双極性疾患の臨床研究診断基準 (CRDC-BP): 理論的根拠と妥当性

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2026.04.16

はい、この論文「双極性疾患の臨床研究診断基準 (CRDC-BP): 理論的根拠と妥当性」の要点を箇条書きで要約します。

背景と目的

問題点の指摘: 現在の診断基準（DSM）は「実用主義的」であり、研究証拠よりも臨床的実用性を優先して構築されている。このため、生物学的・治療研究の基礎となる診断の妥当性が損なわれている。
研究への悪影響: 診断定義（臨床表現型）が不正確または不均一であると、遺伝子研究、生物マーカー研究、治療研究の成功が妨げられる。
解決策の提案: 純粋に研究証拠のみに基づく新しい診断基準体系、「臨床研究診断基準（CRDC）」の必要性を提唱する。本論文はその第一歩として、双極性疾患におけるCRDC（CRDC-BP）を提案する。

提案されるCRDC-BPの主な特徴と変更点

根拠: 国際双極性障害学会（ISBD）タスクフォースの2008年の合意に基づき、その後の研究エビデンスを加味して更新。
主要な変更点:
1. 混合状態の定義: DSM-5の定義に加え、研究で支持される2つの主要な混合うつ病の定義（KoukopoulosらによるType I、AngstらによるType II）をサブタイプとして導入。
2. 気分気質の定義: 高揚気質、循環気質、気分変調性気質の定義を明確化し、その診断的妥当性を提示。
3. エピソード持続時間: 各診断に「最長エピソードの持続時間」の基準を追加。より長いエピソードは診断的確実性が高いというエビデンスに基づく。
4. 用語の変更: 病因に対して「非理論的」であることを意図した曖昧な用語「障害 (Disorder)」から、医学的疾患であることを明確に示す「疾患 (Illness)」へ変更。

具体的な診断カテゴリーとその理論的根拠

躁病/軽躁病: 従来のDSM基準をほぼ維持するが、軽躁病の持続時間を4日間から2日間に短縮（実証データに基づく）。重症度や機能障害だけでなく、認知制御の保持の有無を軽躁病と躁病を区別する重要な要素として追加。
混合エピソード: 躁病エピソード内でうつ症状が一般的であるというエビデンスを反映し、定義を拡大。
双極性うつ病: 単極性うつ病とは異なる特徴（精神運動遅滞、メランコリー特徴、高再発率など）を重視。複数の「混合うつ病」サブタイプを定義。
双極性スペクトラム: 正式な躁病/軽躁病エピソードはないが、双極性の特徴（家族歴、抗うつ薬による躁病誘発、高再発性、急速循環性など）を示すうつ病を包含するカテゴリーを提案。DSMの「大うつ病性障害」カテゴリーの過度の広さと非均質性に対処。
単極性躁病: うつ病エピソードのない純粋な躁病のみの経過を認め、その妥当性を支持する証拠を提示。
小児双極性疾患: 成人と同じ診断基準を適用することを支持。その存在と妥当性を支持するエビデンス（経過の連続性、画像所見、遺伝学、治療反応性の一致など）を提示。

結論と意義

DSMシステムからの脱却: DSMの「実用主義」アプローチは研究の進歩を妨げてきた。CRDCは純粋に実証性と科学性を追求する代替案を提供する。
研究ツールとして: これらの基準は、特に研究目的で使用されることを意図している。臨床診断におけるDSMの使用を直ちに置き換えるものではない。
将来の発展: 双極性疾患を皮切りに、他の精神疾患に対しても同様の研究ベースの診断基準（CRDC）が開発されることが期待される。これにより、より妥当性の高い精神医学的疾病分類学の構築に向けた進歩が加速する。
柔軟性: 提案された基準は現時点での最良のエビデンスに基づくものであり、将来の研究結果に基づいて継続的に更新・改訂されることが想定されている。

ファイル名: Ghaemi-2022-Clinical-research-diagnostic-criter.pdf

ガイドライン

双極性疾患の臨床研究診断基準 (CRDC-BP): 理論的根拠と妥当性 S. Nassir Ghaemi¹,²*, Jules Angst³, Paul A. Vohringer¹,⁴, Eric A. Youngstrom⁵, James Phelps⁶, Philip B. Mitchell⁷, Roger S. McIntyre⁸, Michael Bauer⁹, Eduard Vieta¹⁰ and Samuel Gershon¹¹

背景: 1970年代、精神医学的疾病分類学に関する科学的研究は、実証データのみに基づく研究診断基準（RDC）にまとめられ、1980年のアメリカ精神医学会の公式命名法第3版（DSM-III）の重要な情報源となった。その後、特に1994年の第4版では、診断定義に対するより露骨に「実用的」なアプローチへの移行が見られ、研究エビデンスは単なる一つの考慮事項に過ぎず、多くの目的のために構築された。最新版は研究に有用ではないと批判されている。生物学的および臨床研究は、確固たる実証的基盤によって支持される診断定義の妥当性に依存しているが、批判者はDSM基準が「実用的」な考慮事項を優先し、研究データを優先してこなかったと指摘している。

結果: 国際双極性障害診断ガイドラインタスクフォースの以前の作業に基づき、我々はここで研究研究で使用するための双極性疾患の臨床研究診断基準（CRDC–BP）を提案する。これらの基準が将来他の主要な精神疾患の診断定義のさらなる精緻化につながることを期待する。混合状態、気分気質、エピソードの持続時間に関する新しい提案が提供される。

結論: 新しいCRDCは、実証に基づく科学的な精神医学的疾病分類学への指針を提供し、DSMシステムに対する代替的な臨床診断アプローチを提供することができる。

キーワード: DSM, RDC, CRDC, 診断, 疾病分類学, 双極性障害, 分類

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背景何十年も前、著名な精神医学研究者たちは、精神医学的診断の信頼性を向上させることを目的として、すべての主要な精神疾患に対する研究診断基準（RDC）を提案した（Spitzer et al. 1978）。現在必要なのは、主に妥当性を目的とした、純粋に研究ベースの新しい診断基準である（Ghaemi 2018）。本論文は、双極性疾患に対する新しい臨床的RDC（CRDC）基準を提供する。

