大うつ病性障害の神経基盤：モノアミン仮説を超えて

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大うつ病性障害の神経基盤：モノアミン仮説を超えて Shuken Boku, MD, PhD,¹* Shin Nakagawa, MD, PhD,² Hiroyuki Toda, MD, PhD,³ and Akitoyo Hishimoto, MD, PhD¹ ¹ 神戸大学大学院医学研究科 精神医学講座、神戸市 ² 北海道大学大学院医学研究院 精神医学講座、札幌市 ³ 防衛医科大学校 精神科学講座、所沢市 日本

その単純さと理解しやすさから、長い間、モノアミン仮説は大うつ病性障害（MDD）の最も一般的な仮説として受け入れられてきた。実際、現在使用されているほとんどの抗うつ薬は、モノアミン仮説に基づいて作用すると考えられてきた。しかし、モノアミン仮説の重要な問題点として以下が指摘されている：抗うつ薬への反応の遅延を説明できない。さらに、多くのMDD患者は、現在使用されている抗うつ薬に反応しない治療抵抗性を示している。したがって、抗うつ薬への反応の遅延を説明するためには、モノアミンに代わる仮説が必要とされている。このような仮説は、MDDに対する有望な新しい治療標的の同定に貢献することが期待されている。過去の研究により、MDD患者では海馬の体積が減少していることが明らかになっており、これは視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の機能不全およびそれに続くグルココルチコイドの上昇によって引き起こされる可能性が高い。海馬体積の減少を説明するために二つの仮説が提唱されている：（i）神経可塑性仮説、および（ii）神経新生仮説である。神経可塑性仮説は、樹状突起の短縮やスパインの数と密度の減少といった海馬ニューロンの形態変化によって、いかに海馬体積が減少するかを説明する。神経新生仮説は、海馬歯状回における神経新生の減少によって、いかに海馬体積が減少するかを説明する。これらの仮説は、抗うつ薬への反応の遅延を説明することができる。本総説では、まず神経可塑性仮説と神経新生仮説がどのように発展してきたかを概観する。次に、これらの仮説の詳細について述べる。

キーワード: 抗うつ薬、海馬、神経新生、神経可塑性、大うつ病。

大うつ病性障害（MDD）は一般的な精神疾患であるが¹、膨大な過去の研究にもかかわらず、その病態生理は未だ不明瞭である。そのため、MDDの病態生理を説明するために様々な仮説が提唱されてきた。モノアミン仮説は、MDDの病態生理に関するそのような仮説の中で最も一般的なものである。この仮説は非常に単純で理解しやすい；抑うつ状態では、セロトニン、ノルアドレナリン、ドパミンなどのモノアミンのシナプス間隙における濃度が低下するというものである²。したがって、ほとんどの抗うつ薬はモノアミン仮説に従って開発され、世界中で一般的に使用されている。一方で、モノアミン仮説には問題点がないわけではない。

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特に、モノアミン仮説の最も深刻な問題は、なぜ抗うつ薬に反応の遅延があるのかを説明できないことである；もし抗うつ薬がモノアミン仮説に基づいて作用するならば、それらは急速に効果を発揮すると考えられる³。しかし、抗うつ薬は一般に、抑うつ症状に対する治療効果を発揮するのに2～4週間を要する。さらに、MDD患者の最大30%が現在使用されている抗うつ薬に反応しない治療抵抗性であることはよく知られている⁴。これは、モノアミン仮説がMDDの病態生理理論として不十分であることを示唆している。したがって、気分障害の病態生理を解明するために、モノアミンに代わる仮説の開発が熱望されている。それは、治療抵抗性MDDに有効な新薬の開発につながることが期待されている。

神経可塑性仮説と神経新生仮説は、MDDの最も注目に値し、妥当なモノアミン代替仮説である。本稿は、MDDに関するこれらの仮説の批判的総説を提供し、これらの仮説に基づいてMDDに対する抗うつ薬の作用機序を説明しようと試みる。

