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神経解剖学、神経伝達、および遺伝学に関するこの背景から構築して、次に、精神病理学への生物学的寄与要因を解明するために使用される方法とアプローチに関する具体的な議論に移る。
方法とアプローチ
損傷法 (Lesion Method)
背景。パーソナリティと精神病理学の研究に対する神経心理学的アプローチは、長い間この分野の主力であった。その論理は単純かつ明快であり、特定の脳構造への損傷後に確実に発現するパーソナリティの体系的な変化を観察することを伴う（Calamia et al., 2018）。このアプローチ（損傷法とも呼ばれる）は、脳と行動の関係および精神病理学の研究において、基本的かつ不可欠な科学的アプローチであり続けている（例：Chatterjee, 2005; Fellows et al., 2005; Koenigs et al., 2007; Borden & Karnath, 2004; Sutterer & Tranel, 2017）。「損傷」と「欠損」の通常の結びつきとは逆に、損傷アプローチは、限局性の脳損傷に続いてパーソナリティやウェルビーイング（幸福感）の側面において改善が見られるという、興味深い関連性も明らかにしてきた（King et al., 2020）。歴史的に、損傷研究は、パーソナリティと精神病理学に関する特定の脳と行動の関係についての最初の証拠源を提供し（例：フィニアス・ゲージの有名な症例; Harlow, 1868）、これらの初期の教訓の多くは、その後、他の方法からの収束的証拠によって検証されてきた。
損傷法を使用することで、研究者は限局性の脳損傷と明確に定義された心理機能の障害との間の関連を探求することができる。特定の脳領域への損傷が特定の心理機能の障害をもたらす場合、その脳領域はその機能にとって（必ずしも十分ではないにせよ）必要であると結論付けられる（H. Damasio & A. Damasio, 2003）。損傷法は、特定の種類の疾患や外傷（例：脳血管疾患、てんかんの外科的治療、腫瘍切除、局所的外傷、または感染症）により、限局性の脳損傷を被った人間の参加者において使用される。このような「自然に生じる」病変は、すべての脳領域に均等に影響を与えるわけではない。なぜなら、異なる種類の脳損傷は、脳の特定の領域に優先的に損傷を生じさせる傾向があるからである。例えば、単純ヘルペス脳炎は辺縁系構造に影響を与える傾向があり、てんかんの外科的治療は典型的には前内側側頭葉を含み、脳血管イベント（脳卒中）は中大脳動脈によって栄養されるシルビウス裂周辺領域に最も一般的に影響を与える。
損傷法の限界。損傷法には、実用性と機能的解像度の両方の問題に由来する限界がある。実用的な限界の一つは、適切な患者へのアクセスに関するものである。損傷法は医療センター内で頻繁に実施される。なぜなら、科学者は神経学的患者へのアクセスを必要とし、これには神経内科医や脳神経外科医を含む医療専門家との協力が必要となることが多いからである。合理的な規模の患者グループを集めるには、適切な患者の信頼できる紹介パイプラインが必要であり、科学者はそのような紹介を医療専門家に依存している。損傷法はまた、機能的解像度が限られているが、これは空間的および時間的解像度の両方における限界に起因する（Huettel et al., 2004を参照）。比較的小さな限局性病変であっても、脳の単一の機能単位に影響を与えるとは限らない。そして多くの場合、病変は複数の機能に関与する脳組織に影響を与える。また別の課題は、高次機能は通常、複数の脳領域に依存しているという事実から生じる。これは「パーソナリティ」の領域における機能において、さらに当てはまる可能性が高い。したがって、単一の脳領域への損傷は、機能を完全に損なうとは限らない。なぜなら、患者は機能システム内の他の脳構造を用いて補償することができるからである。もう一つの限界は、研究者が人間において実験的に病変を作成しないことである（人間以外の動物研究の場合とは異なり、そこでは病変を実験的に作成し、真の「実験的統制」条件を達成することができる）。したがって、研究者は自然に発生する病変（前述のように、脳卒中、医学的に指示された切除など）に依存している。そのような病変は…
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Figure 2.5
損傷被覆マップ（Lesion coverage map）。アイオワ神経学的患者登録（Iowa Neurological Patient Registry）に登録されている病変の重複を示している。カラーキー（凡例）は、異なる脳領域で重複している病変の数を示している。このマップは数百人の患者から作成されており、脳の特定の領域（例：側頭極、中大脳動脈領域）が他の領域（例：高い正中線構造、後頭皮質）よりも病変によってより多くサンプリングされていることを示している。
…脳のすべての領域で同じ頻度で発生するわけではなく、サイズもかなり異なり、灰白質と白質の異なる割合を巻き込む（図2.5）。これらの限界の一部は、病変の重複（overlap）とサブトラクション（差分）アプローチ、またはボクセル単位の病変症状マッピング（voxel-wise lesion symptom mapping）アプローチによって克服することができ、これらは病変と欠損の関係をマッピングする際により高い精度をもたらす（Pustina et al., 2017; Rorden & Karnath, 2004; Rudrauf et al., 2008）。
脳領域間の接続性（Connectivity）は、さらなる課題を生み出す。高次機能、おそらく特に「パーソナリティ」のような機能は、孤立した脳領域だけでなく脳ネットワークに依存しており、そのネットワークには灰白質と、様々な皮質領域を接続する白質線維束の両方が含まれる（Friston, 2000）。特定の脳領域は、より大きな、高度に相互接続された文脈の中に存在しており、認知やパーソナリティのような複雑な機能には、脳領域の分散したネットワーク間での調整された処理が必要とされる。これは、対象となる機能がより複雑で多面的になるにつれて、特に真実であるように思われる。例えば、パーソナリティ、問題解決などである。「親指を動かす」ことは運動皮質の小さな部分で実行できるが、「幸福を感じる」ことは、より複雑な構造のネットワークを必要とする。過去数年の間に、研究者たちは、皮質全体にわたる安静時fMRIの血液酸素レベル依存（BOLD）信号の相関を用いて、脳の機能システムの空間的配置について、概ね類似した記述に到達している（図2.6）（Power et al., 2013; Warren et al., 2014）。
