うつ病と病時行動は、共通する炎症経路に対するヤヌスの二面性の応答である

うつ病と病時行動は、共通する炎症経路に対するヤヌスの二面性の応答である

Michael Maes, Michael Berk, Lisa Goehler, Cai Song, George Anderson, Piotr Gałecki, Brian Leonard

BMC Medicine 2012, 10:66

抄録

うつ病が病時行動の一形態であるのか、それとも病時行動の結果であるのか——この問いは、臨床的・基礎的翻訳研究において大きな重要性を持つ。

病時行動とは、感染や免疫的外傷によって引き起こされ、炎症性サイトカインによって媒介される行動の複合体である。急性炎症と戦うためにエネルギーを温存することで回復を促進する、適応的な応答である。

病時行動とうつ病には、現象論的に顕著な類似点がある。たとえば行動抑制、食欲不振・体重減少、メランコリー症状（アンヘドニア）、身体・生理的症状（疲労、痛覚過敏、倦怠感）、不安症状、神経認知症状などである。

しかし臨床的うつ病においては、ある移行が起きる。すなわち、免疫炎症経路の感作、脂質・タンパク質・DNAへの酸化ストレス・窒素化ストレスによる進行性の障害、そして自己エピトープに向けられた自己免疫応答への移行である。後者のメカニズムは神経進行性プロセスの基盤となり、複数回の抑うつエピソードが神経組織の損傷と、それに伴う機能的・認知的後遺症を引き起こす。

このように、共通する免疫炎症経路が、病時行動の生理と臨床的うつ病の病態生理の両方を支えており、それが両者の現象論的な部分的重複を説明する。炎症はヤヌスの二面性をもつ応答を引き起こす可能性がある——良い急性の側面（病時行動を通じた保護的炎症の生成）と、悪い慢性の側面（たとえば臨床的うつ病。これはより明確でないトリガーに続く、（神経）炎症と（神経）変性プロセスの間の正のフィードバックループを持つ、生涯にわたる障害である）。

はじめに

臨床的うつ病と病時行動の間に現象論的類似性があること、そして両者が共通する経路——すなわち炎症反応系（IRS）の活性化——を共有する可能性があることを最初に示唆したのは、1993年の報告である。

病時行動とは、多くの哺乳類種において急性感染と組織損傷によって典型的に引き起こされる行動の複合体である。その特徴的な行動パターンは以下からなる：倦怠感、痛覚過敏、発熱、無気力と周囲への無関心、嗜眠、行動抑制、運動活性・探索・毛づくろいの低下、生殖能力の低下、アンヘドニア、傾眠と睡眠傾向の増加、食欲不振・体重減少、集中力の低下、不安。

病時行動はIL-1、TNFα、IL-6などの炎症性サイトカイン（PICs）の影響を通じて媒介されるという証拠が豊富にある。

この文脈において、臨床的うつ病がとりわけPICsおよびC反応性タンパク・ハプトグロビンなどの急性期タンパク質の増加を特徴とする免疫炎症性障害であるという豊富な証拠がある。

大うつ病の特徴的症状には、食欲不振、体重減少、疲労、嗜眠、睡眠障害、痛覚過敏、運動活性の低下、集中力の低下が含まれる。さらに、食欲不振・体重減少・精神運動抑制といった「植物的症状」は、臨床的うつ病における炎症マーカー（上記3つのPICsすべてによって合成が誘導される急性期タンパクであるハプトグロビンの血漿中濃度増加など）と有意に関連している。

こうして、病時行動と臨床的うつ病の両者には、行動的にも炎症的にも著しい類似性があると結論できる。

病時行動の性質

炎症性誘発因子（急性ウイルス・細菌感染や炎症性外傷など）は自然免疫系の受容体などの「センチネル（番兵）」によって検出され、炎症組織内の免疫細胞を標的とするPICsなどの炎症性メディエーターを活性化する。

適応的な炎症応答は、トリガーが排除され、損傷組織が修復されると終息する。これは「炎症の収束」として知られる現象である。

このセクションで説明するように、PICsが誘導する病時行動は、炎症の収束と、炎症中に増大するエネルギー需要において重要な役割を果たす。

病時行動とエネルギー消費

病原体の脅威に対抗することは大量のエネルギーを消費し、利用可能なエネルギーを配給する。TNFαシグナルなどのPICシグナルは、この増大したエネルギー需要とエネルギー供給のバランスを調節し、食物摂取・エネルギー消費・基質利用を制御する。