MDDの神経可塑性および神経新生仮説の発展 MDDにおけるストレスによるHPA軸を介したグルココルチコイド上昇 ストレスはMDDの最も重要な原因物質である⁵。ストレスは、哺乳類のストレス反応において中心的な役割を果たす視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸を活性化する。HPA軸の詳細は以下の通りである：ストレスは視床下部からの副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）の分泌を促進する。CRFは下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌を促進する。ACTHは副腎からのグルココルチコイド（GC）の分泌を促進し、血液および脳脊髄液中のGCの上昇をもたらす。上昇したGCは、海馬におけるGC受容体を介してCRFの分泌を抑制し、正常レベルに戻る。これはHPA軸の負のフィードバックとして知られている。これは、GCがストレスの主要なメディエーターであることを意味する。興味深いことに、MDDはHPA軸の負のフィードバックの機能不全を引き起こし、GCの高レベル持続をもたらす⁶。これは、HPA軸の負のフィードバックの機能不全およびそれに続くGCの持続的上昇がMDDと強く関連している可能性があることを示唆している。

MDDにおけるGCを介したストレスによる海馬体積減少 海馬がHPA軸の負のフィードバックに重要な役割を果たすことはよく確立されている⁷。多くのMRI研究にわたるメタ分析は、MDD患者では健康な対照者と比較して海馬の体積が有意に減少していることを示している⁸。さらに、GCレベルが強く上昇しているクッシング病患者の海馬体積も、健康な対照者と比較して有意に減少している⁹。また、クッシング病患者はしばしば抑うつ症状を有することもよく知られている¹⁰。これらの情報を総合すると、ストレス、HPA軸、GC、および海馬体積は、MDD患者において負のスパイラルを構成しているように思われる：ストレスはGCレベルを上昇させ、上昇したGCは海馬体積を減少させ、減少した海馬体積はHPA軸の負のフィードバックの機能不全を誘導し、それに続くGCレベルのさらなる上昇およびHPA軸の機能不全の悪化がMDDをもたらす。したがって、この負のスパイラルはMDDの病態生理において中心的な役割を果たしている可能性がある。

GCはどのように海馬体積を減少させるか？神経可塑性および神経新生仮説の発展 上記の考察は、海馬がMDDの病態発生において重要な役割を果たしている可能性があることを示唆している；ストレス/GC誘発性の海馬体積減少は、HPA軸の負のフィードバックの機能不全およびそれに続くGCのさらなる上昇を引き起こす。したがって、ストレス/GC誘発性の海馬体積減少の根底にあるメカニズムを解明することは、MDDの病態生理のさらなる理解につながり、抗うつ薬の新しい治療標的の開発につながることが期待される。そのようなメカニズムとして、二つの仮説が提唱されている：神経可塑性仮説と神経新生仮説である（図1）。神経可塑性仮説は、ストレス/GCが海馬内の成熟ニューロンの萎縮を誘導することを示唆する。神経新生仮説は、 © 2017 The Authors Psychiatry and Clinical Neurosciences © 2017 Japanese Society of Psychiatry and Neurology 4 S. Boku et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 2018; 72: 3–12

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ストレス/GCが海馬歯状回（DG）における新生ニューロンおよび神経前駆細胞の数を減少させることを示唆する。これらの仮説では、海馬におけるそのような構造変化がMDD患者における海馬体積減少につながると考えられている。これらの仮説について以下で詳細に議論する。

MDDの神経可塑性仮説 ストレスと抗うつ薬の海馬ニューロンへの影響 ストレスは急性ストレスと慢性ストレスの2つのタイプに分けられる。慢性ストレスは、急性ストレスよりもMDD患者の行動特性を再現すると考えられている¹¹。Watanabeらは、慢性ストレスのモデルである反復拘束ストレスが、海馬におけるニューロンの萎縮（樹状突起の短縮およびスパイン密度の減少）を誘導することを示した¹²。さらに、彼らはGCの反復投与も海馬ニューロンの萎縮を誘導すること¹³、および抗うつ薬であるチアネプチンが数週間でストレス誘発性の海馬ニューロン萎縮を回復させることを示した¹⁴。これらの研究は、ストレス/GCが海馬ニューロンの萎縮を誘導し、抗うつ薬が数週間でそれを回復できることを示唆しており、これは神経可塑性仮説の基礎であり、抗うつ薬への反応の遅延を説明する。