臨床的に診断をどのように定義するかは、生物学的および薬理学的研究の成功に不可欠である。双極性障害の遺伝子や生物学的マーカー、病態生理学的変化、薬物作用機序、治療効果を探すとき、我々は診断の定義方法に制約される。双極性疾患の臨床表現型が間違っている、不正確である、または不均一である場合、遺伝学研究は失敗し、生物学的マーカー研究は一貫性がなく、治療研究は効果的でなくなる（Ghaemi 2018; Praag et al. 1990）。

妥当性がある程度まで信頼性と職業的「実用主義」に犠牲にされてきた間（Ghaemi 2014）、妥当性を達成するためには逆のプロセスが必要かもしれない。なぜなら、異なる定義をテストする必要があり、それらのいくつかは使用や再現が容易ではないかもしれないからである。残念ながら、一旦確立されると、分類原則はめったに疑問視されず、したがって、ほとんどのDSM定義疾患の原因や治療法の特定に関して4十年間の停滞は、新しいアプローチを求める強い論拠である。

DSM診断が妥当性がなければ、その信頼性に関わらず、精神医学研究において精神疾患の原因と治療法を特定するための有用なツールとはならない。この理由から、米国国立精神衛生研究所のリーダーシップは、代替的な、生物学的に基づく基準、研究領域基準（RDoC）を提案した。これは神経画像に基づく所見を優先する（Insel et al. 2010）。我々は、RDoCのように純粋に研究エビデンスに基づくが、RDoCとは異なり臨床研究に基づく診断基準への臨床研究ベースのアプローチが、精神医学研究において精神疾患の原因と治療法を特定するためにより有用であると信じる。

本論文では、我々の専門分野である双極性疾患に対するそのような新しいCRDCの理論的根拠を説明し、提案された定義の妥当性に関する科学的証拠を考察する。我々は、この努力が双極性疾患のような特定の状態で実行可能であり、その後他の主要な精神疾患の専門家によって繰り返される可能性があることを実証したいと願う。この複数の疾患特異的CRDC定義を開発するプロセスは、臨床研究の妥当性に同様に焦点を当て、純粋に生物学的に基づくRDoC提案よりも成功し、DSMベースの疾病分類学に対する科学的に焦点を当てた研究の代替手段となる可能性がある。

方法ここに発表された基準は、2008年に発表されたISBDタスクフォースの合意とほぼ一致する（Ghaemi et al. 2008）。タスクフォースのメンバーによって叙述的レビューが行われ、診断サブタイプに基づいて小さなグループに分けられた。メンバーは、彼らのサブタイプ（例：「混合」、「双極性スペクトラム」、「双極性うつ病」）のキーワードで研究文献を検索し、キーワード検索を書誌的相互参照で補完した。現在の提案は、3つの主要な変更と1つの小さな変更を元の出版物に追加している。第一に、元のタスクフォース文書は混合エピソードに関する合意勧告を含んでおらず、これらの定義は研究目的であるため決定的なものではないため、ここでは最近の研究における最も著名な2つの定義、Koukopoulosら（2007）とAngstら（2011）の定義、およびDSM-5基準（それぞれタイプI、II、IIIとして定義）に基づく混合うつ病の提案勧告を提供する。第二に、気分気質の新しい定義が提供される。第三に、各診断に最長エピソードの持続時間の基準を追加した。この追加は、より長いエピソードがより短いエピソードよりも診断的妥当性を暗示する可能性があるという証拠に基づいている（Angst and Merikangas 2001; Klein 2008）。我々は、過去の自然史研究に基づいてエピソードの短い持続時間と長い持続時間の間のカットオフを提案したが、それらの提案されたカットオフは予備的なものであり、将来の研究で修正される可能性がある。小さな変更は、曖昧で一般的な用語「障害（disorder）」を、より具体的な用語「疾患（illness）」に置き換えたことである。これは、双極性疾患が病気であることを示すためである。「障害」という用語は、病因に関して「非理論的」であるためにすべての診断に適用するようにDSM-IIIで導入された。この見方は特に精神分析理論を拒否することを意図していた（Decker 2013）。双極性疾患の精神分析的病因を主張する者はほとんどおらず、双生児研究のメタ分析で示されているように、それが大部分遺伝的な脳と体の疾患であることが確立されているため（Bienvenu et al. 2011）、この点に関して非理論的である必要はなく、DSM-IIIから5とは異なり、「疾患」や「病気」といった用語の禁止を拒否するべきである。この比較的小さな言語の変更は、過去を後ろに置き、DSMシステムが知らぬ間に進歩を妨げることを許し続けないという点で、もう一つの主要な前進となるだろう。

結果躁／軽躁エピソードと気分疾患のサブタイプとの関係すべての診断に対する具体的な基準はオンライン付録に提供されている。表1、2、3、4に提供されているように、純粋または混合の躁病および軽躁病の提案された定義は、以下のサブタイプの双極性疾患を診断するために使用でき、以下の提案された定義がある：

双極性疾患、タイプIは、急性躁病または混合躁病エピソードが生涯に少なくとも一度発生し、うつ病エピソードも頻繁に存在する場合に診断される。双極性疾患、タイプIIは、急性軽躁病エピソードが生涯に少なくとも一度発生し、うつ病エピソードも必要とされる場合に診断される。単極性躁病は、急性躁病または混合躁病エピソードが生涯に少なくとも一度発生し、うつ病エピソードの病歴がない場合に診断される。

妥当性科学的な問題については解釈の違いが避けられないため、本論文の表のような診断基準の包含の理論的根拠は議論の余地がある。しかし、提供された基準の一つの理論的根拠は、それらが利用可能な研究データのみに依存し、他の考慮事項には依存しない、双極性疾患の広範な研究者の合意を表しているということである。この研究ベースの合意アプローチの関連性に加えて、我々はここで提供された具体的な基準を支持する証拠を提供する。

