統合失調症の抗精神病薬使用法-11

急性錯乱または暴力的行動

急性錯乱または暴力的行動

急性行動障害は、精神疾患、身体疾患、薬物乱用、またはパーソナリティ障害の状況で発生する可能性があります。精神病性症状は一般的であり、患者は被害妄想または聴覚、視覚、触覚の幻覚により他者に対して攻撃的になることがあります。このセクションでは、重度の精神疾患の状況における行動障害について扱います。違法薬物乱用による興奮状態については、第9章で扱われます。

迅速鎮静の臨床実践は、適切な心理的および行動的アプローチが急性錯乱行動を沈静化させるのに失敗した場合に用いられます。それは基本的に最後の手段です。迅速鎮静（RT）を必要とする患者は、十分な情報に基づいた同意を与えるには錯乱しすぎていることが多く、したがってRCTに参加することはできませんが、多くの創造的な方法論を用いることで、薬理学的戦略の有効性と忍容性に関するエビデンスベースは大幅に拡大しました。包括的で最新のコンセンサスガイドラインは2018年に発表され、1 より最近では、システマティックレビューとメタアナリシスが発表されています。2 救急部門におけるRTのネットワークメタアナリシスも発表されています。3

経口/吸入治療

経口SGAの有効性を支持するいくつかの研究が実施されています。4-Z これらの研究における患者が示した行動障害のレベルはせいぜい中程度であり、すべての参加者が経口治療を受け入れました（この程度のコンプライアンスは臨床実践では異例でしょう）。これらの研究に組み入れられた患者は、抗精神病薬単剤療法としてSGAを受けました。2番目の抗精神病薬を「必要に応じて」の治療として追加することの有効性と安全性は、正式なRCTでは明確にテストされていません。

単回投与のRCTでは、舌下アセナピンが急性興奮に対してプラセボよりも効果的であることが示されました。8 中程度の重症度の行動障害に対する吸入ロキサピンの有効性もRCTによって支持されています。2-11 この製剤の使用は、気管支痙攣のリスクがあるため、多くの国で現在制限されています。

麻酔で使用されるd2受容体アゴニストであるデクスメデトミジンは、舌下フィルムとして開発されました。急性興奮に迅速に効果があるようです。12

注射治療

大規模なプラセボ対照RCTは、IM製剤のオランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールの有効性を支持しています。これらを総合すると、これらの試験はIMオランザピンがIMハロペリドールよりも効果的であり、IMハロペリドールはIMアリピプラゾールよりも効果的であり、IMアリピプラゾール自体はジプラシドンよりも効果的であることを示唆しました。2,13,14 これらの研究における行動障害のレベルはせいぜい中程度であり、治療間の差は小さいものでした。

大規模な観察研究は、臨床的緊急事態（障害が重度の場合）におけるIMオランザピンの有効性と忍容性を支持しました。15 IMハロペリドールとIMミダゾラムとIMハロペリドールの併用を比較した研究では、緩和ケア患者の興奮を制御するために、併用療法が単独のハロペリドールよりも効果的であることが判明しました。16