神経可塑性仮説の主要因子としての脳由来神経栄養因子 反復拘束ストレスは、海馬における脳由来神経栄養因子（BDNF）のmRNA発現を減少させ、これはチアネプチンによって回復される¹⁵。BDNFはニューロンの形態¹⁶および抗うつ様効果¹⁷,¹⁸に対して正の効果を持つ。さらに、様々な種類の抗うつ薬は、反復拘束ストレス誘発性の海馬におけるBDNF mRNA発現の減少を回復する¹⁹。これらの知見は、BDNFが神経可塑性仮説の主要な因子であることを示唆する。慢性ストレスはBDNFの発現を減少させ、それは海馬ニューロンの負の形態変化をもたらす。抗うつ薬は、BDNF発現を増加させることによってストレス誘発性の形態変化を回復できる。BDNF–神経可塑性仮説に基づいて、数多くの基礎的および臨床的研究が行われてきた。臨床研究では、MDD患者では血清中のBDNFレベルが健康な対照者と比較して減少していること²⁰、およびBDNF遺伝子のDNAメチル化プロファイルがMDD患者と健康な対照者で異なること²¹が示されている。したがって、BDNFはMDDの貴重なバイオマーカーとなると期待されている。

ケタミン：神経可塑性仮説に基づく新しい抗うつ薬 ケタミンはN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）クラスのグルタミン酸受容体の拮抗薬であり、一般に麻酔薬として使用される。NMDA受容体拮抗薬がMDDの動物モデルで抗うつ様効果を示すこと²²,²³、および抗うつ薬がNMDA誘発性の行動変化を減少させることが示されてきた²⁴。これらの知見に基づき、MDDに対するケタミンの臨床効果がテストされてきた。一般に、抗うつ薬は抑うつ症状を改善するのに2～4週間を要する。しかし、驚くべきことに、ケタミンの単回静脈内投与は1～3日で急速に抑うつ症状を改善する²⁵。MDDに対するケタミンの急速な有効性は、多くの研究で再現されている²⁶,²⁷。

図1: 大うつ病性障害の神経可塑性/神経新生仮説の発展 慢性ストレスは視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸を活性化し、グルココルチコイドを増加させる。上昇したグルココルチコイドは、海馬ニューロンの神経形態（神経可塑性仮説）および/または歯状回における神経新生（神経新生仮説）への負の効果を介して海馬体積を減少させる。グルココルチコイドの海馬へのそのような負の効果は、HPA軸の負のフィードバックの機能不全を引き起こし、それはグルココルチコイドのさらなる上昇をもたらす。 © 2017 The Authors Psychiatry and Clinical Neurosciences © 2017 Japanese Society of Psychiatry and Neurology Psychiatry and Clinical Neurosciences 2018; 72: 3–12 大うつ病性障害の神経基盤 5

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したがって、モノアミン再取り込み阻害薬などの従来の抗うつ薬とは異なり、ケタミンは全く新しい作用機序に基づいてMDDに作用する可能性がある。この機序を解明することは、より急速かつ効果的な新しい抗うつ薬の開発につながることが期待される。

2010年、Liらは画期的な発見を達成した。ケタミンは、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）経路を活性化することにより前頭前皮質における神経スパインの数と機能を増加させ、それによって抑うつ症状に対する急速な有効性を引き出すというものである²⁸。mTOR経路は、細胞増殖、生存、代謝を仲介することがよく知られている。この画期的な発見に続き、ケタミンがα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸受容体を刺激し、それに続く前頭前皮質および海馬の両方におけるBDNF mRNA発現の増加を介してmTORを活性化することが示された²⁹。これらの知見は、ストレスがどのように神経形態に負の影響を与え、ケタミンがそれを急速に回復させるかを解明しているように思われる。ケタミンは新しい抗うつ薬として期待されているが、臨床使用にはいくつかの問題点がある：精神病症状の誘発と乱用である。したがって、ケタミン自体の臨床使用を促進するよりも、BDNF–mTOR経路に基づく新しい抗うつ薬を開発することが好ましいと考えられている。