PICs は負のエネルギーバランス（脂肪分解の亢進、組織タンパク質の喪失と筋タンパク質合成の低下、糖新生）と自発的エネルギー利用の低下を特徴とする、この著しく増大したエネルギー需要において中心的な役割を果たす。

中枢神経系（CNS）は、PICsが求心性迷走神経シグナルを活性化すること、TNFαが孤束核の感覚核に作用すること、および3つのPICSすべてが異なる経路を通じて脳に侵入することを通じて、末梢の炎症応答に関する神経的・体液的シグナルを受け取る。

これらのPICsはその後、運動活性・神経認知・生殖活性などのエネルギーを消費するプロセスをシャットダウンする。こうして代謝エネルギーは脳と一部の末梢臓器から引き上げられ、侵入した病原体の有害な影響に対抗するために再配分される。このプロセスによって節約されたエネルギーは発熱に寄与し、免疫細胞の炎症状態を増強する。

無気力・倦怠感・傾眠・精神運動抑制・認知障害・性欲低下などの病時行動症状の多くは、運動・性的・脳活動を制限し、それによって代謝エネルギーを一次感染との戦いに向けるために機能する。

免疫応答は高度にカロリー依存的であり安静時エネルギー消費を増大させる一方、運動抑制などの病時行動応答はこの重要なエネルギーを温存しうる。

病時行動と発熱

軽度から中等度の発熱（高熱とは対照的に）は正の適応応答であり、宿主の防御と感染への抵抗力を強化する。たとえば多形核白血球の貪食能と運動性を高め、細菌を殺し、ウイルスの複製を抑制する。加えて、IFNsなどのPICsやサイトカインは発熱中により活性化される。

発熱性のIL-1と非発熱性のIL-18の相対的なバランス、および異なるCNS部位におけるそれらの内因性阻害因子が、発熱の有無と程度に寄与しうる。かつては感染と戦うために患者に人工的に発熱を誘発することさえ行われていた。

病時行動と食欲不振・体重減少

炎症誘発性の食欲不振は、刺激の大きさに比例し、刺激前の体重とは反比例する。食欲不振は、他の場合には細菌の産生を活性化するであろう鉄の摂取を制限するという仮説がある。しかしこれはきわめて投機的であり、より説得力ある適応機能として、食欲不振によるカロリー制限が炎症と病時行動を軽減するという見方がある。

運動抑制と食欲不振は、除脂肪体重の喪失・タンパク質異化の亢進・体タンパク質と体脂肪の喪失をもたらしうる。これらが合わさって、炎症誘発性の体重減少、最終的には悪液質（カヘキシア）を説明しうる。

図2の説明：急性炎症誘発性の病時行動の機能を示す。① 傾眠・嗜眠・睡眠傾向・痛覚過敏・運動活性・探索・毛づくろいの低下・認知障害・性欲低下・アンヘドニア・環境への無関心・不安を通じた、炎症のエネルギー消費効果からの生体保護（エネルギー節約）。② 食欲不振・体重減少を通じた抗炎症効果。③ 発熱を通じた病原体指向効果。

うつ病と病時行動の症状的・行動的類似点と相違点

表1の翻訳：

臨床的うつ病 vs 病時行動

「基本症状」について：臨床的うつ病では、ほぼ1日中続くうつ気分、ほぼすべての活動に対する興味・喜びの減退、食欲不振および/または著しい体重減少・増加、不眠または過眠、精神運動焦燥または抑制、疲労またはエネルギー喪失、思考力・集中力の低下がある。病時行動では、周囲との社会的相互作用への無関心、食欲不振・体重減少（体重増加はない）、傾眠、運動活性の低下（焦燥なし）、嗜眠、集中力の低下がある。