いくつかのRCTは、「実生活の」急性錯乱患者における注射治療の有効性を調査しています。全体として：

IVミダゾラム単独と比較して、IVオランザピンまたはIVドロペリドールとIVミダゾラムの併用は、より迅速に効果を発揮し、その後の薬剤投与の必要性を減らしました。17
IMミダゾラム7.5-15mgは、ハロペリドール5-10mgとプロメタジン50mgの併用よりも迅速に鎮静効果を発揮しました（TREC 1）。18
オランザピン10mgは、ハロペリドール10mgとプロメタジン25-50mgの併用と短期的には同等の効果がありましたが、効果の持続は短かったです（TREC 4）。19
ハロペリドール5-10mgとプロメタジン50mgの併用は、ハロペリドール5-10mg単独よりも効果的で忍容性が良好でした。患者の6%が急性ジストニア反応を示しました（TREC 3）。20
ハロペリドール10mgとプロメタジン25-50mgの併用は、ロラゼパム4mgよりも効果的でした（TREC 2）。21
IMクロルプロマジン100mg、ハロペリドール5mg、プロメタジン25mgの併用は、IMハロペリドール5mgとプロメタジン25mgの併用と差がありませんでした（TREC Lebanon）。22
IVミダゾラムとIVドロペリドールの併用は、IVドロペリドール単独またはIVオランザピン単独よりも迅速に鎮静効果を発揮しました。ミダゾラム-ドロペリドール群の患者は、鎮静を達成するために追加の薬剤投与を必要とする患者が少なかったです。23
IMオランザピンは、短期的に（2時間時点）統合失調症の興奮の治療においてIMアリピプラゾールよりも効果的でしたが、24時間時点では治療間に有意差はありませんでした。24
大規模な（n = 737）救急室研究では、IMミダゾラム5mgは、オランザピン10mg、ジプラシドン20mg、およびハロペリドール5mgと10mgの両方よりも作用が速く、効果的でした。25
オープンラベル研究では、IMハロペリドールとIMロラゼパムの併用はIMオランザピンと同等の有効性を持つことが判明しました。26
IMドロペリドールとIMハロペリドールは同等の効果でした。27
IMドロペリドールとIMミダゾラムの併用は、IMハロペリドールとIMロラゼパムの併用よりも効果的でした。28

ほぼ10年前、コクランは、ハロペリドール単独は急性行動障害の管理に効果的であるが忍容性が低く、プロメタジン（ただしロラゼパムではない）の併用が忍容性を改善すると結論付けました。29,30 しかし、NICEはこの目的のためのプロメタジン使用に関するエビデンスは決定的ではないと見なしています。31 著者らはまた、「頻繁で重篤な有害作用を相殺するものがなく単独で使用されるハロペリドールは正当化が難しい」と述べています。32

興奮の治療に使用されるIM抗精神病薬の忍容性を調査したシステマティックレビューとメタアナリシスでは、ハロペリドールによる急性ジストニアの発生率は5%であり、SGAの方が著しく優れていることが報告されました。35 急性EPSEsは、長期的な服薬遵守に悪影響を与える可能性があります。36 さらに、ほとんどの国でのハロペリドールの正式な処方情報では、前治療としてのECG37,38を求めており、併用抗精神病薬を処方しないことを推奨しています。IMハロペリドール10mg後のQTcの平均増加は最大15msですが、範囲は広いです。32

プロメタジンはハロペリドールの代謝を阻害する可能性があります。40 ハロペリドールがQTcを延長する可能性を考慮すると、これは臨床的に重要な薬物動態学的相互作用となる可能性があります。単回投与であれば問題となる可能性は低いですが、反復投与はリスクを伴う可能性があります。

ドロペリドールもQT変化と関連しています（その撤退理由）。病院の救急部門で行われた観察研究では、非経口ドロペリドールを投与された1,009人の患者のうち、投与後に異常なQTを示したのはわずか13人（1.28%）でした。これらのケースのうち7例では、別の寄与因子が特定されました。トルサード・ド・ポアンツ（TdP）の症例はありませんでした。27 IMドロペリドールのすべてのRT研究において、500msを超えるQTc測定値の全体的な割合は2%未満でした。2

静脈内治療は現在、RTではめったに使用されませんが、リスクを上回る利点があると判断される場合は、最後の手段として検討されることがあります。高用量IVハロペリドールとIVジアゼパムを比較した小規模な研究では、両方の薬剤が24時間で効果的であることが判明しました。41 大規模な2つの観察研究が、救急部門で使用されるIVオランザピンの安全性を調査しました。その使用適応は様々でしたが、興奮が最も一般的でした。ある研究42では、興奮のために治療されたグループ（n = 265）の患者の3分の1以上が、最初のIVオランザピン投与後に鎮静剤の追加投与を必要としました。低酸素症は患者の17.7%に報告され、補給酸素が20.4%で使用されました。6人の患者が挿管を必要としました（このうち2人はオランザピン治療のため）。もう1つの研究43では、IVオランザピン（n = 295）がIMオランザピン（n = 489）と比較されました。IVグループの患者の81%とIMグループの患者の84%は追加投与を必要としませんでした。呼吸抑制はIVオランザピンを投与されたグループでより頻繁に観察されました。IMグループの5人の患者とIVグループの2人の患者が挿管を必要としました。