MDDの神経新生仮説 成人海馬神経新生の概要 かつては、神経新生は出生前発生に限定されると広く信じられていた。1960年代、AltmanとDasは、トリチウム標識チミジンを使用した一連の優れた研究により、成人ラット海馬の歯状回で新しいニューロンが生成されることを最初に発見した³⁰。しかし、残念ながら、これらの偉大な発見は長い間ほとんど無視されていた。1990年代、成人海馬神経新生はGouldらによって再発見された³¹,³²。最終的に、Gageと共同研究者らは、この分野への三つの偉大な貢献により、成人海馬神経新生を神経科学における独立した分野として発展させ確立した：（i）ブロモデオキシウリジン標識法の開発³³、（ii）レトロウイルス媒介性緑色蛍光タンパク質標識法³⁴、および（iii）ヒトにおける成人海馬神経新生³⁵。今日、成人海馬神経新生は神経科学において最も活発な分野の一つである。

成人海馬神経新生は、成人海馬の歯状回における神経幹細胞から成熟ニューロンへの一連の分化過程である。これらの分化過程は、分裂期と分裂後期の二つの相からなる。分裂期は、顆粒細胞層（GCL）と海馬台（hilus）の間の境界である顆粒細胞下帯で起こる。この相は、様々なマーカータンパク質（ネスチン、グリア線維性酸性タンパク質、ダブルコルチンなど）の発現パターンに基づいて、四つの異なる段階（幹細胞[タイプ1細胞]；一時的に増幅する細胞[タイプ2aおよびタイプ2b細胞]；前駆細胞[タイプ3細胞]）に分けられる³⁶,³⁷。細胞運命がニューロンへと決定されるのはタイプ2a細胞とタイプ2b細胞の間である。なぜなら、タイプ2a細胞はタイプ2b細胞よりも増殖性が高いからである。さらに、タイプ2b細胞は未成熟ニューロンのいくつかのマーカータンパク質（ダブルコルチン、NeuroD、PSA-NCAMなど）を発現するが、タイプ2a細胞は発現しない³⁸。興味深いことに、タイプ2a細胞は分裂期の大多数を占める；タイプ2a細胞はタイプ1細胞やタイプ2b細胞よりもはるかに増殖性が高い³⁸。分裂後期では、細胞はGCLの下1/3へ移動し始める。この移動過程に続いて、樹状突起の発達およびNeuNなどの神経マーカーの発現が開始される³⁹,⁴⁰。その後、細胞は未成熟ニューロンへと分化する。驚くべきことに、これらの新生未成熟ニューロンの大部分は、数日以内にアポトーシスによって除去される⁴⁰–⁴²。この除去過程に続いて、生存した未成熟ニューロンはGCLの上2/3へ移動する⁴³,⁴⁴。そこで、これらの生存した未成熟ニューロンは2ヶ月で顆粒細胞–完全に成熟したニューロン–へと成熟する³⁴,⁴⁵。

ストレスとGCの成人海馬神経新生への影響 MDDの動物モデルである慢性ストレスが成人海馬神経新生を減少させることはよく確立されている⁴⁶,⁴⁷。ストレス誘発性のGC上昇も成人海馬神経新生を減少させる⁴⁸。GCおよびGC受容体作動薬であるデキサメタゾン（DEX）の両方が成人海馬神経新生を減少させる³¹,³²,⁴⁹。さらに、Snyderらは、成人海馬神経新生の減少がHPA軸の機能不全を引き起こすことを示した⁵⁰。これは、成人海馬神経新生がHPA軸の負のフィードバックを仲介することを意味する。これは、 © 2017 The Authors Psychiatry and Clinical Neurosciences © 2017 Japanese Society of Psychiatry and Neurology 6 S. Boku et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 2018; 72: 3–12

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ストレス、GC、および成人海馬神経新生が負のスパイラルを構成しているように思われることを示唆する：ストレスはGCを介して成人海馬神経新生を減少させ、それはHPA軸の負のフィードバックの機能不全およびそれに続くGCの持続的上昇をもたらす。この上昇したGCは再び成人海馬神経新生を減少させる。この負のスパイラルはMDDの病態生理において中心的な役割を果たしている可能性がある。