ここでは、双極性疾患のCRDC基準の概要説明とその妥当性の証拠を提示する。具体的な基準は、本論文のインターネットベースの付録で利用可能である。

双極性疾患の臨床研究診断基準 (CRDC-BP) 純粋および混合躁病提案されたCRDC純粋躁病定義は、DSM改訂版IIIから5までほとんど変更されていない。CRDC混合躁病定義は、大規模な因子分析に基づく最近の証拠から導き出されており、複数のデータベースで複製され、躁病エピソードに易怒性および不快気分因子が存在することを示している。例えば、無作為化臨床試験におけるDSM-IV基準を満たす急性躁病エピソードの2179名の対象者のクラスター分析（Swann et al. 2013a）がある。この全サンプルのうち、大多数はDSM-IV定義の純粋躁病（n = 1535）を満たし、DSM-IV混合定義（n = 644）と対照的であった。Young Mania Rating Scale（Young et al. 1978）とMontgomery Asberg Depression Rating Scale（Montgomery and Asberg 1979）の項目を使用した因子分析は、5つの主要因子を同定した：うつ病、躁病、睡眠、洞察力/判断力の低下、易怒性/破壊的攻撃性。うつ病クラスターが最大で、対象者の54%を捕捉した。混合躁病群はわずかに女性が多く（55%）、大部分が非急速循環性であった（91%）。DSM-IV定義の純粋躁病対混合躁病で層別化すると、5つのクラスターは同程度に存在し続け、うつ症状が過去のDSM定義による純粋または混合のいずれで定義されても躁病エピソードに存在することを示した。したがって、混合躁病の定義の拡大はこれらのデータによって支持され、CRDC基準に反映されている。過去20年間の他の多くの研究もこれらの知見と結論を支持している（Cassidy and Carroll 2001; Cassidy et al. 1998; Swann 2000, 2017; Swann et al. 1993; Grunze et al. 2018）（表1）。

DSM-IVとは異なり、DSM-5のように、CRDC基準は混合特徴が躁病に限定されず軽躁病でも発生する可能性があることを認識している。DSM-5定義では、完全な躁病または軽躁病エピソードが存在し、3つ以上の大うつ病特徴が伴う場合、混合特徴を伴う躁病または軽躁病が発生する可能性がある。また、「混合特徴を伴う大うつ病性障害（MDD）」は、大うつ病の基準を満たし、高揚気分と誇大妄想および他の躁病症状の存在とともに定義される特定子である。DSMのアプローチは、うつ病と躁病の間で「重複する」症状（易怒性、注意力散漫、精神運動焦燥）を除外し、したがって、うつ病に加えて易怒性気分と他の躁病症状のみが存在する場合、混合うつ病の診断を除外する（Swann et al. 2013b）。我々はこのDSM-5定義を、混合軽躁病をより反映していると見なしている。なぜなら、高揚気分が存在しなければならないからである。この気分状態は抑うつ気分と交互になる可能性があるが、易怒性気分とは異なり、同時に共存することはできない。CRDC基準では、「混合特徴を伴うMDDまたは躁病/軽躁病」のこのDSM-5定義は、「混合軽躁病」を定義するために軽躁病セクションに配置されている。このトピックに関する実証研究は限られているが、いくつかの研究は、無作為選択された双極性人口の気分エピソードの最大12%がここで定義される混合軽躁病タイプである可能性があることを示唆している（Koukopoulos and Sani 2014）。

純粋および混合軽躁病 CRDC純粋軽躁病定義は、軽躁病を躁病から区別する定義的特徴は何であるべきかという非常に重要な問題を除いて、以前のDSM改訂版からほとんど変更されていない。伝統的に、これは重症度であり、軽躁病は躁病よりも症状が軽い；この見方はICD-10の言語に反映されている。実際、「軽躁病」という用語は1880年代にさかのぼり、精神医学文献では軽度躁病の同義語として使用されていた；Kraepelinは書いている：「躁病性興奮の最も軽度の形態は『軽躁病』と呼ばれる…」（Kraepelin 1921）1970年代に、DunnerとFieveは、軽躁病対躁病の重症度のカットオフとして入院を提案した（Fieve et al. 1975）。軽躁病が1994年にDSM-IVに含まれる頃までに、入院は重度の機能障害に置き換えられ、これはすべてのDSM診断の標準基準であり、4日間の持続時間基準が実証証拠なしに任意に追加され、それは依然として事実である（Parker et al. 2014）。したがって、これらのCRDCは軽躁病の持続時間基準を2日に短縮する。これにはそれを支持する実証証拠がある（Benazzi 2001; Benazzi and Akiskal 2003）。

重度の機能障害も躁病に存在し、軽躁病には存在しないと見なされてきた；これはDSM-5アプローチで強調されている。どちらのアプローチも理想的ではなく、特に重症度のカットオフは実証的に確立されておらず、機能障害の機能的定義（例：性的行動や金遣い）は個人的および文化的に異なる可能性のある価値判断に影響される（Moore et al. 1995; Goodwin 2002）。代わりに、CRDC基準は、躁病に関連すると示唆されている認知制御に関する大規模な心理学文献に基づいている（Goodwin 2002）。その文献は感情調節の基本的プロセスを含む。広範な神経生物学的研究が行われ、前頭前皮質と帯状回領域が感情的経験の調節において重要であることが同定されている（Green and Malhi 2006; Kjaerstad et al. 2021; Miskowiak et al. 2019; Varo et al. 2021）。異常な感情処理は異常な気分と不安体験の根底にある。この研究の大部分はうつ病に焦点を当てている（Green and Malhi 2006; Kjaerstad et al. 2021; Miskowiak et al. 2019; Varo et al. 2021）が、結果はおそらく軽躁病などの躁病体験にも関連している（Goodwin 2002）。実験心理学パラダイムおよび神経生物学的研究で広く研究されているこの認知制御の概念（Green and Malhi 2006; Kjaerstad et al. 2021; Miskowiak et al. 2019; Varo et al. 2021）は、重症度または機能障害に関する推定よりも科学的基盤がしっかりしている。したがって、重症度または機能障害のみに依存するのではなく、CRDC基準は、軽躁病が感情的処理に対するそのような認知制御の保存を含むという重要な概念を追加した。一方、躁病は含まない。臨床的には、この認知制御能力は、自分がする以外に行動する能力として認識されるかもしれない。すでに確立されている実験心理学および神経生物学的基盤と相関したさらなる現象学的研究は、軽躁病の臨床的特徴としての認知制御の主観的経験を明確にするのに役立つかもしれない（表1）。