急性精神医学的環境では、「高用量鎮静」（ハロペリドール、ドロペリドール、またはミダゾラム10mgを超える用量と定義）は低用量よりも効果的ではありませんでしたが、より多くの有害作用（低血圧と酸素飽和度低下）と関連していました。44 これと一致して、小規模なRCTは低用量ハロペリドールの有効性を支持していますが、ミダゾラムが併用処方された場合、有効性と忍容性の両方が優れていました。45 これらのデータは、臨床的緊急事態における標準用量の使用を広く支持していますが、低用量後のさらなる身体拘束の必要性を考慮する必要があります。

小規模な観察研究は、PICU設定における口腔内ミダゾラムの有効性を支持しました。46 非経口投与されたミダゾラム、特に高用量では、呼吸抑制を伴う過鎮静を引き起こす可能性があります。4Z ロラゼパムIMは確立された治療法であり、TREC 221はその有効性を支持していますが、TREC研究のすべての結果を組み合わせると、ミダゾラム7.5-15mgの方がおそらくより効果的であることが示唆されます。より最近の研究では、5mg IMミダゾラムが使用され、迅速に効果的であることが判明しています。28,48 精神病誘発性の攻撃性と興奮に対するベンゾジアゼピンのコクランレビューでは、ほとんどの試験が小さすぎて陽性または陰性効果の違いを強調できず、ベンゾジアゼピンを別の薬剤に追加することが明確に有利ではない可能性がある一方で、不必要な有害作用を引き起こす可能性があると結論付けました。49

アルコールや違法薬物による急性中毒に続発して行動障害がある患者に関しては、診療を導くデータは少ないです。アルコール中毒患者に対するIV鎮静の大規模な観察研究では、併用治療（最も一般的にはハロペリドール5mgとロラゼパム2mg）がより効果的であり、単独の薬剤よりもその後の鎮静の必要性を減らすことが判明しました。50 フェンシクリジン摂取による行動障害を管理するために経口、IM、またはIVハロペリドールを控えめな用量で受けた患者の症例シリーズ（n = 59）では、ハロペリドールが効果的で忍容性が良好であることが示されました（軽度の低血圧と軽度の低酸素症が各1例）。51 薬物乱用による行動障害の治療に関するセクションは第9章に含まれています。

ケタミンは、病院の救急部門で興奮のために広く使用されています。ケタミンに関する18の研究のシステマティックレビュー52では、平均315mgのIMケタミンが平均7.2分で十分な鎮静を達成しました。650人の患者の30%以上が最終的に挿管され、1%以上が喉頭痙攣を経験しました。ケタミンは、挿管施設が利用できないRTには適していませんが、最も効果的な治療法である可能性があります。2

全体として、現在の幅広いコンセンサスは、ミダゾラムとドロペリドールが最も速効性の単剤筋肉内治療薬である53ことであり、ハロペリドール単独は避けるべきであり、併用でも完全に中止すべきである54ということです。第二選択治療はベンゾジアゼピンと抗精神病薬の併用であり、第三選択はおそらく静脈内ベンゾジアゼピン、そして挿管施設が利用可能であることを前提としてケタミン（2-5mg/kg IM）となるでしょう。