「実存的症状」について：臨床的うつ病では、無価値感・罪悪感、自殺念慮または自殺行動がある。病時行動では該当なし。

「メランコリー次元」について：臨床的うつ病では、うつ気分の際立った性質（アンヘドニア）、非反応性、日内変動、早朝覚醒、精神運動抑制、著明な体重減少がある。病時行動では、甘味付き牛乳摂取量の減少（アンヘドニア）、行動抑制があるが、日内変動・早朝覚醒はない、運動活性・探索の低下、著明な体重減少がある。

「不安次元」について：臨床的うつ病では、緊張・生理的行動・呼吸症状・泌尿生殖器症状・自律神経症状・面接時の不安行動がある。病時行動でも不安がある。

「身体・生理的次元」について：臨床的うつ病では、インフルエンザ様倦怠感、疼痛・痛み、一部の患者で筋緊張がある。病時行動では倦怠感・痛覚過敏（病時の中心症状）がある。

「発熱」について：臨床的うつ病ではわずかな体温上昇。病時行動では発熱。

「発症・経過」について：臨床的うつ病は緩徐な発症、増悪・寛解または再発・寛解、慢性、エピソードの感作、季節的変動、（軽）躁病エピソードがありうる。病時行動は急性発症、急性適応応答で最長19〜43日、延長することもあるがその場合は不適応、季節的変動なし、躁病エピソードなし。

「経路」について：臨床的うつ病は亜慢性炎症とPICs増加、細胞性免疫（CMI）活性化、炎症・CMI経路の感作、TRYCATsの活性化、酸化・窒素化ストレス（O&NS）、O&NSによる障害、自己免疫、神経進行。病時行動では急性炎症とPICs増加、CMI活性化あり、感作なし、TRYCAT経路は活性化されている可能性あり、O&NSは不明だがおそらくあり、O&NS障害なし、自己免疫なし、神経進行なし。

「トリガー」について：臨床的うつ病は多因子的・明確でない（心理社会的ストレス、医学的炎症性疾患、神経炎症性障害、炎症状態）。病時行動は急性・明確に定義されたもの（急性病原体・組織損傷）。臨床的うつ病のエピソードはトリガーから自律的になる傾向がある。病時行動は常に明確なトリガーへの応答。

「全体的特徴」について：臨床的うつ病は炎症関連の慢性進行性障害。病時行動は進化を通じて保存された炎症誘発性の適応行動応答。

「PICs のヤヌスの顔」について：臨床的うつ病は悪い「慢性」側面（神経炎症と神経変性プロセスの間の正のフィードバックループを持つ慢性障害）。病時行動は良い「急性」側面（炎症をサポートし、エネルギーを免疫細胞に再配分し、エネルギーを節約して負のエネルギーバランスを防ぎ、トリガーの排除を助け、抗炎症効果を持つ）。

DSM-IV-TRによれば、臨床的うつ病の診断は9つの基本症状のうち少なくとも5つが少なくとも2週間存在する場合に下すことができる。表1はこれらの9症状と、3つの部分的に重複する症状次元——①メランコリー、②不安、③身体・生理的次元——を示している。なお、多変量統計解析（パターン認識法）がこれらの基本症状と3つの症状次元を確認・妥当化しており、これらはバイオマーカーによって外的妥当性が確認されている。

うつ病と病時行動の明らかな相違点は自殺念慮・罪悪感・無価値感であり、うつ病の独自の実存的状態を示す症状である。また、「倦怠感の病態理論（malaise theory of depression）」——倦怠感、すなわち病時行動の中心症状をうつ病の核心的「感情」とみなす理論——も重要である。これによれば、気分の低下とうつ病のより独自の実存的状態は倦怠感の産物であり、病時行動に罹患していながら自分が病気であることを知らない人間が、そのエネルギー欠如と神経認知障害を個人的失敗と解釈してしまい、罪悪感や無価値感が生じると考える。

ただし多変量統計解析は、うつ病患者のうち倦怠感を含む身体・生理的症状に苦しむのは一部であることを示しており、これは「倦怠感がうつ病の核心的感情である」という見解と相容れない。

うつ病のステージングと病時行動の経過の比較

一部の患者は単一のうつ病エピソードのみを経験することがあるが、過去20年間の縦断的研究は、臨床的うつ病が典型的にはエピソード性または生涯にわたる疾患であることを示している。うつ病は古典的に自己限定的で短期間（6〜9ヶ月）の障害とみなされてきたが、その経過は大きく異なりうる。慢性的なエピソード（慢性うつ病）や頻繁な再発（反復性うつ病）をとりうる。さらに、うつ病患者の最大15%が治療抵抗性（少なくとも2回の適切な抗うつ薬試験に対する失敗として定義される）を発症しうる。