純粋および混合双極性うつ病広範な文献は、双極性うつ病で単極性うつ病よりも一般的である臨床的うつ病の多くの特徴を実証している（Mitchell et al. 2008）。これらには、うつ病のメランコリー特徴の一部としての顕著な精神運動遅滞が含まれる（Mitchell et al. 2011; Parker 2007; Parker et al. 2017, 2010）。エピソードの高い再発率、および他の関連特徴、例えば精神病性および「非定型」（過眠、過食）うつ病症状は、双極性うつ病で単極性うつ病よりも一般的であることが実証されている（Mitchell et al. 2008）。純粋双極性うつ病における顕著な精神運動遅滞および他のメランコリー特徴の存在（Parker 2007; Parker et al. 2000）は、研究者によって臨床的うつ病が精神運動活性化と関連していると見なされる混合うつ病の概念と対照的である（Koukopoulos et al. 2007; Koukopoulos and Ghaemi 2009）。この混合うつ病は異なる方法で概念化されており、それぞれどのアプローチが最も妥当であるかを決定するためにさらに研究する必要がある。CRDCの哲学はそのような事柄を予断しないことであるが、利用可能な最良の現在の証拠に基づいて基準を特定し、それから異なるアプローチがある場合、異なる定義基準を持つサブタイプを許可することである。その後、実証研究が各サブタイプで行われ、どのサブタイプが有効でどのサブタイプがそうでないかを決定できるべきである（表2）。

この文献をレビューする際（ほとんど過去20年間に限定されている）、我々は異なる研究者によって同定され調査された3つの異なるタイプの混合うつ病を同定した。第一のサブタイプ、タイプIは、Koukopoulosによって定義され、混合うつ病を重度のうつ病状態として説明し、顕著な内的緊張および/または精神運動焦燥、顕著な気分反応性、激怒、およびしばしば他の躁病症状を伴う（Koukopoulos et al. 2007; Koukopoulos and Ghaemi 2009）。これらの研究者によると、この種の混合うつ病は、DSM-5定義のMDDと双極性障害の両方で発生する可能性があるが、彼らの初期の実証的研究によると、後者で特に一般的である（Koukopoulos et al. 2007）。以前の研究で使用されてきた「焦燥性うつ病」は、この混合状態概念の一部である。第二のサブタイプ、タイプIIは、Angstによって定義され、混合うつ病をDSM-5アプローチと同様の3つ以上の躁病症状、重度のうつ病に伴うが、持続時間基準なしと定義する。したがって、混合うつ病は、より大きなうつ病エピソードの文脈で数時間から数日の躁病症状を含む可能性がある（Angst et al. 2011）。多くの場合、これらの躁病症状は、易怒性気分、観念奔逸、性欲亢進、短時間の精神運動活動の増加、および同様の特徴を含む。これらの研究者は、DSM-IV基準に基づくMDDと双極性の両方の大うつ病エピソードを持つ5635名の無作為選択対象者で大規模研究を実施し、混合うつ病のこの定義（「双極性特定子」と呼ばれる）がそのサンプルの47%に存在することを発見した（Angst et al. 2011）。それは重要な診断的妥当性指標と関連していた：双極性疾患の家族歴の可能性が3倍増加し、抗うつ薬誘発性躁病のオッズが10倍増加した（Angst et al. 2011）。同様の所見が、3十年間追跡された4547名の患者のZurich研究コホートで観察された；躁病症状（しかし完全な躁病エピソードではない）を伴ううつ病患者と、躁病症状のない純粋うつ病エピソード患者の間で、経過と遺伝学の診断的妥当性指標の違いが発見された（Angst et al. 2018）。第三の潜在的なサブタイプはDSM-5定義である。これは小児躁病へのいくつかの研究アプローチと同様に、高揚気分と誇大妄想の存在を要求し、したがって、重度のうつ病に伴って易怒性気分と他の躁病症状のみが存在する場合、混合うつ病の診断を除外する。このアプローチは、うつ病と躁病の間で「重複する」症状（易怒性、注意力散漫、精神運動焦燥）を除外する（Swann et al. 2013b）。我々はこの定義を、混合軽躁病をより反映していると見なしている。なぜなら、高揚気分が存在しなければならないからである。この気分状態はうつ病と両立しない。したがって、CRDC基準では、「混合特徴を伴うMDDまたは躁病/軽躁病」のこのDSM-5定義は軽躁病セクションに配置され、「混合軽躁病」と呼ばれる。

