衛生仮説 – 過去から学ぶが、過去に生きるのではない

はい、この論文「衛生仮説 – 過去から学ぶが、過去に生きるのではない」の要点をわかりやすく箇条書きで要約します。

衛生仮説の概要と変遷

  • 提唱 (1989年): Strachan博士が、兄弟が多い家庭ほどアレルギーが少ないという観察から、「幼少期の感染症への曝露がアレルギー発症を防ぐ」という仮説を提唱した。
  • パラダイムシフト: 東西ドイツ統一後の研究で、公害の多い東ドイツより衛生環境の良い西ドイツでアレルギーが多いことが判明し、環境汚染以外の要因（衛生状態）に注目が集まった。
  • 拡張と一般化:
    • 「旧友仮説」: 人類と長く共進化してきた微生物（旧友）への曝露が免疫系を教育し、調節するという考え方。
    • 「農場効果」: 伝統的農場環境（動物との接触、未加工の牛乳の消費）で育つ子供はアレルギーになりにくいことが明らかになった。
    • 「微生物叢仮説」: 腸内細菌をはじめとする人体の微生物叢（マイクロバイオーム）の構成と多様性が免疫系の成熟に極めて重要であるという考え方。

なぜ衛生環境が良くなるとアレルギーが増えるのか？そのメカニズム

  • 免疫システムの教育不足: 現代の清潔な環境では、免疫系が「敵」（有害な病原体）と「味方」（無害な抗原や共生細菌）を学習し、適切に反応する訓練をする機会が減っている。
  • 微生物叢の多様性の低下:
    • 出生方法: 帝王切開では、産道を通る際に母親から受け取る有益な細菌（乳酸菌など）への曝露がなくなる。
    • 食事: 食物繊維が少ない現代的な食事は、腸内細菌のエサ不足を招き、多様性を減少させる。
    • 抗生物質の使用など: 現代の生活は微生物叢のバランスを乱す要因が多い。
  • 有益な微生物の働き:
    • 短鎖脂肪酸: 食物繊維を餌に腸内細菌が産生する物質。炎症を抑制し、免疫を調節する働きがある。
    • その他の代謝物: 細菌が産生するトリプトファン代謝物なども、免疫細胞の分化を調節し、過剰なアレルギー反応を抑える。

現代社会における解決策のヒント（過去から学ぶこと）

  • 食事の見直し: 食物繊維（特にイヌリン）を多く含む食品を摂取し、腸内細菌を育てる。
  • 環境への意識: 過度な除菌・抗菌を見直し、自然環境や動物との触れ合いの機会を（安全な範囲で）増やす。
  • 微生物叢の重要性の理解: 出生方法や乳児期の栄養（母乳育児など）が一生の健康の基盤を作ることを認識する。

結論

  • 衛生仮説は単に「不潔な方が良い」という話ではない。
  • 人類の進化の過程で築かれてきた「微生物と免疫系のバランス」が、現代の清潔すぎる環境によって崩れていることが問題の根源である。
  • 過去の生活様式に戻るのではなく、その知恵から学び、多様な微生物に曝露される機会を適切に取り入れることで、免疫システムの健全な発達を促し、アレルギー疾患を減らすことが可能である。

この論文は、衛生仮説が30年かけて「感染症」から「微生物叢」へと焦点を移し、免疫学、微生物学、人類学などの知見を取り入れて発展してきたことをよく示しています。

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ファイル名: Pfefferle-2021-The-hygiene-hypothesis–learning-fr.pdf

ミニレビュー 公開日: 2021年3月16日 doi: 10.3389/fimmu.2021.635935

Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org 2021年3月 | 第12巻 | 記事 635935

編集者: Markus M. Heimesaat, Charité–Universitätsmedizin Berlin, Germany

査読者: Carl James Yeoman, Montana State University, United States Sean Michael Gibbons, Institute for Systems Biology (ISB), United States Hugh Sampson, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, United States