また、躁病・軽躁病エピソードを伴う双極性うつ病や、抑うつと躁/軽躁症状が混在する混合状態も存在する。

脳は最も代謝的に活性な組織の一つであり、エネルギーと気分は密接に絡み合っている。うつ病は脳のエネルギー産生の低下と関連し、躁病はエネルギー消費の増加と関連する一方、病時行動はエネルギーを温存する行動応答である。

単極性・双極性うつ病のいずれも進行性疾患の特徴を持つ。軽度または非特異的な症状から始まり、閾値下症状の前駆期に進行し、次いで急性エピソード、再発、または持続的・難治性疾患の慢性形態へと進行する段階を経ることが多い。より早い発症と、エピソードの長さ・数の増加は、さらなる再発への脆弱性増加と不良な転帰と関連する。この進行性経過は機能的悪化と神経認知障害を伴う。

また、感作モデルがエピソード再発のモデルとして提案されている。感作とは、心理的または器質的ストレッサーへの繰り返しの暴露が、これらのストレッサーへの再暴露に対する感受性を時間依存的・進行的に増加させることを意味する。McEwenのアロスタティック負荷モデルもこの進行パターンの記述に適用されている。また、単極性・双極性うつ病と抑うつサブグループ（産後うつ病など）で季節的変動が頻繁にみられ、たとえば春にピークがある。

これに対し、病時行動は急性かつ短期の状態であり、急性感染・外傷に対処して回復を促進するために生物学的に適切である。明らかに、軽躁/躁病症状、時間経過に伴う進行性悪化、季節的変動は病時行動の特徴ではない。

病時行動が延長または不適切に活性化されることがある。このような延長した病時行動複合体は機能不全となりやすい。慢性感染症や（自己）免疫疾患でもこれは起こりうる。運動・活動障害は病時行動に典型的に関連し、急性・慢性疾患（心疾患・関節リウマチ・がんを含む）における疲労・うつ・睡眠障害クラスターの一部をなす。一部の個人ではこれらの症状がICU入院後や放射性物質投与後に数年にわたって持続することもある。この状態はもはや有益でないにもかかわらず「病時行動」と呼ぶべきか、という問いが生じる。

臨床的うつ病と病時行動を支える共通経路

炎症と細胞性免疫

ヒトおよび齧歯類の研究は、PICsが病時行動の中心的メディエーターであることを明確に示している。炎症性トリガーは「神経軸（neuraxes）」すなわち上行性神経経路を誘発し、代謝的・消化器系・心血管系の課題に関する情報を、ストレス関連行動を媒介する脳領域に伝達する。

感染・免疫活性化は、末梢からPICsが媒介するボトムアップの炎症経路を活性化し、延髄尾側の迷走神経背側複合体・腹側延髄に達する。内臓感覚経路を介して脳に伝達されたこれらの炎症的挑戦は、病時行動、うつ病様・不安様行動を駆動する。さらに、PICsは内皮細胞トランスポーターによって脳に能動輸送されるか、血液脳関門欠損部位を通じて拡散しうる。これが全身性炎症が神経炎症とミクログリア活性化を引き起こす理由を説明しうる。

臨床的うつ病では、亜慢性炎症・CMI活性化の証拠があり、IFNγ関連経路の活性化を伴うTh1様応答を特徴とする。最近のメタ解析と最新の論文は、ヒトのうつ病においてPICs（特にIL-6・TNFα・IL-1）の増加とCMI活性化（ネオプテリンと可溶性IL-2受容体〔sIL-2Rs〕の高値で証明される）を確認している。

増加したネオプテリンはIFNγ介在性マクロファージ活性化の増加マーカーである。IFNαベースの免疫療法はC型肝炎ウイルス患者の多くに身体・生理的症状・抑うつ症状を誘発する。このIFNαベース免疫療法中の抑うつ症状の発症は、単球性サイトカイン・Th1様サイトカイン・Th2様サイトカインの上昇を含むサイトカインネットワークの誘導と強く関連している。