双極性スペクトラムうつ病双極性スペクトラムうつ病は、躁病または軽躁病エピソードの不在の文脈で発生する単極性うつ病エピソードの臨床的構成概念として提案されており、上記の混合うつ病基準を満たさないが、双極性疾患と一致する他の経過または遺伝的または治療特徴と関連している。これらには、双極性障害の家族歴、抗うつ薬誘発性躁病、うつ病エピソードの高度に再発性の経過、短期うつ病エピソード、および急速循環性単極性うつ病経過が含まれる（Mitchell et al. 2008, 2011; Ghaemi et al. 2002）。この診断グループ化の基本的理論的根拠は、重度の再発性うつ病の多くの患者が双極性障害タイプIまたはタイプIIの古典的DSM-III-5基準、または大うつ病性障害（MDD）の古典的定義を満たさないという臨床経験と科学的証拠である。言い換えれば、この概念は、過去20年間だけでなく現在の研究まで続く広範な議論（Akiskal et al. 2002; Akiskal 2002; Akiskal and Pinto 1999; Angst and Cassano 2005; Angst and Gamma 2002; Cassano et al. 1999）および注目すべき文献（Akiskal et al. 2006; Angst 2007, 1998; Angst et al. 1990; Cassano et al. 2004）を捕捉し、双極性疾患への次元的スペクトラムを支持している（Angst et al. 2018; Mazzarini et al. 2018; Mesman and Hillegers 2017）。例えば、多くの患者は重度の再発性うつ病エピソードを持つが、自発的な軽躁病または躁病エピソードはなく、双極性疾患の親を持つ、または双極性疾患と診断された複数の家族メンバーがいる（Akiskal et al. 2003）。この観察は、最も大規模で最も妥当性が確認されているゲノムワイド関連スキャンの結果と一致しており、DSM定義のMDDと双極性障害の間の重複を明確に発見している（Grande et al. 2016; Vieta et al. 2018; Sullivan et al. 2012）。これらの発見は現在決定的であり、DSM-IIIにおけるMDDと双極性疾患の区別につながった1970年代の基礎的研究（Gershon et al. 1982）を完全に矛盾させる。そのような症例は稀であるはずだが、実際には、双極性疾患と比較して非常に広いMDD定義を持つ現在のDSMシステム（Ghaemi et al. 2012）により、これらの症例は非常に一般的である（Smith et al. 2005; Rybakowski et al. 2007）（表2）。

さらに、DSM-IV MDDと診断された臨床診療の多くの患者は、抗うつ薬使用により躁病を経験する。この抗うつ薬関連躁病は双極性疾患ではかなり一般的である（研究デザインと患者特性に応じて約10-20%の対象者で発生）（Akiskal et al. 2003; Goldberg and Truman 2003）が、注意深く診断された非双極性うつ病では非常に稀である（抵抗性うつ病の sequenced treatment alternatives 研究では対象者のわずか0.5%）（Perlis et al. 2011）。これは、抗うつ薬関連躁病が発生した場合、患者が単極性うつ病ではないという少なくとも20（10%/0.5%）の相対リスクを生み出す；そしてしかし自発的躁病または軽躁病なしでは、DSM-IVシステムはMDDの診断を要求した。DSM-5はこの基準を削除し、臨床医がこれらの対象者を双極性タイプIまたはタイプIIの指定に組み込むことを許可している。一部の人々は抗うつ薬を服用しているときにのみ躁病または軽躁病を経験し、自発的には経験しない。双極性スペクトラムうつ病定義は、これらの患者を捕捉するためのカテゴリーを提供するだろう。

双極性疾患で単極性うつ病よりもやや一般的な他の基準、例えばうつ病エピソードの短期性と高再発性および早期発症年齢も、双極性スペクトラムうつ病定義に含まれているが、家族歴と抗うつ薬関連躁病と比較して双極性疾患に対する予測力が小さいため（Mitchell et al. 2008, 2011; Ghaemi et al. 2002）、この診断を行うためにはそれらの基準の更多が必要とされる。

急速循環性経過ここで提供されるCRDC定義は、以前のDSM改訂版とほとんど変わらない。それは疾病分類学的研究で大部分妥当性が確認されており、4エピソードのカットオフがより重度対より軽度のうつ病および双極性疾患を区別することを実証する20年前向きデータを含む（Angst and Merikangas 2001）。このカットオフは、エピソード数が連続的な方法で予後に影響を与えるため（Bauer et al. 2008）、実証的に検討され続けるべきである。急速循環性の経過および治療効果との関連に基づく診断的妥当性の重要な違いもある。最も重要なのは、多数の前向き長期コホート研究が、急速循環性経過が不良な予後を予測することを実証していることである。ただし、急速循環性は一過性であり、自発的に非急速循環性経過に戻る可能性がある（Schneck et al. 2008; Coryell et al. 2003）。無作為化臨床試験は、リチウムまたは抗けいれん薬のいずれであっても、単一の気分安定薬に対する反応の欠如を実証している（Tondo et al. 2003; Calabrese et al. 2005; Ghaemi 2009）。さらに、このトピックに関する唯一の2つの無作為化研究は、急速循環性が抗うつ薬治療による長期経過の悪化を予測することを発見している（Ghaemi et al. 2003, 2010）（表3）。

単極性躁病一部の人々が気質（循環気質、以下参照）の一部としてのみ躁病症状を経験するのと同じように、うつ病症状はまったくない、一部の患者はまた躁病エピソードのみを経験し、うつ状態はまったくない。DSM-IIIから5は単極性躁病を立法化して取り除き、誤ってそのような患者を「双極性」と呼んでいる。彼らは一極しか持っていないにもかかわらず。過去および最近の研究は、うつ病エピソードのない単極性躁病エピソードのみを持つ一部の患者が存在することを確認している（Angst and Cassano 2005; Angst et al. 2019; Angst and Grobler 2015; Perugi et al. 2007）。そのような単極性躁病と他の双極性サブタイプとの間の予後、治療反応、およびおそらく他の臨床的特徴の違いの証拠がある（Angst and Grobler 2015; Perugi et al. 2007）。これらの患者には、単極性躁病の診断が適切であろう。

小児双極性疾患小児双極性疾患の妥当性は、衝動性、怒り、および感情の不安定性に焦点を当てるとき、非常に論争的であった。DSM-5は、小児および青年における双極性障害の診断に成人と同じ基準を使用するアプローチを採用した（循環気質性障害のより短い持続時間を除く）。双極性疾患は思春期前では稀であることを強調し、慢性的に易怒性で怒りのある小児のための新しい診断（破壊的気分調節不全障害）を作成した。我々は、臨床医が小児で双極性診断をいつどのように行うことができるかに焦点を当てることを提唱する。怒りと感情の不安定性によって特徴づけられる不明確または曖昧な症例に焦点を当てるのではなく（Evans et al. 2017）（表3）。