これらの限界にもかかわらず、損傷法は、特にパーソナリティのような複雑な機能に関して、脳と行動の関係を理解するための「至適基準（ゴールドスタンダード）」であり続けている。行動および認知と脳機能との関係は、限局性脳病変後の特定の欠損を記述する150年にわたる神経心理学的研究によって知見が与えられてきた（Damasio, 1989; McCarthy & Warrington, 1990; Shallice, 1988）。この「機能局在」アプローチは非常に生産的であり、神経内科、精神科、脳神経外科、および神経心理学における臨床実践、特に脳損傷患者の診断、予後、およびリハビリテーションに関して強く影響を与えている（Bowren et al., 2022; Lezak et al., 2012）。
症例例。以下の症例例は、先に述べた概念を説明するために提供される。
患者1589（図2.7）は、32歳のときに前交通動脈瘤の破裂と、それに伴う右眼窩前頭病変に関連するくも膜下出血を患うまで、牧師およびカウンセラーとして働いていた。受傷前、彼は牧師職とカウンセリングの大学院学位を取得しており、これらの専門職で非常に成功していた。その後、彼は有給の雇用を維持することができなくなった。彼は、約束を守れないことや…
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Figure 2.6 Key
A)
- Visual（視覚）
- Default mode（デフォルトモード）
- Dorsal attention（背側注意）
- Ventral attention（腹側注意）
- Auditory（聴覚）
- Salience（サリエンス/顕著性）
- Fronto-parietal（前頭頭頂）
- Cingulo-opercular（帯状回-弁蓋）
- Hand sensory/motor（手 感覚/運動）
- Face sensory/motor（顔 感覚/運動）
B)
- Subcortical（皮質下）
- Contextual association（文脈的連合）
- Sup. temporal gyrus（上側頭回）
- Memory retrieval 1（記憶検索1）
- Memory retrieval 2（記憶検索2）
- Small systems（小システム）
Figure 2.6 安静時機能的磁気共鳴画像法（resting-state fMRI）研究から導き出された様々な脳の「ネットワーク」。カラーキーは15の様々なネットワークを示しており、既知または推定される機能的および／または構造的相関物、および「小システム」に基づいて命名されている。(A) は、外側面（上）および内側面（下）の半球ビューにプロットされたネットワークを示す。(B) は、ネットワークの相互接続性の性質を示す。図2.6のアイデアはWarren et al., 2014に触発された。
…必要な書類作成を完了できないために頻繁に解雇された。彼は、配属された各教会で対人関係の問題を生じさせたため、牧師職を去った。24年連れ添った妻は最終的に彼の元を去り、パーソナリティと社会的行動における重大な変化を指摘した。彼は行動の組織化、判断、計画、および意思決定において重度かつ慢性の障害を示している。彼は生活の基本的な緊急事態を管理することができない（例：十分な資金があるときでさえ、彼はしばしば請求書の支払いを怠り、期限切れのナンバープレートで運転している）。彼は不健康な食品を大量に摂取することで体重が大幅に増加し、「抑制が効かない」と感じ、「即時満足」を求めると述べている。彼の認知プロファイルは、知能、注意、言語、および実行機能の標準化されたテストに関しては概ね正常である。
患者2713（図2.8）は、52歳の右利きの男性で、数年間陸軍に所属し（最初は教練軍曹として、後に管理部門で）、その後独立した請負業者として雇用されていた。彼と妻は5人の子供を育て、さらに数人の里子を家に迎え入れた。彼は薬剤抵抗性てんかんのために46歳で右前側頭葉切除術（扁桃体海馬切除術を含む）を受け、発作は消失したままとなっている。神経心理学的検査は、知能、注意、記憶、言語、および知覚に関して概ね正常な認知能力を示している。彼は、実行機能の標準化されたテストにおいて、以下の理由により障害されたパフォーマンスを示した…
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Figure 2.7 患者1589は小さな右腹内側前頭病変を持っており、内側面（左上）および腹側面（右上）のビューでは赤色で、冠状断面（a-d）でも示されている。放射線学的慣習により、冠状ビューでは左半球が右側に、右半球が左側にある（この視点は、図2.8および2.9における後続のすべての患者例にも適用される）。
…衝動性と易転導性（気が散りやすいこと）。彼は複雑な意思決定の実験室テスト（アイオワ・ギャンブリング・タスク）において障害されたパフォーマンスを示し、不利な選択に対する予期的皮膚コンダクタンス反応を生じさせることができなかった。行動的には、彼はパーソナリティと感情処理において重大な変化を持っている。彼の妻は、彼がより情緒不安定でイライラしやすくなり、些細な出来事に対して過剰に反応し、数日間動揺し続けることがあると指摘した。彼は独立した請負業者としての仕事に復帰することができず、感情易変性と頻繁な激発のために、彼と妻は里子の世話を中止した。
患者2107（図2.9）、63歳の右利きの既婚男性は、55歳のときに右中大脳動脈の梗塞を患い、軽度の左片麻痺をもたらした。神経心理学的検査は、視覚処理の側面において一貫した軽度の障害（左側の視覚的不注意を含む）を示したが、それ以外は知能、注意、記憶、言語、および実行機能の標準化されたテストに関して正常な認知能力を示している。行動的には、彼は以下のことに対して病態失認（anosognosia）を持っている…
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Figure 2.8 患者2713は右前側頭病変を持っており、内側面（左上）および外側面（右上）の半球ビュー、および冠状断面（a-d）で示されている。病変は右扁桃体を含んでいる。
…自身の障害と数多くのパーソナリティの変化に対して。彼は易変性（例：すぐに泣く）、不安、モチベーションの低下、および乏しい整理整頓スキルを持っている。優柔不断さの問題により、日常活動において妻にかなり依存するようになった。彼は、静止した表情から感情（affect）を認識することの困難さを含め、感情的および社会的判断における欠損を示している。運転してはいけないと繰り返し言われているにもかかわらず、彼は頻繁に運転特権について尋ねてくる。何度も言われているにもかかわらず、彼は怒りや外向きの失望を表すことはなく、「オーケー、じゃあ次はどうかな、いいだろ？」といった発言で了承するのが常である。以前は管理人（用務員）として雇用されていたが、認知的および行動的欠損のために早期退職した。