PICsとCMIサイトカインの増加は抑うつ症状を産生しうる。臨床的に関連する急性相モデルはサイトカイン投与によって提供される。動物実験では、IL-1・IL-6・TNFαなどのPICsおよびIL-2・IFNγなどのCMIサイトカイン（いずれも約50 μg/kg）が以下を誘発しうることが強く示されている：① 病時行動、② うつ病様症状（意欲行動の喪失・社会的探索の減少・食欲不振・体重減少・自発運動活性の低下・記憶障害など）、③ メランコリー症状（スクロースまたはチョコレートミルク溶液に対する選好の低下で示されるアンヘドニア、視交叉上核への作用を通じた概日時計の変化）、④ 不安（高架式十字迷路での不安原性効果・条件性恐怖記憶の増大）、⑤ 身体・生理的症状（疲労・痛覚過敏・自律神経症状）。

補償的（抗）炎症反射系（CIRS）の存在も重要である。IL-10（負の免疫調節サイトカイン）およびTGFβ（増殖抑制因子）産生の増加などの炎症性反射阻害が調節機構の例である。

臨床的うつ病においても比較可能な対抗調節プロセスが記述されている：IL-1受容体拮抗薬（IL-1RA）の合成増加（IL-1の機能を阻害する）、PICs誘発性のコルチゾール軸活性化とその結果としてのグルココルチコイドの免疫抑制活性、IL-10・IL-1RA・グルココルチコイドの産生を増加させることによる保護的なIL-6産生増加、IL-2への結合によりリンパ球増殖に必要なIL-2の量を制限するIL-2R濃度増加、免疫抑制因子として作用するハプトグロビンなどの急性期タンパク質の産生増加、リンパ増殖応答を抑制しうるプロスタグランジン産生増加、血漿トリプトファン濃度の低下（次節参照）。

著者らはこの補償的反射系を「補償的（抗）炎症反射系（CIRS）」と命名することを提案する。

病時行動は保護的炎症応答をサポートし（トリガーの排除を助け、エネルギーを炎症細胞に再配分する）、炎症の有害な影響から保護し（負のエネルギーバランスなど）、同時に抗炎症反射として機能する（カロリー制限と体重減少の抗炎症効果）。したがって、病時行動そのものが急性炎症に対するCIRS応答とみなされるべきである。

TRYCATsとトリプトファン経路

炎症と関連して一部のうつ病患者に確立された新しい経路として、トリプトファン代謝産物（TRYCAT）経路の活性化がある。この経路の最初の律速酵素はインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）である。IDOはIFNγとIL-1・TNFαなどのPICsによって活性化され、トリプトファンの異化を誘導し、トリプトファン枯渇と、キヌレニン・キヌレン酸・キサンツレン酸・キノリン酸などのTRYCATsの合成増加をもたらす。

うつ病では血漿トリプトファンの低下が頻繁にみられ、炎症バイオマーカー（急性期反応物質・サイトカイン増加）とCMI活性化（血清ネオプテリン・sIL-2Rs増加）のバイオマーカーと強く関連している。

動物実験ではIDO活性化が病時行動とうつ病様行動を分離しうることが最近示されている。BCG（ウシ型弱毒結核菌）接種はIDO活性化とPICs・CMIサイトカインの上昇を引き起こし、急性の病時行動エピソードの後にBCG投与1週間後から始まる慢性的なうつ病様症状を誘発した。病時行動はWT（野生型）マウスとIFNγR（−/−）マウスの両方で同等に誘発されたが、ミクログリアでのIDO活性化とその後のうつ病様行動にはIFNγとTNFαの両方が必要であった。またIDO欠損マウスはBCGのうつ病誘発効果に対して抵抗性を示したが、BCG投与後の正常な炎症応答は示した。

ただしこれらのTRYCATデータを臨床的うつ病に外挿することは難しく、臨床的結果は矛盾している。一連の研究では、うつ病患者へのトリプトファン負荷後に尿中TRYCATsの変化は認められなかった。しかし別の研究では抑うつ状態においてキヌレン酸レベルの低下とキヌレニン/キヌレン酸比の増加が観察された。この比率はキヌレニンとその一部の代謝産物（キノリン酸など）が抑うつ原性・不安原性・興奮毒性・神経毒性を持つ一方、キヌレン酸は神経保護的であることから、うつ病の病態生理にとって重要でありうる。