小児における双極性疾患の存在を実証する多くの証拠のラインがある。これらは、2008年のISBD Child Task Force論文（Youngstrom et al. 2008）でレビューされ、後に更新された（Goldstein et al. 2017）。小児疫学サンプルのメタ分析は、双極性疾患が世界中の小児および青年で同様の頻度で発生し、思春期に率が増加することを発見している。縦断データは、成人で同定された双極性障害と同様の発達的連続性および経過を示している（Axelson et al. 2015, 2011）。画像、遺伝学、臨床的特徴、および治療反応はすべて、小児と成人の症例の間の一致を示している（Youngstrom et al. 2008; Goldstein et al. 2017; McClellan et al. 2007）。多くの（しかしすべてではない）研究は、少なくとも一部の小児における思春期前躁病の証拠を発見している。発症年齢研究は、National Comorbidity Studyで報告された双極性疾患の発症の約10%が12歳以前に発生したことを発見している（Kessler et al. 2005）。12歳未満の小児の直接研究は、精神科クリニック設定で診察された小児の最大4%でDSM-IV躁病基準を満たす対象者を同定する（Soutullo et al. 2005; Birmaher et al. 2009）。広範なデータは現在、青年（Youngstrom et al. 2015）および成人（Youngstrom et al. 2018）における双極性疾患の同定のためのチェックリストの妥当性を示している。これらの知見にもかかわらず、一部の臨床医は12歳未満の双極性疾患または躁病の診断に強く反対し、他の臨床医は高揚気分のみの存在と誇大的観念の存在を使用した狭い診断を主張する（Geller et al. 2000）。これは、易怒性気分を含み誇大的観念の存在を要求しない標準的な成人躁病基準とは対照的である。上記でレビューされた急性躁病のデータ（Swann et al. 2013a）を考慮すると、躁病エピソードの約54%が高揚ではなく抑うつ気分の存在を含んでいたことを示しているため、小児の躁病診断を高揚気分のみに狭めることは科学的証拠によって支持されていないように思われる。さらに、よく実施された人口ベースの研究が思春期に躁病の存在を同定するとき、いかなる小児にもその診断を拒否することはさらに支持されていないように思われる（Merikangas et al. 2010）。最後に、思春期前の小児の研究でさえ、多くの異なる国、文化、専門家設定で複製された設定で躁病の存在を同定する（Soutullo et al. 2005）。これらの根拠に基づき、CRDC基準は、ICD-11およびDSM-5と一致して、成人躁病に適用されるのと同じ基準を使用して小児躁病の存在を定義する。「小児」という語句の定義は、非成人期の標準的な定義、すなわち18歳未満である。

気質気質の概念は、以前のDSM改訂版で3つの気分気質のうち2つ（気分変調症と循環気質）に対して含まれていたが、それらは人格状態から分離してリストされていた。CRDC定義における3つの気分気質（高揚気質を含む）は、少なくとも1921年までのKraepelinの教科書改訂版および異なる名前（「体質性興奮」、「体質性うつ病」）を持つ以前の版以来定義されてきた（Kraepelin 1921）。他の20年以上にわたる研究は、双極性疾患の他のサブタイプおよび人格障害と比較した遺伝的（Kelsoe 2003; Vohringer et al. 2012）および経過（Vohringer et al. 2012; Akiskal 2007）の差異に基づいてこれらの構成概念の妥当性を実証している。例えば、気分変調症と循環気質は、正常対照の家族メンバーと比較して双極性疾患の人の家族メンバーでより一般的である（Evans et al. 2005）。軽度の躁病症状は、家族研究で、家族内の同様の重度の躁病（タイプI双極性障害）ではなく、タイプI双極性障害のプロバンドとより強く関連している（Simpson et al. 1993; Hantouche and Akiskal 2006）。双極性疾患患者で最も一般的な気分気質は循環気質であり、一研究で患者の40%に存在し、高揚気質と気分変調症が15%未満で遠く離れて続く（Vohringer et al. 2012）。その研究では、双極性疾患患者の約半数がどの気分気質の定義も満たさなかったため、これらの気質は双極性疾患で一般的であるが、すべての患者に存在するわけではない（Vohringer et al. 2012）。循環気質と高揚気質は、境界性人格障害のように気分反応性によって特徴づけられるが、境界性人格障害とは異なり、遺伝的に双極性疾患とも関連している（Akiskal et al. 1977）。境界性人格障害では、遺伝的証拠は一貫性がなく、大部分が低い遺伝率を示している（Bienvenu et al. 2011; Bassett 2012）。さらに、これらの気質の特定の症状定義は、単なる気分反応性をはるかに超えており、したがって境界性或其他の人格障害では見られない多くの特徴を含む（Bassett 2012; Barroilhet et al. 2013; Ghaemi et al. 2014）。最後に、境界性人格概念の中心である自傷行為および過去の性的虐待との特定の関連は、実証的経過研究に基づくと、これらの気分気質では顕著な程度で普及していない（Barroilhet et al. 2013; Ghaemi et al. 2014）（表4）。

考察 2008年、国際双極性障害学会診断ガイドラインワーキンググループは、双極性障害の診断に関する勧告を提供した（Ghaemi et al. 2008）。これらの勧告は、臨床医と研究者の両方を対象としており、DSM-5プロセスへの入力として意図されていた。5年後の2013年、DSM-5が発表され、ISBDタスクフォースメンバーの一部が含まれていたが、タスクフォースの勧告の大部分は無視された。