実践的な対策

個々の患者の管理計画は、理想的には事前に作成すべきです。目標は、錯乱行動を予防し、暴力のリスクを減らすことです。看護介入（デエスカレーション、タイムアウト、隔離）、55 看護レベルの向上、患者の精神科集中治療室への移送、薬理学的管理は、採用されうる選択肢です。抗精神病薬の併用および高累積用量を避けるよう注意を払うべきです。RT後のルーチン身体所見のモニタリングは不可欠です。もちろん、RTは患者によってしばしば懲罰的であると見なされます。RTの患者体験に関する研究はほとんどありません。RTの目的は3つあります。

患者の苦痛を軽減する：心理的または身体的（自傷行為または事故による）。
安全な環境を維持することで、他者への危害のリスクを減らす。
害を与えない（安全なレジメンを処方し、身体健康をモニタリングする）。

注記: 迅速かつ効果的な治療の必要性があるにもかかわらず、2つ以上の抗精神病薬の併用（抗精神病薬多剤併用療法）は、QT延長に関連するリスク（ほとんどすべての抗精神病薬に共通）に基づいて避けるべきです。これは、患者の身体状態が心臓不整脈を誘発しやすいRTにおいて特に重要な考慮事項です。

酢酸ズクロペンチキソール（Acuphase）

酢酸ズクロペンチキソール（ZA）は英国およびヨーロッパの他の地域で広く使用されており、商品名Acuphase®で最もよく知られています。ズクロペンチキソール自体は、1960年代初頭に初めて導入されたチオキサンテン系のドーパミン拮抗薬です。ZAは迅速鎮静薬ではありません。その半減期は約20時間です。ズクロペンチキソール基剤のIM注射は迅速な吸収をもたらし、作用持続時間は12〜24時間です。IM注射後の吸収を遅らせることにより、生物学的半減期（したがって作用持続時間）はIM貯留槽からの放出速度に依存するようになります。これはズクロペンチキソール分子のエステル化によって達成でき、放出速度はエステル炭素鎖の長さにほぼ比例します。したがって、デカン酸ズクロペンチキソールは作用が遅いですが、IM注射後の放出が遅延するため、非常に作用が持続します。ZA（炭素原子が8個少ない）は比較的迅速な放出と中間的な作用持続時間を提供することが期待されます。製造業者の意図は、ZAの使用が、錯乱患者における繰り返しのIM注射の必要性を排除することでした。

ZAの最初の薬物動態学的研究には、「非経口神経弛緩薬による鎮静効果が必要とされた」19人の患者が含まれていました。56 ズクロペンチキソールは1〜2時間後に血漿中で検出可能でしたが、投与後約36時間までピーク濃度には達しませんでした。72時間では、血漿レベルは36時間時点の約3分の1でした。ZAの臨床効果は迅速ではありませんでした。17人の患者のうち10人が4時間で精神病性症状の最小限の変化または変化なしを示しました。鎮静は4時間で明らかでしたが、72時間までには実質的に治まっていました。

同じ研究グループによる追跡調査57では、83人の患者におけるZAの臨床効果がより綿密に調査されました。著者らは、ZAが「精神病性症状の顕著かつ迅速な軽減」をもたらしたと結論付けました。実際には、精神病性症状は24時間後に初めて評価されたため、迅速な効果の主張は合理的に支持されません。鎮静効果は2時間後に測定され、統計的に有意な効果が観察されました。ベースラインの平均鎮静スコアは0.0（0 = 鎮静の兆候なし）で、2時間では0.6（1 = やや鎮静）でした。最大の鎮静は8時間で観察されました（平均スコア2.2；2 = 中程度の鎮静）。72時間では平均スコアは1.1でした。ジストニアと硬直が最も一般的に報告された有害作用でした。

独立して行われた2つのオープン研究は同様の結果を示しました。効果の発現が遅く、24時間でピークに達し、72時間でもまだ明らかでした。58,59 最初の英国の研究は1990年に報告されました。60 この試験では、精神病スコアの有意な減少は8時間で初めて明らかになり、スコアは72時間での最後の測定まで低下し続けました。評価された25人の患者のうち、1時間で鎮静の兆候を示したのはわずか4人でした（2時間で19人、24時間で22人）。

