインのコルチゾールが後の海馬サイズ減少を予測し、クッシング病の治療後のコルチゾール減少が海馬萎縮を逆転させることが示されています。
統合失調症では、デキサメタゾン後のコルチゾール抑制困難は、陰性症状と認知機能障害と関連しています。クロザピン（クロザリル）は、おそらく部分的にコルチゾール誘発性の海馬損傷を防ぐか逆転させることによって認知機能を改善し、情報と記憶の貯蔵に重要なシナプス可塑性の指標である**長期増強（LTP）**のストレス誘発性障害を前頭前皮質で逆転させます。GR拮抗薬であるミフェプリストンも、コルチゾール誘発性のLTP障害をブロックします。
ストレスは、薬物依存症患者の再発の理由としてしばしば報告されており、動物研究では、グルココルチコイド投与が薬物自己投与に関与していることが示唆されています。グルココルチコイドによるドーパミン活動の急性増強は、薬物使用に伴う動機付けの変化に寄与する可能性が高いです。アルコール使用と離脱はHPA調節に甚大な変化をもたらし、偽クッシング様特徴は慢性アルコール摂取の表現型特徴であり、アルコール離脱に対するHPA適応はアルコール依存症の家族歴によって異なります。急性アルコール負荷に対するHPA応答の変化が、依存の遺伝的リスクのエンドフェノタイプを示す可能性のある示唆的な証拠もあります。CRHはHPA軸だけでなく、ストレス後のアルコールや他の薬物の使用への再発に役割を果たす視床下部外システムにも関与しています。
グルココルチコイドの負のフィードバックの障害と関連するもう一つの疾患は多飲症です。多飲症の統合失調症患者、特に低ナトリウム血症の患者は、ACTHに対するコルチゾール抑制の著しい障害を示します。
メタボリックシンドローム
メタボリックシンドロームは、インスリンレベルと抵抗性の上昇、高血糖、内臓肥満、高脂血症、高血圧を含む複数の代謝リスク因子の集まりです。グルココルチコイドは、グルコースの輸送と利用を妨害します。発達するインスリン抵抗性とインスリン濃度の上昇は、脂質の展開を減少させ、脂質の蓄積を増加させます。GRは腹腔内脂肪組織に高濃度で存在し、クッシング病に似た体幹肥満の原因となっています。細胞内グルココルチコイドトーンの上昇がメタボリックシンドロームの原因であると考えられています。したがって、コルチゾール産生を減少させる11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1の選択的阻害剤が、治療介入としてテストされています。ストレスは、体性神経系への影響を通じて血管抵抗の増加とともにこれらの変化を引き起こす可能性があります。コルチゾールとエピネフリンの増加を示す多くの統合失調症患者は、服薬していなくても、より中心性肥満、より高い血漿コルチゾール、および糖尿病のリスク増加を示します。多くの非定型抗精神病薬やその他の一部の向精神薬も、高血糖、高脂血症、内臓肥満を引き起こす可能性があり、その使用が制限されています。定型および非定型抗精神病薬による治療に伴うHPA軸ホルモンの変化に関する報告は一貫していません。しかし、非定型抗精神病薬は、定型抗精神病薬と比較してグルコース負荷後のグルコース上昇をより多く引き起こす可能性があり、患者が糖尿病を発症するリスクを高めます。
プロオピオメラノコルチン、メラノコルチン、メラノサイト刺激ホルモン、およびメラトニン
POMCは、いくつかのメラノコルチンと呼ばれるホルモンが派生するプロホルモンです。これらには、ACTH（上記で説明）、メラノコルチン、およびMSHが含まれます。
げっ歯類の性行動に関する研究は、メラノコルチン受容体の活性化が性欲減退の女性を治療する手段となる可能性を示唆しており、性機能障害のためのメラノコルチン薬の開発が進行中です。メラノコルチン-4受容体の遮断はコカインの強化効果を減少させ、メラノコルチンは虚血性損傷に対して神経保護作用を持ち、学習に重要な領域である海馬の細胞死を減少させる可能性があります。ラットにおけるメラノコルチン-5受容体の不活性化は、フェロモン誘導性攻撃行動も減少させます。
MSHは、下垂体前葉のペプチドであり、メラトニンとメラニンの分泌を制御します。メラニンは髪、皮膚、目だけでなく、黒質や青斑核のニューロンにも存在する色素です。メラトニン（下記で説明）は概日リズムの調節に主要な役割を果たすホルモンです。フェノチアジンは一部の患者で下垂体MSH分泌と色素沈着を増加させます。ヒトを対象とした二重盲検クロスオーバー試験では、α-MSHの注入により、言語記憶の有意な改善が見られましたが、気分の変化はほとんどありませんでした。MSH放出抑制因子に関しては、気分に対する用量依存性の二相性効果が報告されています。最近のデータは、MSHがレプチンと相互作用してニューロペプチドY（NPY）に対抗し、食物摂取を減少させ、エネルギー消費を増加させることを示しています。また、NPYの抗うつ効果と抗不安効果に拮抗する一方で、炎症性サイトカインIL-1βの不安惹起効果にも拮抗する可能性があります。MSH阻害剤は、動物の不随意運動を減少させることが発見されています。
