陰性症状
統合失調症における陰性症状は、正常な行動や機能の欠如または減退を表し、精神病理学の重要な側面を構成します。’表現性欠損’のサブドメインは、言語出力と言語表現の減少、および平坦または鈍麻された感情として現れ、これは顔の感情表現の減少、視線接触の悪さ、自発的な動きの減少、自発性の欠如によって評価されます。2番目の’意欲/意欲低下’のサブドメインは、興味、願望、目標の主観的な減少、および自己主導的な社会的交流の欠如を含む、意図的な行動の行動的な減少によって特徴付けられます。1,2 この2次元モデルにはある程度のコンセンサスがありますが、陰性症状の5因子モデルも提唱されています。3,4
持続的な陰性症状は、統合失調症患者の長期的な罹患率と機能的転帰の悪さの大部分を占めると考えられています。5-& 陰性症状の病因は複雑であり、治療計画に着手する前に個々の症例において最も可能性の高い原因を特定することが重要です。重要な臨床的区別は、持続的な欠損状態を構成し、予後不良を予測し、時間とともに安定している原発性陰性症状と、陽性精神病症状、抑うつまたは士気低下、または薬物誘発性パーキンソン症候群の一部としての不快感や徐動症などの有害な薬物効果に起因する続発性陰性症状との間です。Z,2 続発性陰性症状の他の原因には、慢性的な物質またはアルコール使用、高用量抗精神病薬、社会的剥奪、刺激の欠如、入院などが含まれる場合があります。10 続発性陰性症状は、関連する根本原因を治療することで最も効果的に対処できる可能性があります。確立された統合失調症患者では、顕著で臨床的に関連性のある陰性症状が約60%に見られ、最大20%が持続的な原発性陰性症状であると判断されています。11-13
陰性症状の薬理学的治療に関する文献は、急性期有効性研究のサブ分析、相関分析、パス解析などで構成されています。14 原発性陰性症状と続発性陰性症状の間、または表現性欠損と意欲/意欲低下の2つのサブドメインの間には、信頼できる区別がないことが多く、持続的または優勢な陰性症状を持つ患者を特異的に募集する研究は比較的少ないです。いくつかの介入で短期および中期的な有効性が示唆されていますが、持続的な原発性陰性症状に対する効果的な治療法に関する広く受け入れられているエビデンスはありません。
陰性症状の薬理学的治療
- 初回精神病エピソードにおいて、陰性症状の存在は、回復および社会機能レベルに関して不良な転帰と関連しています。6,11 精神病性疾患がより早期に効果的に治療されるほど、時間とともに陰性症状が発症する可能性が低くなることを示唆するエビデンスがあります。15-17 しかし、そのようなデータを解釈する際には、陰性症状によって特徴付けられる早期の臨床像が、陽性症状よりも社会的に破壊的でなく、精神病性疾患のより微妙な兆候であるため、臨床サービスへの受診の遅れにつながり、したがって未治療精神病の期間が長くなることと関連している可能性があることを念頭に置く必要があります。言い換えれば、持続的な陰性症状に関して本質的に予後が悪い患者は、診断と治療が遅れる可能性があります。
陰性症状の薬物療法
- 抗精神病薬は陰性症状を改善することが示されていますが、この効果は主に急性精神病エピソードにおける二次的陰性症状で示されています。18 予想に反して、陰性症状の治療において第二世代抗精神病薬（SGA）が第一世代抗精神病薬（FGA）よりも優れているという一貫したエビデンスはありません。12-23 同様に、初期の分析では、個々のSGAの優位性について一貫したエビデンスは見つかりませんでした。24 2015年の38のRCTのメタアナリシスでは、SGAによる陰性症状の統計的に有意な減少が認められましたが、その効果量は「時間とともに最小限に検出可能な臨床的改善」の閾値には達しませんでした。25
- カリプラジン26-28、アリピプラゾール、アミスルプリドなど、特定の抗精神病薬が陰性症状に対して優れた有効性を示す、比較的堅牢なデータが存在します。また、オランザピンとクエチアピンがリスペリドンよりも効果的である可能性を示唆する単一試験もあります。26,29-37 2023年のレビューでは、アミスルプリドとカリプラジンが原発性陰性症状の治療薬として最も有望であると考えられています。38
- クロザピンは、治療抵抗性統合失調症（TRS）に対して説得力のある優位性を持つ唯一の薬剤ですが、そのような症例における陰性症状に対して、少なくとも短期的に優れた有効性があるかどうかは不確かです。32-41 陰性症状に対するクロザピンの研究における潜在的な交絡因子は、この薬剤がパーキンソン病の有害作用、特に徐動症を含む錐体外路系副作用の責任が低いことです。これらは陰性症状、特に表現性欠損のサブドメインと現象学的に重複する症状です。残遺性陰性症状を持つクロザピン治療中の患者に対して、カリプラジンの追加が役立つ可能性があるといういくつかのエビデンスがあります。42,43