DSM-5は、双極性疾患の診断基準に関して3つの主な変更を提案している：①（軽）躁病の核心的特徴としての異常かつ持続的な活動またはエネルギーの増加を含める；②抗うつ薬誘発性躁病の除外を削除する；③混合エピソード症候群を削除し、双極性疾患だけでなく大うつ病性障害（MDD）における軽躁病、躁病、うつ病エピソードの修飾子として混合症状を追加する（www.dsm5.org）。これらの改訂はISBDタスクフォースの勧告と一致している。それらは双極性疾患の時点有病率を減少させるようである（Kessing et al. 2021）。ISBDタスクフォースによってなされたがDSM-5提案に組み込まれなかった他の勧告は、以下に対処する：小児双極性障害、軽躁病持続時間、統合感情障害、双極性うつ病、および双極性スペクトラムの概念。双極性疾患に対するDSMアプローチは、Kraepelin的ではなくLeonhard的である。DSMはKarl Leonhardのアプローチを採用し、躁うつ病（MDI）を2つのカテゴリー、双極性と単極性に分割した。Kraepelinは、MDIが一つの疾患の広いスペクトラムであると主張した（Goodwin and Jamison 2007）。本論文は単極性うつ病には対処しないが、MDIを分割し、Leonhard的伝統において非常に狭い双極性定義を作成するという1980年のDSM-IIIの過激な決定に反対する傾向がある過去30年間の研究からの診断的妥当性証拠を提供する。

多くの臨床医は、DSM定義が実証的証拠に基づいていると擁護し続けるだろう。この問題は、DSM改訂で使用される実証的証拠の量が非常に限られていることを示し、DSMリーダーの認められたアプローチ（Frances et al. 2013）とは対照的に、「実用的」な非科学的考慮事項が最も重要であることを別途詳述している。双極性疾患に関連する例は、1994年にDSM-IVによって任意に作成された軽躁病の4日間基準である。ISBDタスクフォースが文書化したように、このカットオフを支持する実証的証拠はまったくない（Ghaemi et al. 2008）。CRDCの目的は、基準を純粋に実証的証拠に基づき、それ以外には何も基づかないことである。

DSM改訂の擁護者は、その妥当性が疑問視される可能性があるとしても、それが信頼性を持っていることを強調するだろう。実際、DSMシステムの信頼性さえも弱い。カッパ値0.5は観察者が同意と不同意を同頻度で示すことを示すため、統計的専門家は許容可能なカッパとして最低0.6を推奨している（McHugh 2012）。その標準では、DSM-5フィールドトライアルは、主要診断の中でアルコール使用障害に対してのみ許容可能な信頼性を持っていた。他のすべてのカッパ値は0.6を下回り、双極性障害（カッパ = 0.56）を含め、ほとんどが0.4未満であった（Regier et al. 2013）。実際、MDDの信頼性はかなり低く（カッパはわずか0.23）、1980年のDSM-IIIとほとんど同一の定義と比較して2013年に顕著に低下した。したがって、DSM-IIIの双極性障害とMDDの区別は、妥当性において誤っている可能性があるだけでなく、信頼性も非常に低い。

これらの広い双極性疾患の定義は、その予測値が未知であり、患者が代わりに「大うつ病性障害（MDD）」を持っている可能性がある症例で偽陽性が見られる可能性があるため、有害な臨床効果を持つ可能性があると示唆されるかもしれない。MDDはしばしば心理療法のみ、特に認知行動療法に反応するのに対し、双極性疾患の全スペクトラム（気分気質を含む）はしばしば何らかの薬物治療を必要とするため、そのような誤診は薬物の過剰使用につながる可能性がある。この可能性は、いくつかの要因の文脈で解釈されなければならない。第一に、「MDD」の診断的妥当性は決して証明されておらず、実際には非常に疑わしい。この概念は1980年にDSM-IIIで社会的に構築され、それ以来ほとんど改訂されていない（Decker 2013; Ghaemi 2013）。それは、遺伝的素因のない軽度から中等度のうつ病と不安を伴う神経症性うつ病の概念と、6-12ヶ月以上持続する強い遺伝的素因を伴う重度の再発性うつ病エピソードを伴う単極性躁うつ病の対象者との融合を含んでいた（Shorter 2007）。さらに、非再発性慢性重度うつ病、以前は「退行期メランコリー」と呼ばれていたものも、MDD構成概念に組み合わされた。したがって、DSMベースの不均一なMDD構成概念が科学的妥当性自体を持っているという概念は疑わしい（Decker 2013; Ghaemi 2013）。DSM-III以前の躁うつ病（MDI）の概念は、双極性疾患だけでなく単極性うつ病も意味していた；極性は重要ではなかった；疾患の重要な定義は、あらゆる種類の再発性気分エピソードであった（Kraepelin 1921; Goodwin and Jamison 2007; Ghaemi and Dalley 2014）。MDIのこの広い定義は、過去半世紀にわたる研究に基づいて反証されていない；それは単に1980年にDSM-IIIによって拒否され、その結果は無批判に受け入れられてきた（Ghaemi and Dalley 2014）。

したがって、双極性疾患の広い定義が有害であるという一般的な批判は、MDDの広い定義が同様に有害であるという同様に有効な批判を無視している。これらのジレンマを解決する鍵は、社会的または経済的または職業的選好ではなく、純粋に臨床研究に基づいてすべての診断定義を基にすることである。この絶対的な研究ベースの哲学は、これらのCRDCとDSM-5の間の重要な違いである。いくつかのトピックに関する研究データが限られている可能性があることを考慮すると、その場合、研究ベースのアプローチは、その時点で利用可能な最良の研究データを使用するか、研究データが存在しない場合には基準を提供することを控えることである。

将来の可能性本論文は、DSMシステムの場合よりも双極性疾患の現在の疾病分類学をより完全かつ実証的に体系化しようとしている。それは現在利用可能なデータから始まり、それに依存している。将来のデータはこれらのCRDCを新しい方向に導く可能性があり、そのいくつかはここで仮説化されるかもしれない。さらなる評価のための非網羅的な質問リストは以下の通りである：