メラトニンは、セロトニン分子から派生し、光周期的に媒介される内分泌イベント（特に視床下部-下垂体-性腺 [HPG] 軸のそれら）を制御する松果体ホルモンです。また、免疫機能、気分、生殖能力を調節します。強力な抗酸化物質およびフリーラジカルスカベンジャーであり、抗腫瘍効果を持つ可能性があります。メラトニンはCNSの興奮性に対して抑制効果を持ち、興奮毒性に対する神経保護効果を発揮します。メラトニンはオピオイド受容体への作用を通じて鎮痛効果を持ち、セロトニン代謝に対して調節効果を持ちます。単極性うつ病、双極性うつ病、季節性感情障害（SAD）、過食症、拒食症、統合失調症、パニック障害、強迫性障害など、様々な精神疾患でメラトニンの分泌パターンとレベルの変化が見られます。SADにおける光療法のエピゲノムはメラトニンの抑制を必要としませんが、メラトニンは時差ぼけなどの概日相障害の治療において有用な治療薬となる可能性があり、メラトニンを摂取すると入眠速度が速くなり、睡眠の持続時間と質も向上します。最近、多くの合成メラトニン様薬物が催眠薬として開発されています。
内因性オピオイド
1970年代初頭に内因性オピオイド受容体とその内因性リガンドが発見されて以来、これらの化合物が行動に果たす可能性のある役割に関する研究は急速に進展しました。これらのリガンドには少なくとも3つの異なる受容体システム（μ、δ、κ）が同定されており、それぞれにサブタイプがあります。オピオイド受容体μ、δ、κは、それぞれβ-エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンなどの内因性リガンドによって活性化されます。σ-受容体は、当初、咳を抑制する一部のオピオイドが作用することから含まれていましたが、もはやオピオイド受容体とは考えられていません。β-エンドルフィンは主要なオピオイドペプチドのプロトタイプであり、ACTH、MSH、β-リポトロピンと同様にPOMCから派生します。メチオニンエンケファリン（メト-エンケファリン）とロイシンエンケファリン（ロイ-エンケファリン）は、直接的なオピオイド活性を持つ2つの小さなペンタペプチドであり、メト-エンケファリンはPOMCと別の前駆体であるプロエンケファリンに含まれ、ロイ-エンケファリンはプロホルモンであるプロエンケファリンとプロダイノルフィンに含まれます。内因性オピエートの最もよく文書化された機能は鎮痛と痛覚の変調ですが、ストレス、食欲調節、学習と記憶、運動活動、免疫機能への影響も生理学的に重要であると考えられます。CRFと内因性オピオイドも相互作用して青斑核を共調節し、これはストレスへの早期適応において重要な役割を果たします。
機能不全のオピエートシステムが統合失調症と病因的に関連しているという初期の熱意は、矛盾する発見のために薄れました。統合失調症患者の血漿および死後の脳組織で様々なエンドルフィン化合物の増加が報告されていますが、オピオイド拮抗薬による短期および長期治療の研究では、精神病理学に対する一貫したまたは再現可能な効果は示されていません。しかし、PTSD患者のCNSにおけるオピオイドの過剰分泌は、心的外傷体験への適応応答であると仮説立てられており、CSF β-エンドルフィン濃度は、PTSDの侵入症状および回避症状と逆相関しています。オピオイド受容体拮抗薬であるナルトレキソン（ビビトロール; レビア）は、自閉症児の症状を軽減し、社会的回避、常同行動、異常な発話の減少がβ-エンドルフィンレベルの減少に直接関連していることから、機能改善をもたらす可能性があります。
動物モデルでは、純粋に心理的なものを含む多くのストレッサーが、鎮痛や運動低下などのオピエート媒介効果を誘発し、これらはオピエート拮抗薬ナロキソン（ナルカン）によって逆転されます。いくつかの研究では、ヒトの血漿β-エンドルフィン濃度が、手術、運動、パラシュート降下、または痛みによって誘発されるストレスの測定値と相関していることが示されています。オピオイドアゴニストの短期投与は摂食を増加させますが、拮抗薬は食物摂取を最大30%減少し、脂肪分や嗜好性の高い食品の摂取を減少させ、カロリー消費を増加させます。しかし、これまでのところ、肥満や摂食障害における長期使用は臨床的に有用であることが証明されていません。オピオイド拮抗薬治療の一部の研究では、過食症における特定の過食パラメータ（例：持続時間）が減少することが発見されていますが、肥満被験者の体重減少を示した研究はありません。ナルトレキソンは、アルコール依存症およびオピオイド依存症の治療における補助として有用であり、飲酒、渇望、アルコール摂取による高揚感を減少させ、アルコールを試飲することが再発を誘発する可能性を低下させます。μアゴニストのメサドンに加えて、部分μアゴニストであるブプレノルフィンは、離脱症状の緩和とオピオイド誘発性の多幸感の遮断の両方によって、オピオイド依存症に役立っています。