ZAの比較試験61では、その効果とIM/経口ハロペリドールおよびIM/経口ズクロペンチキソール基剤（6日間で複数回投与）の効果を調査しました。2つの非エステル、IM/経口製剤は、ZAよりも2時間でより大きな鎮静度をもたらしましたが、ZAとズクロペンチキソールの効果は、ハロペリドールよりも144時間持続しました（ただし、患者はより多くのズクロペンチキソール用量を受けました）。ZAの作用発現が遅いことを除けば、治療間に明確な違いは検出されませんでした。投与された用量の数は大幅に異なりました：ZA 1-4回；ハロペリドール1-26回；ズクロペンチキソール1-22回。これがZAの主要な（そしておそらく独自の）利点です。急性精神病における繰り返しの投与の必要性を減らします。実際、これはZAの最初の二重盲検研究62の主要な知見でした。参加者にはZAまたはハロペリドールIMが投与され、3日間評価されました。簡易精神医学評価尺度（BPRS）および臨床全般印象（CGI）スコアの変化は、毎日の評価でほぼ同じでした。しかし、ZAを服用した23人の患者のうち2人だけが2回目の注射を必要としたのに対し、ハロペリドールを服用した21人のうち7人が反復投与を必要としました。作用発現の速度は調査されませんでした。同様の知見は、タイの研究者によって同じ治療を比較した研究63および3つの他の中規模の研究（n = 44,64 n = 40,65 n = 5066）で報告されました。各研究において、評価のタイミングは、作用発現までの時間を決定できないようなものでした。

全体として、迅速鎮静におけるZAの有用性は、鎮静作用と抗精神病作用の両方の発現がいくらか遅れることによって制限されます。鎮静は2〜4時間後に少数の患者で現れるかもしれませんが、抗精神病作用は8時間後にのみ明らかになります。ZAが拘束された患者に与えられた場合、拘束解除時の彼らの行動はおそらく変化せず、数時間そのままでしょう。ZAはIM注射のための拘束の回数を減らす役割はありますが、迅速鎮静には役割がありません。

酢酸ズクロペンチキソール（Acuphase）の使用ガイドライン

ZAは迅速鎮静薬ではありません。ハロペリドールやオランザピンなどの短時間作用型抗精神病薬、またはロラゼパムなどの鎮静薬の繰り返しの注射が必要とされた（または必要とされる可能性が高い）急性精神病患者にのみ使用すべきです。Acuphaseへの良好な反応の既往がある少数の患者のために予約されるのがおそらく最善です。
ZAは、以前に注射された薬剤への完全な反応を評価するのに十分な時間が経過した後（IV注射後15分、IM注射後60分）にのみ投与すべきです。
ZAは、迅速鎮静のため（作用発現が遅すぎるため）、または身体的に抵抗している患者（血管内への注入と油塞栓のリスクがあるため）、または神経弛緩薬未経験の患者（長期的なEPSEsのリスクがあるため）には決して投与すべきではありません。

迅速鎮静の要約

緊急状況の場合： 医療上の原因がないか評価します。67 通常の処方を最適化します。薬理学的治療の目的は患者を落ち着かせることであり、過度に鎮静させることではありません。小児、青年、および高齢者には低用量を使用すべきであることに注意してください。非経口投与後、患者の意識レベルと身体健康をモニタリングすべきです（プロトコルを参照）。

