第一世代抗精神病薬 – 治療における位置付け
命名法
第一世代（「定型」）および第二世代（「非定型」）抗精神病薬は、カテゴリー的に区別されていません。両グループの薬剤は、薬理学的および有害作用プロファイルにおいて大きく異なり、薬理学的特性において両グループ間にはいくつかの重複があります。FGA薬剤は1990年以前に導入され、急性錐体外路症状（EPS）、高プロラクチン血症、そして長期的に遅発性ジスキネジア（TD）と関連する傾向があります。これらの有害作用はSGA薬剤（1990年以降に導入）では起こりにくい、または存在しないと予想されるかもしれませんが、実際にはほとんどのSGAは用量依存性のEPSを示し、一部は高プロラクチン血症を誘発し（一部はFGAよりも大きく）、すべてがTDを引き起こします（ただし、FGAよりも発生率は低い）。SGA薬剤は代謝性および心臓合併症と関連する傾向がありますが、1-2 これはすべてのSGAに当てはまるわけではなく、一部のFGAにも当てはまります。さらに問題を複雑にしているのは、FGAの治療効果と有害作用は慎重な用量設定によって分離できるという提案です。4 すなわち、FGAは十分に少量で使用されればSGAと区別できないということです（これに反する多くのエビデンスがあります）。5-Z
これらの観察結果を考慮すると、いわゆるFGAとSGAを異なる薬剤グループと見なすことは賢明でもなく、役に立たないようです。おそらく、両グループ間の本質的な違いは、急性EPSに関連する治療域の大きさです。例えば、ハロペリドールは効果的でありながらEPSを引き起こさない用量範囲が極めて狭い（おそらく1日4.0〜4.5mg）のに対し、オランザピンは一般的にそのような有害作用を引き起こさない広範な治療用量範囲（1日5〜40mg）を持っています。
NbN1,2（スマートフォンやその他のデバイス用の無料アプリケーションがあります）の使用は、FGAまたはSGAへの分類の必要性を排除し、個々の薬剤をその薬理学的活性によって記述します。NbNは確かに標準的な分類の有用な代替手段ですが、1つの可能な限界は、これらの特徴が薬物作用に不可欠であるという専門家の意見に基づいて、特定の薬理学的特徴を事前に選択してカテゴリを作成し、他の特徴を無視することです（正確な作用機序は不明であるにもかかわらず）。2023年には、in vitro結合プロファイルに基づく異なるアプローチが提案されました。2 4つの効果クラスターが特定されました。1つはムスカリン受容体への高親和性（例：オランザピンとクエチアピン）、1つはドーパミンD2受容体の比較的低い拮抗作用（例：部分アゴニストとルラシドン）、1つはセロトニン拮抗作用（例：リスペリドン）、そして1つは比較的純粋なドーパミン拮抗作用（例：アミスルプリド）です。これらのクラスターは、他の分類システムよりも高い精度で有害作用プロファイルにマッピングされました。このいわゆるデータ駆動型アプローチの1つの可能な欠点は、すべての受容体が、臨床的に関連する効果を生み出す際の影響の大きさに関係なく、等しい重要度を与えられることです。NbNまたはデータ駆動型アプローチのより広範な使用は、個々の薬物効果の理解を間違いなく向上させ、将来の冗長な分類を阻止するかもしれません。
古い抗精神病薬の役割
FGAは依然として統合失調症において重要な役割を果たしています。例えば、ハロペリドールは「必要に応じて」の薬剤として頻繁に選択され、ハロペリドール、ズクロペンチキソール、フルペンチキソールのデポ製剤は依然として一般的に処方されています。FGAは、SGAの忍容性が低い場合（通常は代謝変化のため）や、患者自身がFGAを好む場合に、SGAの有効な代替手段を提供できます。一部のFGAは、一部の非クロザピンSGA（アミスルプリド、オランザピン、リスペリドンはわずかに有効性が高い可能性があります）4,5よりも効果が低いかもしれませんが、治療効果の差は控えめであるように思われます。CATIE6とCUtLASS,Zという2つの大規模で独立した実用的な研究では、SGAとFGA（主にそれぞれペルフェナジンとスルピリド）の間に重要な違いはほとんど見られませんでした。
FGAの主な欠点は、急性EPS、高プロラクチン血症、TDです。高プロラクチン血症は、効果を達成する用量がプロラクチン血症を引き起こす用量に近すぎるため、実際には避けられないでしょう。症状がなくても、高プロラクチン血症は視床下部機能に大きく影響する可能性があります。8 プロラクチン上昇は性機能障害2とも関連しており、一部のSGAの自律神経系への影響10も同様です。注目すべきは、一部のSGA（リスペリドン、パリペリドン、アミスルプリド）がFGAよりも大きくプロラクチンを増加させることです。11
すべてのFGAは強力なドーパミン拮抗薬であり、不快感を誘発する可能性があります。12 おそらくその結果として、一部のFGAは一部のSGAよりも生活の質に与える恩恵が小さいかもしれません。6 遅発性ジスキネジアは、FGAでSGAよりも頻繁に発生する可能性が非常に高いです13-16（「非定型」の定義の難しさにもかかわらず）、ただし不確実性は残っており16-18、使用されるFGAの用量が重要な要因です。12 複雑な側面は、未治療の統合失調症におけるTDの発生です20。これは、抗精神病薬が必ずしもTDを引き起こすわけではなく、単にさまざまな程度でそれを抑制できないだけであることを意味するかもしれません。SGAの中でも、部分アゴニストはTDのリスクが最も低い可能性があります。21 患者の慎重な観察と、最も有効な最低用量の処方は、この重篤な有害事象のリスクを減らすために不可欠です。22,23 これらの予防措置を講じても、一部のFGAにおけるTDのリスクは許容できないほど高いかもしれません。24
SGAと慎重に用量設定されたFGAの相対的な利点の良い例は、パリペリドンパルミチン酸塩と低用量デカン酸ハロペリドールを比較した試験です。25 パリペリドンはより多くの体重増加とプロラクチン変化を引き起こしましたが、ハロペリドールは有意に頻繁なアカシジアとパーキンソニズム、そして数値的にはTDの発生率の増加と関連していました。有効性は同じでした。