外因性オピオイド（例：ヘロインやモルヒネ）が多幸感のある気分状態を誘発することはよく知られており、運動は内因性オピオイドの放出を増加させ、気分向上と関連しています。これらの観察は、運動誘発性の気分向上がナロキソンによってブロックされるという発見と合わせて、内因性オピオイドも気分の媒介に関与していることを示唆しています。しかし、このような結論は、他の神経化学システムに対する追加の特異的および非特異的効果が運動関連の気分効果に寄与する可能性があるという認識によって調整されなければなりません。
視床下部-下垂体-性腺軸
GnRHは、1971年にアンドリュー・シャリーらが配列決定し合成したデカペプチドです。健康な被験者へのGnRH投与は、下垂体からのLHとFSHの急速な放出をもたらし、先端巨大症などの一部の病態では、GHまたはプロラクチンの異常な放出をもたらします。GnRHの細胞体は、主に視交叉上部の弓状領域に位置し、正中隆起および終板への投射があります。GnRHの放出はノルエピネフリンによって刺激され、性腺ステロイドの負のフィードバックによって抑制されます。GnRHの投与は、正常な気分状態の被験者において、ほてり、不安、不眠、性欲低下、疲労を特徴とする抑うつ様状態をもたらす可能性がありますが、これが薬剤の直接的な効果によるものなのか、GnRHが持続的に投与されたときに生じる低エストロゲン状態によって引き起こされるのかは不明です。GnRHアナログは、テストステロンを減少させることによって性的倒錯の治療にいくらかの効果があることが見出されています。
性腺ホルモン（プロゲステロン、アンドロステンジオン、テストステロン、E2など）は、主に卵巣と精巣から分泌されるステロイドですが、かなりの量のアンドロゲンが副腎皮質からも発生します。前立腺と脂肪組織もジヒドロテストステロンの合成と貯蔵に関与しており、性機能と行動における個体差に寄与しています。
性腺ホルモンのタイミングと存在は、脳における性的二形性の発達に決定的な役割を果たします。発達的に、これらのホルモンは、視床下部核（INAH3）と脳梁のサイズ、側頭皮質のニューロン密度、言語能力の組織化、およびブローカ野の応答性など、多くの性的に二形性のあるCNS構造と機能の組織化を指示します。先天性副腎過形成症（21-ヒドロキシラーゼ酵素の欠乏により、出生前および出生後に副腎アンドロゲンに高度に曝露される疾患）の女性は、対照群の女性よりも攻撃的で「伝統的な女性の役割」への関心が低いことが発見されています。性的二形性は、相対的なステロイド濃度による急性で可逆的な作用（例：高エストロゲンレベルは一時的にセロトニンに対するCNS感受性を増加させる）を反映することもあります。性ステロイドへの曝露のタイミングの重要性は、性同一性障害の成人への投与に関する研究によって強調されています。これらの個人は、認知テストで彼らの身体的性別に従ってパフォーマンスを示し、彼らの認識された性別に従ってはいません。性ステロイドによる治療は、実質的な異性間の変化をもたらしますが、認知能力には変化がありません。
テストステロン
テストステロンは主要なアンドロゲン性ステロイドであり、アンドロゲン性機能（すなわち、男性の性腺発達を促進する）とアナボリック機能（すなわち、線状体成長と体細胞成長を促進する）の両方を有します。テストステロンは、男性と女性の性欲にとって重要です。男性では、筋肉量と筋力、性的活動、欲求、思考、性的感情の強度は正常なテストステロンレベルに依存しますが、これらの機能は、アンドロゲンレベルが正常な者にテストステロンを補充しても明確に増強されるわけではありません。しかし、閉経後の女性の通常のホルモン補充に少量のテストステロンを追加することは、性腺機能低下症の男性での使用と同様に有益であることが証明されています。テストステロンには、細胞膜に直接作用したり、他の膜受容体やセカンドメッセンジャーの活動を調節したり、幅広い神経伝達物質の作用を調節したりするなど、ゲノム作用と非ゲノム作用の両方があります。