機能的ニューロイメージング (Functional Neuroimaging)
機能的ニューロイメージングのアプローチは、パーソナリティと精神病理学の神経生物学的基質を調査するための、もう一つの一般的に使用されるツールとなっている。複数の機能的ニューロイメージング…
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Figure 2.9 患者2107は右頭頂葉病変を持っており、外側面（左上）および上面（右上）の半球ビュー、および斜位冠状断面（a-d）で示されている。病変は体性感覚皮質を包含し、背外側、縁上回、および右側の島領域を含んでいる。
…手法が存在するが、そのほとんどは、異なる脳領域にわたる神経活動の変動を指標化するために、血流または代謝の何らかの尺度、あるいは密接に関連するパラメータを使用することを含んでいる。いくつかのデザインは、根底にある神経活動の変化について推論を行うために、心理的または行動的状態を実験的に変化させる。他のデザインは、神経活動へのアプローチにおいて観察的である。
例えば、ポジトロン断層法（PET）では、放射性標識された物質が血流に導入され、そこで脳に取り込まれる。これらの物質は、神経活動中に隔離されるようになり、放射線を放出し、それが脳全体で画像化される（例：放射性標識されたグルコース類似体がニューロンへのエネルギー供給に使用される；放射性セロトニンまたはドーパミン拮抗薬が受容体に結合する）。この放射線の位置をマッピングすることにより、それらの放射性標識物質を含む神経活動について推論を行うことができる（例：ドーパミン拮抗薬が脳内のどこに取り込まれているか、あるいはドーパミン受容体への結合において個人間でどのような違いがあるか）。
同様に、fMRIでは、血流がどこで発生し、したがって脳活動がどこで発生しているかを決定するために、酸素化ヘモグロビン対脱酸素化ヘモグロビンによる磁場の特性の変化が脳全体で測定される。特定の領域で神経活動が増加すると、その領域の酸素化血液の割合が増加する（すなわち、BOLD反応）。酸素化血液と脱酸素化血液は異なる磁気特性を持っており、電磁気パルスでプローブされた際に電磁気的な「エコー」から検出することができる。実験条件の変化に伴うこのエコーの特性の変化を観察することによって（例：中立的な画像対ネガティブな画像の観察）、心理的プロセスに関与する脳活動のパターンについて推論を行うことができる。ますます、fMRIはBOLD反応、ひいては神経活動が、脳の異なる領域間でどのように相関しているかを特定するためにも使用されている。これは実験的操作がない場合（例：安静時デザイン）でも、実験の条件全体（例：タスクベースのデザイン）でも行われる。これらの後者の種類のデザインは、特定の神経心理学的プロセスにどの領域が関与しているかだけでなく、それらの活動がどのようにネットワーク化され調整されているかを理解するのに役立つ。
機能的画像技術は現代の神経生物学的研究において不可欠なツールとなっているが、他の方法と同様に、重要な落とし穴もある。例えば、異なる機能的画像技術は、空間的解像度対時間的解像度において異なる。例えば、fMRIは、神経活動がどこで発生するかについて比較的詳細な情報を提供するが、いつ発生するかについての情報提供は限られている。対照的に、脳波（EEG）は、脳活動の変化の関数としての頭皮の電気的変化の測定を含み、神経活動がいつ発生するかについて比較的詳細な情報を提供するが、どこで発生するかについては提供しない。
現代の機能的ニューロイメージング研究に関する一つの重要な問題は、データがどのように分析され解釈されるかに関連している。典型的な機能的ニューロイメージング研究は、数十万のデータポイントの分析を伴うことがあり、それぞれが複数の時点にわたって測定された脳内の異なるポイントを表している。これらのデータポイントのそれぞれはしばしば独立したものとして扱われ、関与するポイントの数が多いため、単なる偶然によって多くの偽の関連（false associations）が観察される可能性が高い。これは、多くの研究において、研究者が観察されたプールの中から最大の関連を選択する傾向があるという事実によって悪化する。これらはその確率的な性質のために、平均して数学的に膨張していることが保証されている（Vul et al., 2009）。このような画像研究が非常に少数の個人で実施されることが多いと考えると、問題はさらに複雑になる。これは知見の再現性を制限し、観察された関連が偶然によるものである可能性を高める（Button et al., 2013）。
例えば、Vul et al. (2009) は、機能的ニューロイメージングの文献において、心理学的尺度の心理測定的信頼性と、相関に関与するニューロイメージング信号の信頼性を考慮すると、本来不可能であるはずの相関を観察することが珍しくないことを実証した。彼らは、そのような相関は偶然により膨張しており、ここで議論された問題のために一般化できる可能性は低いと結論付けた。Button et al. (2013) も同様に、多くのニューロイメージング研究は、報告している効果を検出するための統計的検出力を欠いており、その結果、再現される可能性の低い膨張した関連を報告していると結論付けた（David et al., 2013も参照）。同様に、ニューロイメージング研究は、行動尺度を含む研究よりも大きな遺伝的関連を報告する可能性が高いが、これらの大きな効果もまた、出版バイアスのために人工的な膨張の影響を受けやすい可能性がある（Jonas & Markon, 2014）。
機能的ニューロイメージングの方法論は、精神病理学の神経生物学的基質の理解に大きく貢献してきた。しかし、結果を解釈し…
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…サンプル全体に一般化される可能性が高い結論を提示する際には、注意が必要である。機能的ニューロイメージング研究のメタ分析は、どの知見が研究間で再現され、どれが検証されている関連の数が多いための偶然の知見であるかを特定するのに役立つ。機能的ニューロイメージングデータの分析に対する新しいアプローチについても、これらの問題を改善するために追加の研究が必要である。
遺伝子発見の方法 (Methods of Gene Discovery)