要約すると、急性炎症状態（IFNα免疫療法中など）ではIDO活性化はうつ病様行動の発症と強く関連しているが、臨床的うつ病ではそうではない。身体・生理的症状または自殺行動を持つ一部の患者のみが相対的なTRYCAT増加を示す。

IDO活性化は保護的CIRS機能を持つ。IDO誘発性の血漿トリプトファン低下とTRYCAT産生増加は、T細胞の活性化・増殖を減弱させることで一次免疫炎症応答を減弱させうる。この反射阻害はうつ病の自然寛解に関与している可能性があり、うつ病が時に自己限定的障害であるという観察と一致する。

うつ病を病時行動と区別する有害な免疫炎症経路

感作と自己免疫への移行

反復するうつ病エピソードによって免疫炎症応答が感作されるという証拠がある。CMI活性化のバイオマーカーであるネオプテリンは、1回のみエピソードを経験した患者より2回以上経験した患者で有意に増加している。同様に、血漿IL-1とTNFαは3回以上のエピソードを経験したうつ病患者で有意に増加している。

さらに、炎症誘発性のIL-1と関連したCMI刺激の投与がサイトカインネットワークの誘導を通じてうつ病誘発性サイトカインの病原性応答を増幅させ、炎症誘発性行動応答を増強しうる可能性が示唆されている。エピソード数の増加が再発リスクと治療抵抗性を増大させることが知られていることから、これらの所見は免疫炎症経路の感作が新たなうつ病エピソード発症への脆弱性を増大させることを示唆している。

免疫炎症メカニズムは、臨床的うつ病における5-HT抗体活性の高率（54.1%）、メランコリアにおける高率（82.9%）が正常対照（5.7%）と比較して高いことも説明しうる。この5-HTに対する自己免疫活性は、炎症バイオマーカー（IL-1・TNFα増加）とCMI活性化（ネオプテリン増加）のバイオマーカーと有意に関連している。

また、5-HTに対する自己免疫活性は過去のうつ病エピソード数とも関連しており、過去のうつ病エピソードへの暴露が抗5-HT抗体活性を増加させ、それが新たなうつ病エピソード発症リスクを高める可能性があることを示唆している。

O&NS障害への移行

多くの炎症性状態と同様に、臨床的うつ病は酸化・窒素化ストレス（O&NS）経路の活性化を伴う。O&NSは、うつ病におけるCoQ10・亜鉛・グルタチオンなどの抗酸化物質レベルの低下と免疫炎症応答によって増幅されており、抗酸化物質の低下・炎症・O&NS経路の活性化の間の悪循環を持続させる。

うつ病は活性酸素・窒素種（ROS/RNS）の増加だけでなく、脂質・タンパク質・DNA・ミトコンドリアへのO&NS障害をも特徴とする。これらのプロセスにおいてO&NS経路は膜脂肪酸と機能タンパク質の化学的構造を変化させうる。これら変化した脂肪酸とタンパク質が免疫原性を帯びるとき、これらの「ネオエピトープ」に向けられた自己免疫応答が生じ、エピトープの機能や化学的構造をさらに障害しうる。

神経進行への移行

臨床的うつ病において有害な影響を及ぼし、病時行動とは無関係な別の免疫炎症関連経路が「神経進行（neuroprogression）」である。これは神経変性・神経新生の低下・神経可塑性・アポトーシスの段階依存的でかつ潜在的に進行性のプロセスである。

多くの（すべてではないが）うつ病患者は進行性疾患の特徴を示す。より長い罹患期間とより頻繁なうつ病エピソードを持つ人は、その後の再発リスクが高い。再発エピソードはより多くの認知障害と関連する——記憶パフォーマンスはうつ病エピソードごとに2〜3%低下する。うつ病エピソードは認知症リスクの増加とも関連する。またより多くのうつ病エピソードは基礎的な脳変化、たとえば眼窩前頭皮質・前帯状皮質・海馬・基底核の体積減少と関連している。メタ解析では慢性うつ病（2年超）または反復性うつ病患者において海馬体積が有意に減少し、これがエピソード数と関連することが示された。治療抵抗性と罹患期間は右尾状核・左被殻体積の減少と関連する。