テストステロンの投与は動物における暴力と攻撃性の増加をもたらすことが示されており、テストステロンレベルはヒトの攻撃性と相関する傾向がありますが、テストステロン治療に伴う攻撃性の増加に関する逸話的な報告は、ヒトの科学的調査において一様に裏付けられていません。報告は、過去の履歴や社会的要因などの要因によって交絡されている可能性があります。これらは、霊長類やヒトにおけるホルモンの影響の特に重要な決定要因です。例えば、カニクイザルでは、テストステロンの投与は支配的なサルでは支配的行動を増加させ、従属的なサルでは従属的行動を増加させます。性腺機能低下症の男性では、気分を改善し、過敏性を減少させます。ポイント減算攻撃パラダイムのような心理テストは、人間の実験室環境で攻撃性を測定するために開発されており、パーソナリティ特性が交絡因子であるにもかかわらず、テストステロン増加と攻撃性との間に臨床的に観察される関連性を支持しています。CSF中の遊離テストステロンは、攻撃性、感覚探求と単調回避、疑心暗鬼、社会性の低下の測定値と関連しており、マウスにおけるテストステロン誘発性攻撃性は脳のアロプレグナノロンの減少と関連しています。異常なテストステロンレベルは、統合失調症、PTSD、うつ病、拒食症など、様々な障害で一貫性なく報告されています。うつ病におけるテストステロン治療の研究は一般的に決定的ではありませんが、2つの無作為化プラセボ対照試験では、晩年うつ病の正常性腺機能男性における筋肉内（IM）療法と、難治性うつ病におけるテストステロンゲル補充の有効性が確認されました。テストステロンは月経前症候群において役割を果たす可能性があり、この疾患を持つ人では濃度が高くなります。テストステロンはHIV陽性男性の気分と疲労を改善することも報告されています。しかし、治療抵抗性うつ病の女性を対象とした最近の試験では、効果は見られませんでした。
アナボリックステロイドは、アンドロゲン作用ではなく、筋肉成長などのアナボリック作用を増強するように改変されたテストステロンの合成誘導体です。アナボリック-アンドロゲンステロイドの幅広い気分への様々な影響が、逸話的に報告されています。正常な被験者におけるアナボリック-アンドロゲンステロイド投与に関するある前向きプラセボ対照研究では、多幸感、エネルギー増加、性的興奮を含む肯定的な気分症状に加えて、過敏性、気分変動、暴力的な感情、怒り、敵意などの否定的な気分症状の増加が報告されました。様々な身体的副作用に加えて、アナボリックステロイドは、特に高用量で摂取された場合、攻撃的行動、気分および精神病性障害、心理的依存を含む様々な精神医学的副作用を引き起こす可能性があります。
デヒドロエピアンドロステロン
デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）とDHEA-Sは、ACTHに応答して分泌される副腎アンドロゲンであり、最も豊富な循環ステロイドを表します。DHEAは脳内でその場で合成される神経ステロイドでもあります。DHEAは、グルココルチコイド過剰と酸化ストレスによる神経細胞損傷の軽減を含む多くの生理学的効果を持っています。行動学的関心は、記憶、気分、および多くの精神疾患への関与の可能性に集中しています。副腎成熟は、DHEA-Sの副腎産生が思春期前に始まることであり、扁桃体と海馬の活動を増加させ、大脳皮質におけるシナプス形成を促進することによって、ヒトの成熟に役割を果たす可能性があります。DHEAは興奮性神経ステロイドとして作用し、マウスの記憶保持を強化することが示されていますが、ヒトにおけるDHEA投与の研究では、認知の改善は一貫して示されていません。DHEA投与に関するいくつかの試験は、うつ病患者のウェルビーイング、気分、エネルギー、性欲、機能状態の改善を指摘しています。副腎機能不全（例：アジソン病）の女性へのDHEA投与は、気分、エネルギー、性機能の増強を繰り返し示しています。男性への効果はまだ評価されていません。ある研究では、HIV陽性患者でDHEAを投与された患者の気分、疲労、性欲が改善し、DHEAとDHEA-Sは注意欠陥・多動性障害（ADHD）の重症度と逆相関することが見出されています。線維筋痛症と診断された女性はDHEA-Sレベルが著しく低いですが、補充は転帰を改善しません。DHEA誘発性の躁病の可能性がいくつか報告されており、DHEAは抗精神病薬で治療された統合失調症患者の錐体外路症状（EPS）と逆相関することが報告されています。これらのケースではDHEA投与がEPSを改善します。
二重盲検治療研究では、大うつ病、中年期発症ジスチミア、統合失調症患者におけるDHEAの抗うつ効果が示されていますが、記憶に対する有益な効果は確実に実証されていません。アルツハイマー病に対するDHEA治療の小規模な二重盲検試験では、有意な効果は認められませんでしたが、3ヶ月の治療後に認知機能の有意に近い改善が見られました。