数十年にわたる行動遺伝学（behavioral genetics）の研究は、遺伝的影響がほぼすべての心理的障害（そして重要なことに、精神病理学に関連するほぼすべての行動次元）にとって重要であるという概念に明確に収束している。しかし、双生児研究は、具体的にどの遺伝的変異が関与しているかについては教えてくれない。過去20年間の分子遺伝学研究は、まさにこの目標を念頭に置いて指数関数的に増加してきた。この作業の多くは、治療に使用される特定の薬理学的薬剤の（仮説上の）作用に基づいて、候補遺伝子多型（candidate gene polymorphisms）を特定することから始まった。この作業は通常、症例（ケース）と対照群（コントロール）のサンプルを調べて、特定のアレル（対立遺伝子）の割合が対照群と比較して症例の間で有意に高いかどうかを決定することによって進められた。発症年齢が早い障害については、親から子供への特定のアレルの伝達が、影響を受けていない個人と比較して影響を受けた個人でより頻繁に発生したかどうかを調べるために、家族研究も採用された（Waldman et al., 1999）。初期の結果は有望であったが、候補遺伝子研究からの知見の蓄積は、効果がおそらく非常に小さく、研究全体で非常に不均一であることを示した（オッズ比は約1.5；ADHDの候補遺伝子研究のレビューについてはGizer et al., 2009を参照）。これらの効果の複製の欠如、および遺伝子技術と統計的手法の利用可能性の高まり（Zheng et al., 2012を参照）は、その後、より高度な分子遺伝学的遺伝子発見の方法への道を開いた。
ゲノム全体にわたる変異を考慮することの潜在的な重要性の認識（単に特定の候補遺伝子内だけでなく）と並行したジェノタイピング（遺伝子型判定）プラットフォームにおける技術的改善は、ゲノムワイド関連解析（genome-wide association studies: GWAS）への進展を加速させた。これらの研究は、症例と対照群の間で約650,000の一塩基多型（SNPs）の遺伝子型を判定するために、大きなプラットフォームを使用する。新しいアレイでは、400万ものSNPの遺伝子型を判定できる（Verlouw et al., 2021）。精神病理学の神経生物学的理論に基づく候補遺伝子研究とは異なり、GWASの調査は、特定の障害に関与している可能性のある遺伝子の種類について事前の仮定を行わない。さらに、GWASは多数のマーカーとの統計的関連を調べているため、多重検定に対して大きな補正を行う必要があり、したがって「ゲノムワイド」な有意性に達する知見のみが、p値が $10^{-8}$ 未満のものとなることに注意することが重要である。
統合失調症、ADHD、うつ病、双極性障害、自閉症など、さまざまな心理的障害に対して複数の大規模なGWASが実施されてきた。この作業の多くは現在、Psychiatric Genetics Consortium（PGS）を介したデータのプールと調和によって行われている。これは、個々の遺伝子座の影響を検出するために必要なサンプルサイズが大きいためである。最近のGWASは、複数の状態に対して有望であることが示されている。約70,000の症例と236,000の対照群で行われたGWASは、統合失調症に対して270の異なる遺伝子を特定した（Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genetics Consortium et al., 2020）。同様に、800,000人以上の個人で行われたGWASは、大うつ病性障害の生涯リスクに関連する87の異なる一般的な変異を特定し（ゲノムワイド有意性補正後）、前頭前皮質で優先的に発現する遺伝子に関連しているようであった（Howard et al., 2019）。GWASはまた、複数の障害にまたがって重複していると思われる遺伝子座も特定している。16,000人以上の個人におけるGWASデータの評価は、自閉症と統合失調症の症例の間で共有される10番染色体上の重要な遺伝子座を明らかにした（Autism Spectrum Working Group of the Psychiatric Genetics Consortium, 2017）。PGS内での作業は、異なる状態の間で共有される遺伝子座を特定し続けており（Wu et al.,…
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…2020）、それにはSORCS3遺伝子などが含まれる。この遺伝子は統合失調症、双極性障害、自閉症、ADHD、およびうつ病と関連していた。GWASを用いた将来の調査は、心理的障害を持つ人々の間で観察される神経学的変化を引き起こす遺伝的構造のセットを特定すること、ならびに多面発現的な変異、または複数の状態に関連し、それゆえ心理的障害に対する一般的な脆弱性を表す可能性のある変異を特定することを目指している（SORCS3など）。
GWASに加えて、他の遺伝子発見モデルも進行中である。例えば、コピー数多型（copy-number variants: CNVs、すなわち特定の回数コピーされ、その後一部の個人では重複または削除されるDNAの長い鎖）は、ADHDおよび自閉スペクトラム症の両方の研究において関与が示唆されている（Matsunami et al., 2014; Yang et al., 2013）。自閉スペクトラム症の遺伝的研究は、これらの遺伝的変異の一部が新生突然変異（de novo mutations）である可能性があることを明らかにした。これらは子孫には存在するが、親には存在しない突然変異である。これらのコピー数多型の変化は、親の配偶子（精子・卵子）で発生する（つまり、親のDNAには存在しない）が、その後、子孫に伝達されるようである。すなわち、単一の世代内で、自閉スペクトラム症に対する罹患性を高めるいくつかの変異が、これらのコピー数多型内で発生する可能性がある。さらに、これらの新生変異が自閉スペクトラム症のリスクにおける性差に寄与している可能性がある（Ronemus et al., 2014）。さらに、コピー数多型の負荷は、自閉症およびADHDを持つ個人における障害および必要な支援のレベルに関連しているようである（LaBianca et al., 2021）。
精神病理学の構造的DNAおよび行動的表現型の変化の間の関連を調べることに加えて、分子遺伝学的研究はエピゲノム（epigenome）も発見しており、これは精神病理学の発達にも関連している可能性が高い。エピジェネティックな効果は、どの遺伝子発現が環境経験によって修正され得るかという方法に関与している。つまり、遺伝子がコードされ、最終的に発現される方法は、環境経験にも敏感であるように思われる（Reik, 2007）。エピジェネティクスを介した遺伝子発現の調節は、いくつかの異なるメカニズムを介して発生する可能性がある。最も一般的に研究されているものの一つはクロマチンリモデリングである（エピジェネティックなメカニズムのレビューについては、Portela & Esteller, 2010を参照）。クロマチンは、細胞内のDNAを取り囲む、または「パッケージ」する分子の集まりである。クロマチンリモデリングとは、それらの分子が修飾され（例：開かれたり閉じたりする）、調節タンパク質がアクセスできるようにする動的なプロセスを指し、これが転写、ひいては遺伝子発現を変化させることができる。