うつ病と病時行動の病因論的因子

病因論的に、病時行動は急性感染・炎症性外傷に対する急性期の適応CIRS行動として概念化される。しかし収束相が誘発されない場合——たとえばIRSが病原体を排除できなかった場合——炎症はCIRSにもかかわらず持続し、慢性炎症状態を引き起こしうる。

病時行動がこの急性から慢性への移行を防ぐ上で重要な役割を果たすのは、負のエネルギーバランスを補償し、活性化された免疫細胞にエネルギーを再配分すること等による。エネルギー貯蔵が枯渇するまでの移行時点は、エネルギー貯蔵の性質に応じて19〜43日と推定されている。

一方、臨床的うつ病には慢性的な炎症プロセスが伴い、以下のような多様なトリガー因子と関連する：心理社会的ストレス、脳卒中・アルツハイマー病・ハンチントン病・パーキンソン病・多発性硬化症などの脳疾患、心血管疾患、COPD、関節リウマチ・SLE・炎症性腸疾患、糖尿病・代謝症候群、HIV感染、がん、細菌トランスロケーション、産後期、血液透析、IFNα免疫療法。

うつ病においては病原体は主要な役割を果たさない。急性感染やEBV感染がうつ病発症のトリガーとなるという十分な質のエビデンスはないが、HIV感染や腸内グラム陰性菌のトランスロケーション増加などの慢性感染は臨床的うつ病と頻繁に関連する。

重要な点として、うつ病患者でより多くの再発エピソードを経験するにつれて、ストレスフルなトリガーがうつ病の発現に必要なくなっていく。9回以上の過去エピソードの後、トリガーとうつ病の関連は弱まり、エピソードはトリガーから切り離されて自律的に出現する。これもうつ病が進行性障害であり、エピソードが感作されるという知見によって説明されうる。

延長した・誇張した・不適応な病時行動はうつ病か

延長・誇張・不適応な病時行動という新しい概念を記述した文献がある。翻訳モデルでは、誇張した炎症・神経免疫応答は、いわゆる「延長した」病時行動——記憶障害を含む——と関連している。こうした誇張した応答は老齢マウスで観察される。

しかしうつ病は延長した「病時行動」の結果として生じる不適応症候群ではなく、慢性的な基礎免疫炎症・変性プロセスの帰結であると考えられる。この状態は適応応答ではもはやないにもかかわらず「延長した」病時行動と呼ぶことはできない——後者の用語は炎症性外傷に対する短期的適応応答を意味するからである。

うつ病を病時行動の進化的産物として感染からの保護と関連づける新仮説もある。しかしこれらの仮説は、臨床的うつ病が単純な行動応答ではなく、進行性の神経生物学によって駆動されるカスケードが進行性経過と病態生理につながる進行性障害であることを考慮に入れていない。

抗うつ薬治療

抗うつ薬は正常ボランティアと動物モデルにおいて有意な免疫調節・免疫抑制効果を持つ。三環系抗うつ薬（TCAs）と選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRIs）はIL-1β・TNFα・IL-6などのPICs産生を減弱させる。ほとんどの抗うつ薬（TCAs・SSRIs・可逆的モノアミンオキシダーゼA阻害薬・セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬・非定型抗うつ薬〔チアネプチンなど〕）はすべてIL-10（負の免疫調節サイトカイン）の産生を増加させ、かつ/またはIFNγの産生を低下させ、IFNγ/IL-10比の低下をもたらす。

しかしうつ病患者における生体内での効果はより不明確である。抗うつ薬のサブクロニック治療はうつ病患者の炎症徴候を一貫して減弱させるわけではない。最近のメタ解析では、SSRIs以外の抗うつ薬サブクラスは炎症性サイトカイン濃度を減弱させなかった。

臨床的うつ病では、抗うつ薬の免疫抑制効果に対する「抵抗性」が伴うようである。これは、免疫炎症経路が抗うつ薬によってはブロックできないプロセスによって継続的に活性化されていることを示唆しうる——たとえばネオ抗原決定基に向けられた自己免疫応答やグラム陰性菌の細菌トランスロケーション増加によって。