動物研究は、DHEAが摂食行動、攻撃性、および不安にも関与している可能性を示唆しており、その効果は、エストロゲン、テストステロン、またはアンドロステロンへの変換、抗グルココルチコイド活性、またはGABA_A、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）、およびσ-受容体への直接的な効果によるものです。推定される抗グルココルチコイド効果のため、コルチゾールとDHEAレベルの比率は、ストレスへの適応応答を理解する上で特に重要である可能性があります。コルチゾールとDHEAの両方が恐怖条件付けに関与していると考えられており、コルチゾール/DHEA比は、個人がストレスの負の影響からどの程度緩衝されているかの指標であると仮説立てられています。この比率は、精神病理学と治療応答のいくつかの測定値と関連していることが発見されており、大うつ病の初回エピソードの持続性を予測し、統合失調症患者のうつ病、不安、敵意の程度と抗精神病薬治療への応答と関連しています。PTSD患者はDHEAレベルが高く、症状の重症度と関連してコルチゾール/DHEA比が低いことから、PTSDの回復における役割が示唆されています。低コルチゾール/DHEA-S比の個人と比較して、高コルチゾール/DHEA-S比の個人では、恐怖増強驚愕反応が大きく、コルチゾールと正の相関があり、DHEA-Sとは負の相関があります。ACTHに対するDHEA応答が大きいことは、低いPTSD評価と関連しており、コルチゾール/DHEA比は陰性気分症状と関連しています。ACTH受容体プロモーターにおける遺伝的変異がデキサメタゾンに対するDHEA分泌に影響を与えることが発見されており、ストレス応答におけるいくつかの個体差の根底にある可能性があります。
エストロゲンとプロゲステロン
精神病理の有病率や発現、あるいは治療反応における性差は、ホルモン濃度の違い、または脳の形態と機能における性差に起因する可能性があります。気分障害やその他の精神障害は、女性において性ホルモンの変化が起こる時期、例えば産後、月経前、閉経周辺期に特に発生しやすい傾向があります。主要なエストロゲンはエストラジオール（E2）、エストロン（E1）、および**エストリオール（E3）**であり、E2は卵巣の主要な分泌産物です。2つの異なるエストロゲン受容体（αとβ）が同定されており、それぞれ異なる解剖学的分布と生理学的効果を持っています。エストロゲンは、神経興奮性の調節を通じて視床下部や辺縁系の神経活動に直接影響を与えることができ、黒質線条体ドーパミン受容体の感受性に対して複雑な多相性効果を持ちます。エストロゲンはまた、ドーパミンの合成と放出を促進し、基礎的な発火速度を変化させ、げっ歯類において常同行動を引き起こす可能性があります。したがって、精神薬の抗精神病効果が月経周期とともに変化する可能性があり、遅発性ジスキネジアのリスクが部分的にエストロゲン濃度に依存するという証拠があります。しかし、統合失調症女性の症状変化に関する研究では、不安-抑うつおよび離脱-遅延サブスケールでは有意な差が見られましたが、精神病サブスケールでは月経周期全体で差が見られませんでした。それにもかかわらず、エストロゲンレベルの低下は、女性と男性の両方で急性精神病エピソードと、より重度の陰性症状、およびより低い認知機能と関連しています。エストロゲンによる前治療は、抗コリン薬によって誘発される注意の問題を軽減します。いくつかの研究は、性腺ステロイドが空間認知と言語記憶を調節し、加齢に伴う神経変性を妨げることに関与していることを示唆しています。また、閉経後の女性においてエストロゲン投与がアルツハイマー型認知症のリスクを減少させ、発症を遅らせる可能性があるという証拠もありますが、認知症における急性治療は症状の軽減に効果がありませんでした。
エストロゲンは気分を高める特性を持ち、MAOを阻害することによってセロトニンへの感受性を高める可能性もあります。動物実験では、長期的なエストロゲン治療が5-HT1受容体の減少と5-HT2受容体の増加をもたらします。卵巣摘出された女性では、トリチウムイミプラミン結合部位（シナプス前セロトニン取り込みを調節する）の有意な減少がエストロゲン治療によって回復しました。重度の産後うつ病は、舌下投与の17-β-エストラジオールによって成功裏に治療されており、大規模な無作為化二重盲検試験では、閉経周辺期の女性におけるうつ病性障害も同様でした。予防的なエストロゲン投与は、産後うつ病の再発を防ぐと報告されています。
女性における抗うつ薬治療への反応と年齢層との関連性が発見されています。閉経周辺期の女性に対する抗うつ薬への低用量エストロゲン増強は、気分を改善すると報告されており、高齢女性における**選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）治療への反応不良は、ホルモン補充療法によって排除できます。SSRIへの不十分な反応は、セロトニン受容体結合がエストロゲン依存性であると考えられるため、慢性的な低エストロゲン状態による可能性があります。乳がん治療に使用されるSERMであるタモキシフェン（ノルバデックス）は、ある研究で躁病に有益な効果を示しました。女性が特定の種類のストレスに対してより高い感受性を示すのは、部分的に組織感受性の違いによるものかもしれません。例えば、脳ノルエピネフリン系の活性化は、青斑核ニューロンのCRHに対するシナプス後感受性の違いのために、女性においてより強い可能性があります。エストロゲンの精神医学的効果の多くは、エストロゲン-BDNF-NPYカスケードを介した脳由来神経栄養因子（BDNF）**またはNPYの刺激によっても媒介される可能性があります（ニューロペプチドYを参照）。