抗うつ薬の成人海馬神経新生への影響 MDDの神経新生仮説は、抗うつ薬が成人海馬神経新生を増加させるかもしれないという考えに容易につながる。まず、Malbergらは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬など、様々なクラスの抗うつ薬が成人海馬神経新生を増加させることを示した⁵¹。次に、同じグループは、SSRIが回避不能ストレスの成人海馬神経新生への負の効果を逆転させることを示した⁵²。これは、抗うつ薬が成人海馬神経新生に正の効果を持つことを示唆する。しかし、抗うつ薬の成人海馬神経新生へのこれらの正の効果が、抗うつ薬の抑うつ症状に対する治療効果に実際に必要であったかどうかは不明なままであった。Santarelliらは、放射線誘発性の成人海馬神経新生抑制が、抗うつ薬の抑うつ様行動に対する正の効果をキャンセルすることを示した⁵³。この研究は、抗うつ薬の行動効果に対する成人海馬神経新生の必要性を示した最初の研究である。さらに、抗うつ薬は一般に、成人海馬神経新生への正の効果を発揮するのに2～4週間を要する。これは、神経新生仮説がモノアミン仮説における反応遅延の問題を克服しているように思われることを示唆する。抗うつ薬に加えて、電気けいれん療法、迷走神経刺激、短期睡眠剥奪などの非薬物的かつ効果的なMDD介入も、成人海馬神経新生を増加させる⁵⁴–⁵⁶。したがって、MDDの神経新生仮説は、MDDの最も注目に値し、妥当なモノアミン代替仮説の一つとして合意に達している。

抗うつ薬はどのように成人海馬神経新生に影響するか？ 成人DG由来神経前駆細胞の体外培養系の開発 抗うつ薬の成人海馬神経新生への正の効果は、多くの過去の研究によって確認されている。しかし、そのような研究は、抗うつ薬を個々の動物個体に投与するin vivoで行われる。原理的に、そのようなin vivo研究では、投与された薬物や物質が標的細胞に直接または間接的に影響するかを決定することは不可能である；抗うつ薬は神経前駆細胞に直接、またはニューロンやアストロサイトなどの他の細胞を介して間接的に影響する可能性がある。成人DGにおける神経前駆細胞に対する抗うつ薬の直接効果の有無を解明するためには、成人DG由来神経前駆細胞の体外培養系が必要とされる。そこで、我々は成人ラットDG由来神経前駆細胞（ADP）の体外培養系を開発した⁵⁷。

上述のように、成人DGにおける分裂期には4つの異なる段階がある：タイプ1細胞、タイプ2a細胞、タイプ2b細胞、タイプ3細胞³⁶,³⁷。これらの段階では、タイプ2a細胞が成人DGの大多数を占める³⁸。さらに、ADPはタイプ2a細胞に対応する⁵⁷。したがって、ADPは、成人DGにおける神経前駆細胞に対する薬物や物質の直接効果を調査するための優れたin vitroモデルとして役立つと考えられる。

抗うつ薬の成人DG由来神経前駆細胞への影響 神経新生は、三つの現象から構成される：増殖、生存、分化。抗うつ薬の成人海馬神経新生への影響に関するほとんどのin vivo研究は、神経前駆細胞の増殖に焦点を当ててきた。さらに、Encinasらは、SSRIであるフルオキセチンが、成人DGにおける初期前駆細胞（タイプ2細胞）の増殖を主に増加させることを示した⁵⁸。したがって、我々は成人DGにおける神経前駆細胞の増殖に対する抗うつ薬の直接効果を調査するために、神経前駆細胞の増殖に焦点を当ててきた。

まず、ADPの増殖に対する抗うつ薬の直接効果が調べられた。驚くべきことに、SSRI、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬など、様々な種類の抗うつ薬のいずれも、ADPの増殖に直接的な効果を持たなかった⁵⁹。 これは、抗うつ薬が © 2017 The Authors Psychiatry and Clinical Neurosciences © 2017 Japanese Society of Psychiatry and Neurology Psychiatry and Clinical Neurosciences 2018; 72: 3–12 大うつ病性障害の神経基盤 7

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成人DGにおける神経前駆細胞の増殖に、成人DG内の神経前駆細胞を取り囲むニューロンおよび/またはアストロサイトを介した間接的な機序によって影響することを示唆する。次に、抗うつ薬の成人海馬神経新生への正の効果に関するそのような間接的機序の可能性について、より深く議論する。