双極性/単極性の区別自体が正当であるか、または我々はより広い躁うつ病概念の何らかのバージョンに戻るべきか？
双極性概念内で、タイプI対タイプIIの区別は正当であるか、または疾病分類学的に無効であると見なされるべきか、または主に治療的に重要であるか？
軽躁病と躁病の区別は正当であるか？「軽うつ病」とうつ病の区別がないのと同じように、この用語は疾患の重症度に基づいて診断的に有効であるか、または必要か？
1年あたり4回以上のエピソードに基づく急速循環性の定義は正当であるか？この定義は1970年代の観察データに基づいており、他の可能な定義に対するその妥当性は探求されていない。
混合状態は、現在のように急性気分状態の文脈で定義されるべきか（すなわち、躁病症状を伴ううつ病エピソード、またはうつ症状を伴う躁病エピソード）？このアプローチは極性を過度に強調しているか？

結論 1980年以来のDSMのすべての改訂は、診断定義に対する過度に実用的なアプローチに苦しんできた。それらの定義は、多くの目的のために構築され、研究証拠は主要なものではなかった。残念ながら、DSM-5はこの問題是正していない。そのような実用的判断の職業的および社会的利益が何であれ、生物学的および臨床研究は、可能な限り純粋に研究証拠に基づく診断定義に依存する必要がある。その目的のために、我々はここで研究研究で使用するための双極性疾患の臨床研究診断基準を提案する。これらの基準が将来他のすべての主要な精神疾患の診断定義のさらなる精緻化につながることを期待する。重い神経生物学的RDoC提案とは異なり、系統的なCRDC定義は、科学的精神医学的疾病分類学に向けた臨床ベースのアプローチを提供する。前向きな結果は、これらのCRDC基準が専門家によって一般的に使用され、双極性疾患に対する異なる診断アプローチを研究し、それらの研究に基づいてさらに検証または改訂または反証されることである。研究者はその後、出現する研究に基づいて数年ごとにCRDC基準を改訂し、DSM-III以来のケースよりもより正確かつより迅速な診断的進歩を提供することができる。

略語 BP: 双極性; DSM: 精神疾患の診断・統計マニュアル; ICD: 国際疾病分類; ISBD: 国際双極性障害学会; MDD: 大うつ病性障害; CRDC: 臨床研究診断基準; RDoC: 研究領域基準.

補足情報オンライン版には、https://doi.org/10.1186/s40345-022-00267-3 で利用可能な補足資料が含まれています。

追加ファイル1. オンライン補足付録：双極性障害の臨床研究診断基準。

謝辞著者らは、ISBD診断ガイドラインワーキンググループにおけるSamuel Gershonのリーダーシップに感謝し、著者らはタスクフォースへの貢献と本論文へのコメントに対してGin Malhi博士に感謝する。

著者の貢献すべての著者はISBDタスクフォースの active members および/または本論文の執筆と改訂に貢献した。すべての著者は最終稿を読み、承認した。

資金なし。

データと材料の可用性新しいデータベースは含まれていない。データ共有声明：本研究では新しいデータは作成または分析されなかったため、データ共有はこの記事には適用されない。

宣言倫理承認と参加同意このレビューのために新しい人間研究は行われなかったため、インフォームドコンセントは必要なかった。

出版同意個々のデータは含まれていない。

競合利益競合利益は以下の通り受け取られた：Ghaemi博士は2017-2021年にノバルティス研究所の従業員であった。McIntyre博士は、CIHR/GACD/中国国家自然科学基金（NSFC）からの研究助成金支援を受けた；ランドベック、ヤンセン、アルカームス、Neumora Therapeutics、ベーリンガーインゲルハイム、セージ、バイオジェン、三菱田辺、パーデュー、ファイザー、大塚、武田、ニューロクライン、サノビオン、バウシュヘルス、アクソーム、ノボノルディスク、クリス、サノフィ、エーザイ、イントラセルラー、ニューブリッジ製薬、アッヴィ、アタイライフサイエンスからの講演/相談料を受けた。Roger McIntyre博士はBraxia Scientific CorpのCEOである。Vieta博士は、以下の団体から助成金を受け、コンサルタント、アドバイザー、またはCME講演者として活動した：AB-Biotics、Abbott、AbbVie、Angelini、Biogen、Boehringer-Ingelheim、大日本住友製薬、Ferrer、Gedeon Richter、GH Research、Glaxo SmithKline、Janssen、Lundbeck、Novartis、Otsuka、Sage、Sanofi-Aventis、Sunovion、武田、およびViatris、提出された作業以外。Youngstrom博士は、Guilford PressとAmerican Psychological Associationから印税を受け取り、心理評価についてSignant Healthと相談した。彼はHelping Give Away Psychological Science, 501c3 (HGAPS.org)の共同創設者兼執行理事である。Mitchell博士は、過去3年間にアドバイザリーボードメンバーシップまたは講義に対してJanssen（オーストラリア）とSanofi（杭州）から報酬を受けた。Vohringer、Angst、Gershon、Phelps、Bauer博士には競合利益はない。

著者の詳細 1 Department of Psychiatry, Tufts University, 800 Washington St, Boston, MA 02111, USA. 2 Department of Psychiatry, Harvard Medical School, Boston, USA. 3 Zurich University, Zurich, Switzerland. 4 Department of Psychiatry, University of Chile, Santiago, Chile. 5 Departments of Psychology, Neuroscience, and Psychiatry, University of North Carolina, Chapel Hill, NC, USA. 6 Department of Psychiatry, Good Samaritan Regional Medical Center, Corvallis, OR, USA. 7 Discipline of Psychiatry and Mental Health, University of New South Wales, Sydney, Australia. 8 Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, Canada. 9 Department of Psychiatry and Psychotherapy, Carl Gustav Carus University Hospital, Technische Universität Dresden, Dresden, Germany. 10 Department of Psychiatry and Psychology, Hospital Clinic, Institute of Neuroscience, University of Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM, Barcelona, Catalonia, Spain. 11 Department of Psychiatry, University of Miami, Miami, USA.

受領: 2021年12月15日受理: 2022年6月16日

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