プロゲステロンは、主要なプロゲスチンであり、卵巣の黄体によって産生されます。プロゲステロン自体は不安誘発性である可能性がありますが、プロゲステロンの代謝物（アロプレグナノロンとプレグネノロン）は、GABA_A作動性活性を介して抗不安作用と催眠作用を持つようです。プロゲステロンは、正中縫線核の細胞においてセロトニンと共局在し、いくつかの種で脳内のセロトニン取り込みと代謝回転を増加させます。エストロゲン受容体の下方調節やMAO活性の増加などの抗エストロゲン作用を持つプロゲステロンは、しばしば不快な気分と関連しています。経口避妊薬中のプロゲスチンとエストロゲンの比率は否定的な気分変化と関連付けられていますが、この効果はうつ病の既往歴によって異なり、メタアナリシスでは避妊薬の使用全体でうつ病症状の明確な増加は示されていません。独立して、プロゲステロンとドーパミンの相互作用は、統合失調症における可能な病因的役割を果たしていると仮説立てられています。
これらのホルモンとセロトニンとの関連性は、月経前および産後の気分障害における気分変化と仮説的に関連しています。うつ病の既往歴がある女性はFSHとLHが高くE2レベルが低く、より若い年齢で閉経周辺期が始まるリスクがあります。同様に、うつ病の有病率における女性対男性の2対1の比率は、思春期におけるホルモンレベルの急速な変化に関連していると推測できます。月経前不快気分障害は、ほとんどの月経周期で、黄体期に出現し、月経開始後数日で消失する、MDDに似た症状の集合体（一部の点で）が現れる障害です。月経前不快気分障害の女性において、エストロゲンまたはプロゲステロンレベルの決定的な異常は実証されていませんが、いくつかの研究では、月経前のステロイドレベルの低下に伴うセロトニン取り込みの減少が症状の重症度と相関しています。プロゲステロンはエストロゲン受容体を下方調節し、高濃度のエストロゲンが循環しているにもかかわらず、黄体期は機能的なエストロゲン離脱の期間であり、セロトニン系に同時に影響を与えることが示唆されています。最近の証拠は、黄体期におけるプロゲステロンとアロプレグナノロンの急激な減少がGABA_Aのα4サブユニットの産生増加と受容体感受性の変化をもたらし、典型的な行動症状を説明できることを示しています。この効果は、ベンゾジアゼピン系の精神安定剤による調節に対するGABA受容体の非感受性（したがって、不安誘発性である）と相関しています。SSRI、特に**フルオキセチン（プロザック）は有効性を示しており、女性の最大50%が各周期の後半にのみフルオキセチンを投与することによって反応する可能性があります。GABA_Aアゴニストであるアルプラゾラム（ザナックス）**は、月経前不快気分障害の治療においていくつかの研究でプラセボよりも効果的であることが見出されています。これらの治療に反応しない重度の症状を持つ女性では、エストロゲン-プロゲストゲンを追加して月経周期を廃止するためのGnRHアゴニストの長期使用が治療的である可能性があります。
月経周期はまた、薬物乱用の一面と関連付けられています。報告は様々ですが、喫煙への渇望とタバコの離脱症状は月経周期によって異なるようです（黄体期に悪化）。女性は卵胞期にコカイン投与後により高い心拍数と快感的な薬物効果を示しますが、黄体期にはコカインが不快な気分を改善すると報告しています。
閉経に関連する心理症状の大部分は、実際には完全な月経停止後ではなく、閉経周辺期に報告されています。報告された症状には、心配、疲労、発作的に泣くこと、気分変動、対処能力の低下、性欲の低下またはオーガズムの強度の低下が含まれます。エストロゲン補充単独でも有益である可能性がありますが、エネルギー、ウェルビーイング、性欲を回復させるには、アンドロゲンとエストロゲンの併用補充が優れている可能性があります。子宮が温存されている女性では、子宮内膜過形成を防ぐためにプロゲスチンの追加が必要ですが、これは気分に対するエストロゲンの有益な効果を弱める可能性があります。
産後期は、精神疾患の出現または再発にとって特にリスクの高い時期であるようです。双極性障害を持つ女性は、性腺ステロイドレベルの変化に特に敏感であるようです。産後期における再発のリスクが高いことが観察されており、その後の妊娠でも維持されるようです。分娩誘発の家族性優位性の証拠も存在し、遺伝的寄与を示唆しています。妊娠中には、母性ケアと子孫の生存を促進するために、ストレスへの応答を抑制するいくつかのメカニズムが働きます。オキシトシンやプロラクチンなどのホルモンは、HPA軸に抑制効果をもたらし、興奮性活動を減少させ、より肯定的な気分状態をもたらします。これらの効果の多くが逆転することが、女性の産後精神疾患への脆弱性に寄与する可能性があります。授乳は産後の変化の一部を抑制する可能性があり、母体の産後うつ病の減少と関連付けられています。