動物および人間の研究は、クロマチンリモデリングが、ストレス、食事、初期の剥奪、および潜在的には催奇形性物質への出生前曝露を含む環境経験の関数として発生する可能性があることを示唆している（Weder et al., 2014）。さらに、遺伝子発現に対するエピジェネティックな修正は長く持続し、その後、将来の世代に継承される可能性がある（Youngson & Whitelaw, 2008）。したがって、構造的DNA内の変化（GWASおよび関連法によって発見される）とエピジェネティックな変化の両方が、心理的障害を発症する責任（liability）の増加に関与している可能性が高い。将来の研究は、精神病理の発達の根底にある特定の遺伝子および生物学的メカニズムを解明するために重要であろうが、これらの方法は、包括的な病因モデルを構築するため、および心理的障害の介入と予防のための潜在的な新しい標的を特定するために最も有益であると思われる。
精神病理学の特徴づけと測定 (The Characterization and Measurement of Psychopathology)
精神医学的分類は現在、実質的な移行期にあり、『精神疾患の診断・統計マニュアル』第5版（DSM-5-TR; American Psychiatric Association, 2022）の更新、および『国際疾病分類』第11版（ICD-11, World Health Organization, 2019）のリリースが行われている。これらの伝統的な疾病分類（nosologies）の開始は、医療専門家および研究者に共通言語を提供することにより、診断の一貫性を大幅に向上させたが、これらのモデル内での「精神障害」の妥当性、有用性、および定義は頻繁に…
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…批判されてきた（例：Clark et al., 1995; Cuthbert & Insel, 2013; Kendell & Jablensky, 2003）。これらの批判の中心にあるのは、精神病理学を定義するためにカテゴリー的表現（categorical representations）を使用していることである。これらのカテゴリーは「全か無か（all or nothing）」の原則に従っており、個人は診断に到達するために特定の閾値の臨床基準を満たさなければならない（例：大うつ病と診断されるには、少なくとも2週間続く主要な抑うつ症状のうち少なくとも5つが必要である；APA, 2022）。
精神障害のこれらの特徴づけは、精神病理学が次元的に、正常から病的まで様々な重症度にわたって表現されるのがより良いことを示す多くの研究文献と一致していない（例：Markon & Krueger, 2005; Widiger & Samuel, 2005; Wright et al., 2013）。次元的な構成概念をカテゴリーとして不適切に分類することは、診断情報の重大な損失（MacCallum et al., 2002）および診断の信頼性の低下（Markon et al., 2011）、ならびに「正常」と「障害」を区別する確固とした閾値が、現在苦痛や障害を経験している軽度または亜臨床的な精神病理を持つ個人の臨床的治療を妨げると同時に、より重篤な病理を発症するリスクが高い人々を誤って分類する可能性がある（Kessler et al., 2003; Shankman et al., 2009）。
診断内の異質性（Heterogeneity）は、現在の伝統的な診断システムにおける主要な課題として頻繁に強調されてきた。異質性とは、同じ障害の複数の現れ（プレゼンテーション）を指し、そこでは異なる症状プロファイルを持つ個人が同じ障害の基準を満たす可能性がある（Watson, 2003）。これは、順番に、異なる因果的メカニズムを伴う可能性がある（Feczko et al., 2019）。疾患にはある程度の異質性が予想されるかもしれないが（例：COVID-19の様々な症状プロファイル）、実証的裏付けなしに病理のサブタイプが恣意的に選択される場合、それは問題となる（Watson, 2003）。さらに、個人が異なる事象によって引き起こされた重複しない症状をゼロ個持っている場合、その障害自体が不十分に分類されている（例：大うつ病性障害の基準を満たす227の異なる症状の組み合わせがあり、これは様々な病因による可能性がある；Zimmerman et al., 2015）ことを示唆する十分な証拠がある。
現在の伝統的な分類システムでは、この異質性は高い併存症（comorbidity）の文脈内でも発生する。併存症とは、個人が複数の障害の基準を満たす場合のことを指し、これが予想されるよりも頻繁に発生する場合、そのシステムの様々な診断内での弁別的妥当性が低いことを示している可能性がある（Kessler et al., 2005; Krueger & Markon, 2006）。DSM-5のような疾病分類で観察される併存症はまた、部分的には、複数の障害にわたって繰り返される症状の著しい重複による可能性がある（Forbes et al., 2023）。これは、大うつ病性障害のような障害にとって例外的に問題となるかもしれない。これは、すべてのDSM-5障害の中で最も症状の重複が多い（例：不眠症は他の22の障害にわたる症状である）。この重複は、個人が他の障害に関連する症状を大うつ病の症状として誤帰属（misattribute）させ、誤った診断につながる可能性がある（Forbes et al., 2023; Horvath & Todd, 2023）。症状の重複はまた、重複症状が少ない障害と比較して、より多くの症状を共有する障害の併存率が高いことも説明できるかもしれない（Hasin et al., 2018）。2つの障害は、重複する症状が多く表現されているという理由だけで併存しているかもしれず、両方の障害の基準を同時に満たすことになる（例：不安-苦痛と大うつ病性障害および全般性不安障害の身体的症状）。