段階的介入

1. デエスカレーション、タイムアウト、配置など、適切な措置

2. 経口治療を提案

患者が通常の抗精神病薬を処方されている場合:
- ロラゼパム 1-2mg
- プロメタジン 25-50mg
- 口腔内ミダゾラムによる単剤療法でIM治療の必要性を回避できる場合がある
患者がすでに通常の経口またはLAI抗精神病薬を服用していない場合:
- オランザピン 10mg または
- リスペリドン 1-2mg または
- クエチアピン 50-100mg または
- ハロペリドール 5mg（プロメタジン25mgと併用）。英国/EUではECGが必要。
- ベンゾジアゼピン誘発性呼吸抑制の場合に備えてフルマゼニルを手元に用意する。
IMプロメタジンは、ベンゾジアゼピン耐性患者において有用な選択肢である。
IMオランザピンは、IMベンゾジアゼピンと併用すべきではない。特にアルコール摂取がある場合。68
オランザピンより低血圧は少ないが、効果は劣る。6,13,69
ハロペリドールは最後に検討すべき薬剤である。急性ジストニアの発生率が高い。IMプロメタジンと併用し、IMプロサイクリジンが利用可能であることを確認する。前治療ECGが必要。

3. IM治療を検討

ロラゼパム 2mgab
プロメタジン 50mg
オランザピン 10mgd
アリピプラゾール 9.75mg
ハロペリドール 5mg
効果が不十分な場合は30〜60分後に繰り返す。単剤治療が失敗した場合は、ハロペリドールとロラゼパム、またはハロペリドールとプロメタジンの組み合わせを検討する。薬剤は同じ注射器で混合してはならない。IMオランザピンはIMベンゾジアゼピンと決して併用してはならない。

4. IV治療を検討

ジアゼパム 10mgを少なくとも2分かけてbe
- 用量：10mg
- この製剤は認可外であることに注意。
必要であれば45〜60分後に繰り返す。鎮静剤と抗精神病薬の併用を検討する。
2回投与しても効果がない場合、または患者が自身や他者に重大なリスクを与えている場合は、より早くステップ3に進む。

5. 専門家の助言を求めるf

IMケタミン投与のための医療機関への転送を検討する。

注釈

a. メーカーによって異なるため、投与および希釈の指示を慎重に確認すること。多くの施設では4mgを使用する。代替としてIMミダゾラム5-15mgも有効である。5mgで通常十分である。呼吸抑制のリスクは両薬剤で用量依存性であるが、一般的にミダゾラムの方が大きい。

b. 非常に若年者、高齢者、既存の脳損傷または衝動制御の問題がある者には注意。抑制解除反応が起こりやすい。70

c. プロメタジンは作用発現が遅いが、しばしば効果的な鎮静剤である。IM注射前に希釈は不要。1日最大100mgまで繰り返すことができる。注射後1〜2時間待って反応を評価する。プロメタジン単独でも、非常にまれではあるが、NMSを引き起こすことが報告されている。71 ただし、これは極めて弱いドーパミン拮抗薬である。プロメタジンとハロペリドールの間の潜在的な薬物動態学的相互作用（ハロペリドールの代謝低下）にも注意すること。両者を繰り返し投与するとリスクを伴う可能性がある。

d. NICEでは中程度の行動障害にのみ推奨されているが、大規模な観察研究のデータは臨床的緊急事態における有効性も支持している。

e. ジアゼパムは注射部位反応を避けるために使用する。ロラゼパムもIV投与可能。非常に迅速な効果が必要な場合、IMの代わりにIV療法を使用できる。IV療法はまた、薬剤が作用部位にほぼ即座に送達されることを保証し、ゆっくり吸収されるIM用量の偶発的な蓄積の危険性を効果的に回避する。IV用量は、効果が見られない場合、わずか5〜10分後に繰り返すことができる。ミダゾラムもIVで使用できるが、呼吸抑制が一般的である。1

f. この時点での選択肢は限られているが、IMケタミンのより広範な使用により、利用可能な選択肢の幅が広がった。IMアミロバルビトンとIMパラアルデヒドは過去に使用されたが、現在では極めてまれにしか使用されず、一般的に入手が容易ではない。IVオランザピン、IVドロペリドール、IVハロペリドールも可能だが、有害作用がかなり一般的である。ECTも選択肢の一つである。