プレグネノロンとアロプレグナノロン
プレグネノロンやアロプレグナノロン（アロ）などの神経活性ステロイドは、GABA_A、NMDA、σ-1、5-HT3、ニコチン性、カイニン酸、オキシトシン、グリシン受容体などの活動を調節します。プレグネノロンは脳内でコレステロールから合成される神経ステロイドであり、その後のすべてのステロイドに部分的に代謝されます。プレグネノロン、特にその硫酸塩であるプレグネノロン硫酸塩は、動物研究で記憶増強作用を持つようです。プレグネノロンは、神経可塑性と機能に重要な微小管の形成速度と程度を増加させます。プロゲステロンはこの効果を打ち消します。プレグネノロン硫酸塩は興奮性神経ステロイドであり、GABA抑制効果を持っています。
アロはプロゲステロン由来の神経ステロイドであり、CNSに高濃度で存在します。GABA受容体アゴニストとして作用し、視床下部のCRH濃度を減少させ、ラットにおけるCRHによって誘発される不安を軽減します。マウスにおけるテストステロン誘発性攻撃行動は、アロのダウンレギュレーションによって媒介されると考えられており、プロゲステロンとエストロゲンによるアロの正常化は攻撃行動を防ぎます。SSRIはげっ歯類の脳のアロレベルを増加させます。社会的孤立もアロのダウンレギュレーションと攻撃性の増加をもたらします。フルオキセチンはアロのダウンレギュレーションと攻撃性の両方を減少させます。ヒトのCSF中のアロレベルは、SSRI治療開始後8〜10週間の臨床的改善と相関しており、この効果はセロトニン再取り込み阻害とは独立しているようです。アロはエタノール投与に応答して増加し、GABA_Aの調節を通じてエタノール離脱において役割を果たす可能性があります。アロの投与はまた、動物におけるベンゾジアゼピン離脱に伴う不安と多動を減少させることも示されています。アロは現在、臨床使用には利用できませんが、アロまたは関連化合物を用いた臨床治療に関する研究は既に開始されています。ブレキサノロンはFDA承認の神経ステロイドアナログであり、中等度から重度の産後うつ病の治療に有効であることが示されていますが、その費用と注入による投与が必要であるため、利用が制限されています。
プロラクチン
1970年の同定以来、下垂体前葉ホルモンであるプロラクチンは、精神疾患患者におけるCNS機能の研究において、ドーパミン活動、ドーパミン受容体感受性、抗精神病薬濃度の潜在的な指標として、またストレス反応性との相関として検討されてきました。プロラクチンシグナル伝達は、多種多様な組織で発現している膜貫通型プロラクチン受容体であるPRL-Rによって媒介されます。プロラクチンの分泌は、視床下部の漏斗下部にあるドーパミンニューロンによる直接的な抑制調節下にあるため、古典的な抗精神病薬によって増加します。プロラクチンはまた、視床下部へのショート・ループ・フィードバック回路によって自身の分泌を抑制します。さらに、エストロゲン、セロトニン（特に5-HT2および5-HT3受容体を介して）、ノルエピネフリン、オピオイド、TRH、T4、ヒスタミン、グルタミン酸、コルチゾール、CRH、オキシトシンなど、非常に多くのプロラクチン放出または修飾因子が同定されており、相互作用効果も可能です。例えば、エストロゲンはセロトニン刺激によるプロラクチン放出を促進する可能性があります。
プロラクチンは主に生殖機能に関与していますが、体重と代謝の制御にも関与しています。成熟期には、プロラクチン分泌は性腺の発達に参加し、成人期には、プロラクチンは、エストロゲン依存性の性的受容性や母乳育児を含む、生殖と乳児ケアの行動的側面の調節に寄与します。雌ラットでは、仔への曝露によりプロラクチン分泌が強く刺激されます。女性では、授乳前の産後期に基礎プロラクチンレベルが上昇し、授乳によってプロラクチン放出が刺激されます。高プロラクチン血症は、男性の低テストステロンと、男性および女性の性欲低下と関連しています。げっ歯類では、不動化、低血糖、手術、寒冷曝露などのストレス刺激に応答してコルチコステロンとともにプロラクチンが増加し、ストレッサーに直面した際の受動的対処の使用と特異的に関連している可能性があります。プロラクチンはラットにおいて、条件に応じて、対象指向の探索を増加させつつ他の探索を減少させるなど、様々なストレス関連行動を促進します。
高プロラクチン血症の患者は、しばしば抑うつ、性欲低下、ストレス不耐性、不安、過敏性の増加を訴えます。これらの行動症状は、外科的または薬理学的治療が用いられると、血清プロラクチンの減少と並行して通常解決します。精神病性患者では、プロラクチン濃度とプロラクチン関連の性的障害が遅発性ジスキネジアの重症度と正の相関を示しています。プロラクチンレベルは陰性症状とも正の相関があります。