抗うつ薬は炎症治療において確立された免疫調節効果を持つにもかかわらず、臨床的うつ病における寛解は免疫炎症経路の正常化と関連しない。増大した活性と免疫炎症経路・O&NS経路・自己免疫応答・神経進行の感作が、うつ病のステージング——たとえば治療抵抗性と再発——を部分的に決定する。

したがって、うつ病において炎症・Th1活性化・O&NS・低下した抗酸化物質レベル・神経進行を標的とする新たな併用治療戦略が開発されている。たとえばスタチン・アセチルサリチル酸・ミノサイクリン・亜鉛・N-アセチルシステイン・クルクミン・ω3多価不飽和脂肪酸などである。

結論

図3の説明：病時行動と臨床的うつ病を比較する。病時行動はエネルギーを節約し、トリガーの排除を助け、抗炎症効果を持ち、回復を促進するCIRS（補償的〔抗〕炎症反射系）の一部である。PICs（炎症性サイトカイン）の増加が病時行動と臨床的うつ病の両方を支え、部分的な現象論的重複を説明する。うつ病は特定の経過と病態生理を持つ慢性障害であり、一次炎症応答を調節するCIRSを伴う。TRYCATs（トリプトファン代謝産物）異常、CMI（細胞性免疫）活性化、O&NS（酸化・窒素化ストレス）、特にその後遺症（O&NS障害・感作・自己免疫・神経進行）がうつ病の特異的な器質的基盤である。病時行動は急性トリガーへの行動応答であるのに対し、うつ病の発症は多様なトリガー因子と関連する。

病時行動は回復を促進するCIRS応答であり、エネルギーを節約し、トリガーの排除を助け、抗炎症効果を持つ。病時行動とうつ病の基本症状・メランコリー・身体生理的・不安症状次元は、横断的に現象論的類似性を持つ。しかし重要な相違として、病時行動の中心症状である倦怠感はうつ病患者の一部にしかみられず、有意な発熱は病時行動にのみ限られる。さらに、うつ病は食欲不振・体重減少ではなく過食・体重増加を伴うことも多い。

翻訳的研究は、炎症経路が病時行動と臨床的うつ病の両方の原因となりうることを示しており、両者の部分的な現象論的重複を説明しうる。

臨床的うつ病は、一次免疫炎症応答を調節するCIRS、および炎症とROS/RNS過剰産生からCMI応答の感作・進行性O&NS障害・自己免疫応答への移行を伴う。後者の経路は神経進行性プロセスの基盤であり、複数のうつ病エピソードが神経組織の損傷とその機能的・認知的後遺症を引き起こす。

病時行動も免疫炎症経路によって誘導されるが、臨床的うつ病とは対照的に、病時行動複合体は一次トリガーからの回復を促進する有益なCIRS効果を持つ。急性炎症が19〜43日以内に収束しない場合、慢性炎症が続き、慢性炎症病理への移行を引き起こしうる。病時行動はこの移行を防ぐ上で重要な役割を果たす。

急性感染は典型的に病時行動を引き起こすが、急性病原体が臨床的うつ病に主要な役割を果たすという証拠は少ない。トラウマ的な生活上の出来事は炎症状態を誘発し臨床的うつ病に至りうるが、心理社会的ストレスと病時行動の関連は記述されていない。

以上のことから、病時行動が有益なCIRS応答であるのに対し、臨床的うつ病は障害をもたらす進行性の障害である。炎症はこのようにしてヤヌスの二面性をもつ応答を引き起こす——良い「急性」保護的炎症側面（CIRSとしての病時行動を含む）と、悪い「慢性」側面（明確でないトリガーに続く〔神経〕炎症と〔神経〕変性プロセスの間の正のフィードバックループを持つ慢性障害である臨床的うつ病）。このヤヌスの顔はまた、進化を通じて保存された炎症誘発性の適応行動応答から、産業化社会で有病率が増大している炎症関連慢性進行性障害への移行をも表している。

参照文献リストを翻訳します。著者名・雑誌名・巻号頁はそのまま残し、論文タイトルのみ日本語に訳します。

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