セロトニンとノルアドレナリン：ニューロン依存性の抗うつ薬作用機序 最も一般的な抗うつ薬は、セロトニンとノルアドレナリンの再取り込み阻害薬である。さらに、海馬にはセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性入力の両方が存在することはよく確立されている⁶⁰,⁶¹。セロトニンの枯渇は、成人DGにおける神経前駆細胞の増殖を減少させる⁶²。ノルアドレナリンの枯渇も、成人DGにおける神経前駆細胞の増殖を減少させる⁶³。これは、再取り込み阻害薬を介した、成人DGに投射されたセロトニン作動性および/またはノルアドレナリン作動性ニューロンのシナプス終末におけるセロトニンおよび/またはノルアドレナリン濃度の上昇が、成人DGにおける神経前駆細胞の増殖を直接増加させる可能性を示唆する。さらに、ADPはノルアドレナリン受容体（α1A, α1B, α1D, α2C, β1, β2）およびセロトニン受容体（2Aおよび2B）を発現する⁵⁹。したがって、我々はセロトニンとノルアドレナリンのADP増殖への直接効果を調べた。セロトニンはADPの増殖に直接的な効果を持たなかったが、ノルアドレナリンは直接ADPの増殖を増加させた⁵⁹。我々はまた、β2ノルアドレナリン受容体を介したノルアドレナリンのADP増殖へのこの直接的な増加効果も示した⁵⁹。β2受容体の活性化は、細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）濃度を上昇させる⁶⁴。細胞内cAMP濃度の上昇は、cAMP応答要素結合タンパク質（CREB）のリン酸化を増加させることを介して、成人DGにおける神経前駆細胞の増殖を増加させる⁶⁵。これは、ノルアドレナリンがcAMP-CREB経路を介して成人DGにおける神経前駆細胞の増殖を直接増加させることを示唆し、これは抗うつ薬のニューロン依存性作用機序の一部である可能性がある。

ノルアドレナリンとは対照的に、セロトニンはADPの増殖に直接的な効果を持たなかった。しかし、セロトニンはin vivoでは確かに成人DGにおける神経前駆細胞の増殖を増加させる⁶⁶。さらに、フルオキセチンの成人海馬神経新生への正の効果は、セロトニン1A受容体のノックアウトマウスではキャンセルされる⁵³。セロトニン1A受容体はニューロンとアストロサイトに発現する⁶⁷が、ADPには発現しない⁵⁹。これは、セロトニンが未知の間接的機序、例えばアストロサイト依存性作用機序を介して成人海馬神経新生に影響する可能性があることを示唆する。

神経栄養/成長因子：アストロサイト依存性の抗うつ薬作用機序 アストロサイトは、成人DGの神経新生ニッチにおいて中心的な役割を果たす⁶⁸。また、成人海馬由来神経前駆細胞の増殖は、成人海馬由来アストロサイトとの共培養で増加する⁶⁹。したがって、アストロサイトは成人海馬神経新生を促進すると考えられる。さらに、BDNF、線維芽細胞増殖因子2（FGF2）、グリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）、血管内皮増殖因子（VEGF）などの神経栄養/成長因子は、成人海馬神経新生を増加させる⁷⁰–⁷³。これらの因子はニューロンだけでなくアストロサイトからも分泌される⁷⁴。三環系抗うつ薬であるアミトリプチリンは、初代培養アストロサイトにおいてBDNF、FGF2、GDNF、およびVEGFの発現と分泌を誘導する⁷⁵。これは、抗うつ薬がアストロサイトからの神経栄養/成長因子の分泌を誘導することを介して、間接的に成人DGにおける神経前駆細胞の増殖を増加させる可能性を示唆する。そこで、我々は抗うつ薬誘発性神経栄養/成長因子がADPの増殖を増加させるかどうかを調べた。アミトリプチリン処理した初代培養アストロサイトからの条件付培地は、ADPの増殖を増加させた。FGF2は、BDNF、VEGF、またはGDNFとは異なり、直接ADPの増殖を増加させた。抗FGF2抗体およびFGF受容体の特異的阻害剤の両方が、初代培養アストロサイトからのアミトリプチリン処理条件付培地のADP増殖への正の効果をキャンセルした⁷⁶。さらに、アストロサイトはFGF2の主要な供給源である⁷⁷。これは、抗うつ薬がアストロサイトからのFGF2分泌を誘導することを介して、間接的に成人DGにおける神経前駆細胞の増殖を増加させることを示唆する。この「アストロサイト–FGF2仮説」は、成人DGにおける神経前駆細胞の増殖に対する抗うつ薬の間接的正の効果の説明として潜在的に魅力的であるが、それは © 2017 The Authors Psychiatry and Clinical Neurosciences © 2017 Japanese Society of Psychiatry and Neurology 8 S. Boku et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 2018; 72: 3–12