視床下部-下垂体-甲状腺軸（HPT軸）
甲状腺ホルモンは、ほぼすべての臓器系の調節に関与しており、特に食物代謝と体温調節に不可欠であり、すべての身体組織の最適な発達と機能に責任を負っています。さらに、他のすべての主要なホルモン（コルチゾール、性腺ホルモン、インスリン）およびカテコールアミンの分泌および代謝速度は、甲状腺の状態に依存します。甲状腺は2つの甲状腺ホルモン、T3とT4を分泌します。T3は両者の中でより強力であり、血中を循環するT3のほとんどはT4の末梢代謝によって生成されます。脳は、循環T3に依存するのではなく、T4からT3への自己変換に依存しています。視床下部はTRHを下垂体門脈系の毛細血管に分泌し、下垂体は甲状腺細胞を刺激するTSHの合成と分泌で応答します。負のフィードバック調節は、T3とT4が下垂体と視床下部でそれぞれTSHとTRHを阻害することによって起こります。最後に、ラットにおいてコルチコトロピン放出抑制因子（CRIF）が同定されており、ACTHの合成と分泌を阻害します。このペプチド、プレプロ-TRH 178-199はプロホルモンTRHから派生し、HPA軸とHPT軸の調節を統合する役割を果たす可能性があります。TRαやTRβなどの甲状腺ホルモン受容体をコードする遺伝子の発現は、神経分化と即時早期遺伝子の作用の調節に主要な役割を果たします。ステロイドの場合と同様に、甲状腺ホルモンは調節配列エレメントの甲状腺応答エレメント（TREs）への結合を通じて様々な遺伝子の転写を調節し、性依存性神経シグナル伝達の理解にも重要である可能性があります。
中心ノルアドレナリン系がTSH分泌を主に刺激し、中心ドーパミンニューロンがTSH放出を阻害するという一般的な合意があります。甲状腺ホルモンは、今度は中心アドレノ受容体機能の重要な調節因子であり、一般的にシナプス前ノルアドレナリン放出を減少させ、シナプス後β-アドレナリン受容体数を増加させます。逆に甲状腺機能低下症はβ-受容体数の減少と関連しています。セロトニン機能の変化も明らかであり、T3は前頭前皮質で5-HTを増加させ、5-HT1A自己受容体の下方調節を誘導します。甲状腺ホルモンに応答する神経伝達物質放出と受容体のこれらの変化は、薬理学的および電気けいれん抗うつ治療に関連するα-およびβ-受容体感受性の変化と並行しており、治療抵抗性うつ病における補充甲状腺ホルモンの治療効果を説明する可能性があります。あるいは、治療効果は、遺伝子発現の変化とシナプス結合の再構築に二次的なものである可能性があります。主要な内分泌機能に加えて、TRHは神経興奮性、行動、神経伝達物質調節に直接的な効果を持ち、特に中隔海馬帯にある中心コリン作動性システムと中脳辺縁系および黒質線条体ドーパミンシステムに効果を持ちます。下等動物では、TRHは軽度の刺激特性を持っています。健康なヒト被験者におけるその気分高揚効果の最初の報告は、臨床集団におけるその短期および長期の抗うつ効果を調査する多くのプロジェクトにつながりました。いくらかの初期の熱意にもかかわらず、気分変化の程度は大きくないようで、その発生も信頼できるものではありません。
これらの観察を考えると、医療文献における最初の報告以来、原発性甲状腺機能不全患者において行動機能の変化が観察されていることは驚くべきことではありません。甲状腺障害は事実上あらゆる精神症状または症候群を誘発する可能性があることが指摘されていますが、特定の症候群と甲状腺状態の規則的な関連性は一貫して見出されていません。甲状腺機能亢進症は、一般的に疲労、過敏性、不眠症、不安、落ち着きのなさ、体重減少、感情の不安定と関連しています。集中力と記憶力の著しい障害も明らかになることがあります。このような状態はせん妄や躁病に進行したり、エピソード性であったりすることがあります。時には、真の精神病が発生し、パラノイアが特に一般的な呈示特徴となります。一部のケースでは、興奮や不安ではなく、精神運動遅滞、無関心、ひきこもりが呈示特徴となります。躁病の症状は、甲状腺機能低下症の個体における甲状腺状態の急速な正常化後にも報告されており、エピソード性内分泌機能不全を持つ個体では甲状腺レベルと共変する可能性があります。一般的に、行動異常は甲状腺機能の正常化とともに解決し、伝統的な精神薬理学的治療法に症候性に応答します。しかし、促進的な甲状腺機能不全が寛解した後でさえ、一部の個人では疲労、認知機能障害、感情的苦痛などの長期的な残存愁訴が報告されており、時間の経過とともに認知症のリスクが増加するという証拠があります。ただし、甲状腺機能亢進状態でのMAOIまたは三環系抗うつ薬（TCA）の使用については、心毒性の相乗効果の可能性があるため注意が必要です。いくつかの症例報告では、**ハロペリドール（Haldol）**が甲状腺毒性の増加と関連しており、甲状腺機能亢進症は抗精神病薬の神経毒性効果の増強と関連付けられています。