伝統的な疾病分類に対する批判は、様々な新しい分類枠組みの提案に結実している（Phillips & Raskin, 2021のレビューを参照）。その一つが、精神病理学の階層的分類法（HiTOP; Forbes & Wright, 2023; Kotov et al., 2017, 2021）である。HiTOPモデルは、精神病理学が次元的かつ階層的に表現できることを示す数十年の研究に基づいて、定量的疾病分類として開発された（例：Caspi et al., 2014; Krueger, 1999; Krueger & Markon, 2011; Watson, 2005）。その提案以来、理論的なHiTOPモデルは、カテゴリー診断（Levin-Aspenson & Zimmerman, 2022）と次元的症状（Forbes et al., 2021）の両方を使用して複製されている。現在のHiTOPモデル（Forbes et al., 2023）は、精神病理学を6つの一般的な高次次元または「スペクトラム（spectra）」に沿って分類している：内在化（internalizing）、脱抑制性外在化（disinhibited externalizing）、…
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…敵対的外在化（antagonistic externalizing）、思考障害（thought disorder）、剥離（detachment）、および身体表現性（somatoform）である。各スペクトラムには、一部の重複するサブ因子と一部の異なるサブ因子が含まれ、これらはさらに様々な症候群、症状、および特性から構成される。例えば、内在化スペクトラムは、苦痛（distress）、恐怖（fear）、性的問題、摂食病理、および躁病の兆候に関連するサブ因子で構成されている。さらに、苦痛サブ因子の構成要素は、不快気分（dysphoria）、快感消失（anhedonia）、精神運動性障害、および易刺激性といった均質な症状で構成されている（Kotov et al., 2017, 2021）。全体として、内在化スペクトラムは、不安傾向（anxiousness）、感情易変性、敵意、分離不安、および服従性といった不適応な特性と関連している（Forbes & Wright, 2023）。
HiTOPは定量的に健全であるように見えるが、事前の理論や病因プロセスではなく、因子分析戦略に依存していることについて批判されてきた（例：Haeffel, Jeronimu, Fisher, et al., 2022; Haeffel, Jeronimu, Kaiser, et al., 2022）。特に、これらの批判は、HiTOPが主に以前の伝統的な疾病分類から反映された観察可能な症状に基づいており、科学的理論と因果的アプローチ（例：物理的医学における細菌説）によって推進された新しいシステムというよりは、「DSMの内容の因子分析的表現」（Haeffel, Jeronimu, Fisher, et al., 2022, p. 286）を表していると指摘している。HiTOPは、次元的精神病理学的特性の間での併存症と異質性を説明する方法で精神病理学をモデル化しようと試みているが、これらの症状が、定量的分析から導き出された方法でなぜ発現したり共変動したりするのかに関与する具体的な因果的メカニズムについては明示していない。これらの問題により直接的に対処する中で、精神病理学の定義と分類における生物学の役割が議論の主要な焦点となっており、一部の人々は、それらの構成概念が、我々が精神病理学的構成概念を定義する方法の基礎を大きく形成すべきであると主張している（例：Insel et al., 2010）。
エンドフェノタイプ（Endophenotypes）と研究ドメイン基準（Research Domain Criteria）。遺伝子多型、神経生理学的プロセス、および脳病変は、精神病理学を理解するためだけでなく、それを定義するためにもますます使用されている。これらの議論の中心にあるのは、エンドフェノタイプ（中間表現型）の概念であり、これは臨床的状態そのものよりも、根底にある病因（例：遺伝子産物、神経回路）にある意味で「より近い」精神障害のマーカーとして定義される。例えば、ワーキングメモリやfMRIデザインにおけるBOLD反応は、統合失調症のエンドフェノタイプと見なされるかもしれない。それらのマーカーは統合失調症に関連しており、また統合失調症の診断よりも、根底にある病因的要因とより強く関連していると見なされるかもしれないからである。特定の精神障害の病因が、分子から行動に至るまでの異なる分析レベルにおける、病気への根底にある責任（liability）因子への経路のネットワークとして見なされる場合、エンドフェノタイプには、ネットワーク内で病気自体よりも責任因子に近い構成概念が含まれる（図2.10、上）。
エンドフェノタイプという用語は、精神医学的遺伝学にルーツを持つ（Gottesman & Shields, 1972）。それは他の精神病理学の分野でも広範に使用されるようになったが、その用語を正確に定義しようとする多くの試みがあり、関連する概念もしばしば使用される（例：中間表現型（intermediate phenotype）またはバイオマーカー；Lenzenweger, 2013; Beauchaine & Constantino, 2017の批評的レビューを参照）。エンドフェノタイプは伝統的に、病気との遺伝的関係（例：罹患した家族内での病気との共分離、および罹患した個人と罹患していない個人の間での共分離）を持ち、また状態非依存性（state-independence、すなわち、現在の臨床的状態に関わらず、影響を受けた個人またはリスクのある個人において何らかの方法で観察可能であること；Gottesman & Gould, 2003）を持つ表現型として定義される。エンドフェノタイプは必ずしもバイオマーカーではなく、それ自体が必ずしも推定される因果的要因でもない（Miller & Rockstroh, 2013）。この用語の使用は時間の経過とともに緩やかになっており、その古典的な意味とは異なる方法で適用されることもある。
HiTOPが正式に提案されたのと同じ時代に、国立精神衛生研究所（NIMH）は提案された分類モデルである研究ドメイン基準（RDoC; Insel & Cuthbert, 2009）を発表した。DSMやICD（NIMHはこれらを臨床的疾病分類と見なしており、必ずしも根底にある病因にマッピングされるわけではない）とは対照的に、RDoCの構成概念は、根底にある病因をより密接に反映することを意図している…
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図 2.10 媒介的（Mediational）および見せかけの（Spurious）エンドフェノタイプモデル。これらは簡略化された例である——他の病因的要因が遺伝子の代わりになる可能性があり、多くの遺伝子やエンドフェノタイプが経路内で作用している可能性がある。上の図は典型的なエンドフェノタイプモデルを示しており、エンドフェノタイプが遺伝子と障害の間を媒介するか、あるいは両者の間の中間に位置する。下の図は見せかけのエンドフェノタイプを示しており、推定されるエンドフェノタイプは実際には遺伝的影響に近くないが、測定誤差が少ないためにそのように見える。