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in vitro実験のみに基づいていた。したがって、この仮説を確認するためにはin vivo実験が必要である。

抗うつ薬はモノアミンの再取り込みを阻害する。これは、モノアミンがアストロサイトにおける抗うつ薬誘発性FGF2 mRNA発現を仲介するという考えに容易につながる。しかし、興味深いことに、抗うつ薬誘発性のアストロサイトにおけるFGF2 mRNA発現はモノアミン非依存性である⁷⁵。これは、抗うつ薬がモノアミントランスポーター以外の未知の標的分子を介してアストロサイトにおけるFGF2 mRNA発現を誘導する可能性を示唆する。Kajitaniらは最近、抗うつ薬誘発性FGF2 mRNA発現がマトリックスメタロプロテイナーゼ/受容体型チロシンキナーゼ–細胞外信号調節キナーゼ–早期成長応答1経路によって仲介されることを示した⁷⁸が、抗うつ薬がこの経路でどのタンパク質に直接結合するかは不明なままである。したがって、アストロサイトにおける抗うつ薬誘発性FGF2 mRNA発現の根底にある詳細な分子機序を解明することは、MDDの新しい治療標的の発見およびMDDの病態生理のさらなる理解に貢献することが期待される。

結論のまとめ HPA軸の負のフィードバックの機能不全や海馬体積減少などのMDDの生物学的側面に関する数多くの研究は、神経可塑性仮説と神経新生仮説という二つのモノアミン代替仮説をもたらした。神経可塑性仮説は、GCが神経形態に負の効果を持ち、それが抗うつ薬とBDNFによって減弱されることを示している。さらに、ケタミンはBDNF–mTOR経路を介して神経形態を改善することにより、MDDに対して急速な有効性を持つ。神経新生仮説は、GCが神経前駆細胞の増殖に負の効果を持ち、それが抗うつ薬によって減弱されることを示している。さらに、抗うつ薬は、ニューロン–ノルアドレナリン–CREB経路および/またはアストロサイト–FGF2経路を介して間接的に神経前駆細胞に対するGCの負の効果を回復する（図2）。興味深いことに、一般的な抗うつ薬はモノアミントランスポーターの阻害剤として作用するが、BDNF–mTOR経路とアストロサイト–FGF2経路はモノアミン非依存性である可能性がある。これは、抗うつ薬がその作用機序においてモノアミントランスポーター以外の未知の標的タンパク質を持つ可能性を示唆する。そのような抗うつ薬の未知の標的タンパク質の解明は、MDDの新しい治療標的の発見およびMDDの病態生理のさらなる理解につながることが期待される。

謝辞 専門的な技術支援を提供してくださったA. Kato氏、および有益な批判をしてくださったH. Nishikawa氏、T. Masuda氏、N. Takamura氏、T. Inoue氏、I. Kusumi氏、T. Koyama氏、K. Hisaoka-Nakashima氏、N. Kajitani氏、M. Takebayashi氏に感謝いたします。

開示声明 すべての著者は、利益相反がないことを宣言します。

著者貢献 S.B.が原稿草案を作成し、全著者が編集しました。

図2: 神経可塑性/神経新生仮説に基づく抗うつ薬の推定作用機序 抗うつ薬は、脳由来神経栄養因子（BDNF）–哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）経路を介して神経樹状突起とスパインに、およびニューロン–ノルアドレナリン–cAMP応答要素結合タンパク質（CREB）経路および/またはアストロサイト–線維芽細胞増殖因子2（FGF2）経路を介して神経前駆細胞に正の効果を持つが、神経前駆細胞への直接作用ではない。最終的に、これらの正の効果は抗うつ効果につながる。 © 2017 The Authors Psychiatry and Clinical Neurosciences © 2017 Japanese Society of Psychiatry and Neurology Psychiatry and Clinical Neurosciences 2018; 72: 3–12 大うつ病性障害の神経基盤 9

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— Boku-2018-Neural-basis-of-major-depressive-di.pdf 終了 —

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