- グルタミン酸伝達の減少が陰性症状に与える影響に関して、3つのメタアナリシスでは、メマンチンの追加による有益な反応が示唆されています44-46が、クロザピンへのラモトリギン増強に関するメタアナリシスの結果は一貫していません。47,48 抗生物質および抗炎症薬であるミノサイクリンの追加は、当初有望な結果を示しました46,49,50が、補助的なミノサイクリンに関する比較的大規模なRCTでは、陰性症状の治療に有効性がないことが判明しました。51 さらに、統合失調症の経過の早期に投与された補助的なミノサイクリンが、1年以上にわたる陰性症状の発症を防御するかどうかを判断するために設計されたBeneMin研究42も、臨床的利益のエビデンスを見つけることができませんでした。グルタミン酸拮抗薬であるトピラマートは、陰性症状を含む統合失調症スペクトラム障害の症状軽減に何らかの有効性があるかもしれません。52
- 2006年のコクランレビューでは、陰性症状に対する抗精神病薬への抗うつ薬の増強は、感情の平坦化、思考貧困、意欲低下を軽減するための効果的な戦略である可能性があると結論付けられました。53 抗精神病薬への抗うつ薬増強を扱ったRCTとメタアナリシスは、控えめな有効性に関するやや一貫性のないエビデンスをもたらしています。54-59 確立された統合失調症患者におけるプラセボ対照研究の1つのメタアナリシスでは、補助的な抗うつ薬治療は陰性症状の限定的な減少と関連しており、FGAによる治療に追加された場合にのみ効果が見られました。58 別のメタアナリシスのレビューでは、フルボキサミン、シタロプラムなどの一部のSSRI、およびα2受容体拮抗薬であるミルタザピンとミアンセリンに有益な効果が示唆されていると結論付けられました。18 レボキセチン（ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）も何らかの活性を持つ可能性があります。60
- 他にも多くの増強剤が試験されています。46,61,62 例えば、メタアナリシスは、イチョウ葉エキス63やCOX-2（シクロオキシゲナーゼ-2）阻害剤（効果量は小さいものの）64による補助治療に何らかの支持を提供しています。また、小規模なRCTでは、セレギリン65,66、プラミペキソール67、局所テストステロン68、オンダンセトロン62、グラニセトロン70、リスペリドンに追加されたパルミトイルエタノールアミド（アナンダミドの内因性アナログ、エンドカンナビノイド）71、強力な5-HT2A逆アゴニストおよび拮抗薬であるピマバンセリン72,73に何らかの利益があることが示されています。5HT2拮抗薬であるロルペリドンも有効である可能性があります。74,75
- 有望なデータが存在するその他の実験的治療法には、プレグネノロン76、ラロキシフェン（女性において）77、レベチラセタム78、クロニジン72、ナノクルクミン80、キサノメリン（コベンフィーとして）81、および抗炎症薬であるベルベリン82、フィンゴリモド61が含まれます。
- **反復経頭蓋磁気刺激法（rTMS）**に関する研究結果はまちまちですが、有望です。83 **経頭蓋直流電流刺激法（tDCS）**も陰性症状の治療として何らかの可能性を秘めているかもしれませんが、これまでのエビデンスは限られており、やや一貫性がありません。18,84-87
- 精神活性物質を乱用する患者は、乱用しない患者よりも陰性症状が軽度である可能性があります。88 しかし、これは薬理学的効果というよりも、物質使用、特に大麻の使用に関連して精神病を発症する人々が、神経発達上の危険因子が少なく、したがって認知機能と社会機能が良好であることを少なくとも部分的に反映している可能性があります。89,90
まとめと推奨事項
- 陰性症状を主要評価項目とした、十分に再現された大規模な試験やメタアナリシスで、持続的で臨床的に有意な効果を示す説得力のあるエビデンスは得られていません。
- 臨床試験で何らかの改善が示された場合でも、これは二次的な陰性症状に限定される可能性があります。
- 精神病性疾患は可能な限り早期に特定し、治療すべきです。これにより、陰性症状の発症をある程度予防できる可能性があります。
- 個々の患者にとって、全体的な有効性と有害作用のバランスが最もとれている抗精神病薬を、陽性症状のコントロールを維持できる最低用量で使用すべきです。
- 急性精神病エピソードを超えて陰性症状が持続する場合：
- EPS（特に徐動症）と抑うつを検出・治療し、環境（例：施設化、刺激の欠如）が陰性症状に与える影響を考慮してください。
- 現時点では、陰性症状に対する特定の薬理学的治療を推奨するのに十分なエビデンスはありません。しかし、抗うつ薬や抗精神病薬など、有効性に関するRCTエビデンスがいくつかある追加薬剤の試用は、場合によっては検討する価値があるかもしれません。その際、増強剤の選択は、薬物動態学的または薬力学的薬物相互作用による有害作用の複合化の可能性を最小限に抑えることに基づいていることを確認してください。