…一部には、仮説上の神経生物学的寄与要因の測定を使用することによって。RDoCはいくつかの指針となる原則に基づいている（National Institute of Mental Health, 2023）。その構成概念は正常から異常の範囲まで連続的に変化し、複数の分析レベル（例：行動、生理学的、および自己報告データからの様々な分析単位を使用）を含み、伝統的な診断カテゴリーに関しては不可知論的（agnostic）であり、その代わりに研究者が神経行動学的機能の様々なドメインにわたって精神的健康と精神病理学を評価することを可能にする構造を提供することを目指している。DSMおよびICDの前述の限界に対処することと併せて、RDoCの枠組みは、神経科学の進歩が心理的障害の予防と治療法につながるのを停滞させている状況に対応して開発された（Kozak & Cuthbert, 2016）。重要な点として、RDoCの初期リリース（Insel & Cuthbert, 2009）と比較して、NIMHは、最新の改訂は、伝統的な疾病分類を置き換えるための伝統的な分類システムとしてではなく、精神病理学を研究するための枠組みとして見なすことができると強調している（Kozak & Cuthbert, 2016; NIMH, 2023）。
HiTOPモデルと同様に、RDoCは精神病理学を様々な次元に沿って記述しており、これらはRDoCマトリックスにまとめられている（NIMH, 2023）。最高レベルには6つのドメインがある：負の価数システム（Negative Valence Systems）、正の価数システム（Positive Valence Systems）、認知システム（Cognitive Systems）、社会プロセスシステム（Social Processing Systems）、覚醒および調節システム（Arousal and Regulatory Systems）、および感覚運動システム（Sensorimotor Systems）（NIMH, 2023）。各ドメイン内には、様々な構成概念（constructs）およびサブ構成概念（subconstructs）がある——例えば、負の価数システムドメインには、急性脅威（Acute Threats、例：恐怖システム）、潜在的脅威（Potential Threats、例：不安システム）、持続的脅威（Sustained Threats）、喪失（Loss）、および欲求不満性の非報酬（Frustrative Nonreward）といった構成概念が含まれる。RDoCマトリックスは最終的に、各構成概念の特定の側面をドメイン内で測定するための様々な「分析単位（units of analysis）」に分解される。これらの分析単位は、遺伝子、分子、細胞、回路、生理学、行動、自己報告、およびパラダイムのレベルで、これらの構成概念および精神病理学のドメインを研究することから成る。例えば、急性脅威は、すくみ（freezing）や回避といった行動の観察、「主観的苦痛単位尺度（Subjective Units of Distress Scale）」（Wolpe, 1973）のような自己報告、および恐怖増強驚愕（fear-potentiated startle）のような生理学的メカニズムを通じて評価することができる。
研究例：RDoCとHiTOP次元のマッピング。RDoCの枠組みをHiTOPのようなより次元的なシステムの枠組みに統合する取り組みが始まっており（例：Michelini et al., 2021;…
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…Hagerty, 2023）、両方のモデルを用いて研究を行うための推奨事項を概説している（Stanton et al., 2020）。このアプローチを使用することで、研究者は特定の生物学的機能（例：急性恐怖反応）を精神病理学の様々な次元（例：苦痛精神病理学）にマッピングすることができ、これにより、精神病理学の様々な次元の根底にある特定の生物学的メカニズムのより詳細な分析のための精度のレベルが可能になるかもしれない。以下は、伝統的な疾病分類を使用した先行研究を現代的な次元的枠組みに進展させ、内在化精神病理学における苦痛（Distress）と恐怖（Fear）の間の生物学的差異を評価することに焦点を当てた仮説的研究パラダイムである。苦痛と恐怖の精神病理学はどちらも負の価数システム（Negative Valence Systems）の増加に関連しているが、苦痛の特定の側面（特にうつ病に伴う快感消失）は、正の価数システム（Positive Valence Systems）の活性化の低下に関連していると理論化されている（Dillon et al., 2017）。
苦痛、恐怖、および併存する苦痛と恐怖の症状を経験している個人は、感情的覚醒の異なる側面に対する反応において異なる可能性がある。例えば、不安性覚醒（例：急性恐怖プロセスを通じて）に対する生理学的反応には、皮膚コンダクタンス（Lang et al., 1993）、心拍数の増加（Berntson et al., 1997; Bradley, 2009; Lang et al., 1993）、および心拍変動の変化（Pham et al., 2021）といった反応が含まれる。さらに、これらの生理学的反応の強度は人によって異なり、より高い不安を持つ個人は、一般的により強い反応を示す（Najström & Jansson, 2006）。より高いレベルのうつ病を報告する個人は、しばしばこれらの刺激に対してより弱い反応を示すが（Lyons et al., 2021）、うつ病が不安と併存する場合、この効果は減少するように見える（Paulus & Stein, 2010）。
正の覚醒に関して、うつ病を持つ個人、特に快感消失を経験している個人は、報酬を求める動機の低下（例：強化子に対する低い努力；Treadway et al., 2009）を報告する。そのようなタスクに従事しているとき、大うつ病を持つ個人は、費用便益報酬意思決定タスクを行っているときに、健康な比較対象と比較して、尾状核および上側頭回における活動の低下を示す（Yang et al., 2016）。逆に、うつ病を持つ個人は、利得よりも損失に対してより敏感であり（例：損失回避）、低い損失回避タスクを行っている健康な比較対象と比較して、右線条体および右前島における活性化の低下、および腹側被蓋野におけるより高い活性化を示す（Chandrasekhar Pammi et al., 2015）。
これらの研究の一部は、うつ病または不安の症状を次元的に調べているが（例：Treadway et al., 2009）、多くは伝統的な、カテゴリー的な診断を使用して、これらの様々な分析単位にわたってグループ差を調べている。これらの結果をより次元的な枠組みを使用して複製および拡張するために、我々はカテゴリー的な診断から離れ、HiTOPの苦痛（Distress）および恐怖（Fear）のサブ因子と、RDoCの急性脅威（Acute Threat、「恐怖」）、喪失（Loss）、および報酬評価（Reward Valuation、努力）の構成概念およびサブ構成概念を利用することから始めることができる。図2.11は、両方の枠組みの階層的レイアウトの視覚的描写を示している。階層の最下位では、内在化スペクトラム内の苦痛（Distress）は、不快気分（dysphoria）、倦怠感（lassitude）、気分、自殺念慮などの経験から構成され、恐怖（Fear）の症状は様々な不安（例：社会的状況、パフォーマンス、恐怖症）から構成される（Forbes & Wright, 2023）。これらの症状の多くは、「うつ病および不安症状のインベントリ（Inventory for Depression and Anxiety Symptoms）」（Watson et al., 2012）の第2版のような自己報告尺度を介して、あるいは「気分および不安症状のための構造化臨床面接（Interview for Mood and Anxiety Symptoms）」（Kotov et al., 2015）を介して測定することができる。
急性脅威は、参加者が標準化された比率の二酸化炭素と酸素を吸入して恐怖反応（パニック発作）を誘発する「CO2チャレンジテスト（CO2 Challenge Test）」（Coryell & Arndt, 1999）のようなパラダイムを使用して評価することができる。CO2チャレンジテストは、制御（例：0% CO2および100%酸素）および実験（例：35% CO2および65%酸素）条件を含むように修正し、様々な程度のCO2が異なる症状プロファイルを持つ個人間の恐怖反応にどのように影響するかを評価することができる。これらの反応は、心拍数反応、心拍変動の生理学的尺度など、RDoCの急性脅威構成概念を評価する様々な分析単位を用いて測定することができる…
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Figure 2.11 RDoC（右）をHiTOP（左）次元にマッピングする研究例のための階層的表現。HiTOPコンポーネントは実線のアウトラインで表示され、RDoCコンポーネントは破線のアウトラインで表示されている。HiTOPモデルには、苦痛（Distress）および恐怖（Fear）の精神病理学のサブ因子を含む、包括的な内在化スペクトラムが含まれている。これらのサブ因子の症状コンポーネントがリストされており、Forbes and Wright (2023) によって提示されたHiTOPモデルを反映している。RDoCマトリックスには、急性脅威（すなわち「恐怖」反応）に関連する生物学的メカニズムのドメインと、損失（Loss）に対する反応に関する別のドメイン、および正の価数（この例では、報酬評価のための努力（Effort for Reward Valuation）に焦点を当てている）に関連するメカニズムが含まれている。これらの構成概念およびサブ構成概念を評価する様々な方法を使用する分析単位がリストされている。例えば、負の価数システムには、不快気分（Dysphoria）の症状（HiTOP）と、報酬評価のための努力タスク（EEfRT; RDoC）などのパラダイムが含まれる。RDoCマトリックスからの分析単位は、HiTOP症状における違いを評価するために使用でき、その逆もまた同様である。
HiTOP = Hierarchical Taxonomy of Psychopathology（精神病理学の階層的分類法）
RDoC = Research Domain Criteria（研究ドメイン基準）
EEfRT = Effort-Expenditure for Rewards Task（報酬のための努力-支出タスク）
SUDS = Subjective Units of Distress Scale（主観的苦痛単位尺度）
…および「主観的苦痛単位尺度（Subjective Units of Distress Scale）」（Wolpe, 1973）を介した自己報告されたストレスと併せて、皮膚コンダクタンスを測定できる。そこでは、参加者は0から100のスケールでどれだけ主観的に苦痛を感じているかを評価することができる。喪失（Loss）は「リスク・利得パラダイム（Risk Gains Paradigm）」（Paulus et al., 2003）を使用して測定されるかもしれない。ここでは、個人は、異なる重症度のリスクと報酬を伴う様々な量のポイントについて決定を下す。このタスクに従事している間、fMRIのような技術を使用して脳活動を測定することができる。同様の方法が報酬評価のための努力（Effort for Reward Valuation）を評価するために使用されるかもしれず、今回は「報酬のための努力-支出タスク（Effort-Expenditure for Rewards Task）」（Treadway et al., 2009）を使用する。ここでは、参加者は金銭的報酬の増加に伴って難易度が変化する2つの異なるタスクの間で選択を行うことができる。損失（Loss）の測定と同様に、脳活動の違いを評価するためにfMRIを使用することができる。
もし分析のためにグループ比較が依然として好まれる場合、潜在クラス分析（latent class analysis）やクラスター分析（cluster analysis）のような定量的方法を使用して、伝統的な方法によるカテゴリー的診断ではなく、症状評価を用いて個人をサブグループにクラスター化することができる。そのようなアプローチは、症状の重症度（例：なし、軽度、中等度、重度）および不均質なグループとは対照的に異なる症状の組み合わせを持つ様々なサブグループへと、個人を分類するかもしれない。これは、個人の違いを覆い隠してしまう可能性がある不均質なグループとは対照的である。研究者はまた、HiTOPの理論化されたサブ因子に基づいて、個人を4つのグループのいずれかにグループ化することもできる。それらは、病理なし（No Pathology）、苦痛のみ（Distress-Only）、恐怖のみ（Fear-Only）、または併存する苦痛-恐怖（Comorbid Distress-Fear）である。分散分析（ANOVA）や事後分析（post-hoc analyses）のような統計的アプローチを実施して、関心のある変数間のグループ差を評価することができる。もしより次元的なアプローチが好まれるなら、研究者は回帰分析や構造方程式モデルを実行し、様々な恐怖反応依存変数を予測するための独立変数として苦痛症状を直接使用することができる。