*連絡先: Petra I. Pfefferle petraina.pfefferle@uni-marburg.de

専門分野: この記事は、Frontiers in Immunology 誌の「微生物免疫学」セクションに投稿されました。

受領日: 2020年11月30日 受理日: 2021年2月17日 公開日: 2021年3月16日

引用: Pfefferle PI, Keber CU, Cohen RM and Garn H (2021) The Hygiene Hypothesis – Learning From but Not Living in the Past. Front. Immunol. 12:635935. doi: 10.3389/fimmu.2021.635935

衛生仮説 – 過去から学ぶが、過去に生きるのではない

Petra I. Pfefferle¹,²,³*, Corinna U. Keber¹,³,⁴, Robert M. Cohen¹ and Holger Garn²,⁵ ¹ 包括的生体銀行マールブルク、医学部、フィリップス大学マールブルク、包括的生体銀行マールブルク、マールブルク、ドイツ ² ドイツ肺研究センター (DZL)、マールブルク、ドイツ ³ ドイツ生体銀行同盟、マールブルク、ドイツ ⁴ 病理学研究所、医学部、病理学研究所、フィリップス大学マールブルク、マールブルク、ドイツ ⁵ トランスレーショナル炎症研究部門 & シングルセルマルチオミクス中核施設、医学部、生化学薬理学センター、フィリップス大学マールブルク、マールブルク、ドイツ

30年以上前にStrachanによって提唱されて以来、衛生仮説は多くの改訂と適応を経てきた。このレビューは、衛生仮説の始まりまで遡り、時間とともに衛生仮説を洗練し一般化してきた多くの側面を考慮し、その発展における最も重要な里程標を記述する。疫学的観点から、衛生仮説はアレルギーへの初期の焦点を超えて拡大する包括的な概念へと進化した。衛生仮説は免疫学的、微生物学的、および進化的側面を含む。このように、元々提唱された仮説は、より自然な環境に近い場所で最初に進化した人類に対するポストモダンな生活様式の影響を説明する全体論的モデルへと発展した。最も顕著な外部影響としての食事と微生物叢に焦点を当て、これらの不一致と結果として生じる健康状態を記述し、先進社会に住む人々で頻繁に失われた免疫恒常性を再確立するための潜在的な解決策を指摘する。

キーワード: 衛生仮説、アレルギー、喘息、免疫寛容、T細胞応答、微生物叢

昨年、私たちは衛生仮説の30周年を祝った。Strachanが1989年に衛生仮説を構築して以来(1)、アレルギー疾患の起源を説明するという彼の基本的な考えは時代の試練に耐えてきた。人類、その微生物叢、そして絶えず近代化する環境がどのように相互作用して免疫調節異常を促進してきたかについての基本的な考えは持続し、一般の想像力の一部となっている。ここでは、衛生仮説の歴史と関連するトピックに関する編集上の概要を提供し、特別号研究トピック「衛生仮説とその免疫学的意義」に収集された記事の枠組みを提供することを目的とする。

年代順の概要 衛生仮説の疫学的基础は、衛生仮説が提唱されるずっと前から明らかになっていた。1960年代と1970年代に2つの単純な観察がなされた。まず、スウェーデンの研究が、都市部または農村部に住む人口集団間の喘息と社会医学的状態の有病率の違いを記述した(2)。数年後、カナダのサスカチュワンで実施された集団ベースの研究は、アレルギーが、農村部で伝統的に生活する先住部族では、都市部の生活環境に住む白人カナダ人と比較して頻度が低いことを示した(3)。さらに、著者らは、幼少期の頻繁な細菌感染がアレルギー疾患との逆相関の原因である可能性があると仮定した。1980年代後半に英国の人口で行われたStrachanの観察はこれらの知見を裏付け、後にこの概念を「衛生仮説」と名付けるのに役立った。

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Pfefferle et al. 衛生仮説 – 年代順の見方

2000年に。簡単に言えば、Strachanは、幼少期の兄弟間での感染の伝播が、後の人生でのアレルギーに対する防御と関連していることを示唆した(4)。この仮説は、「鉄のカーテンの崩壊」直後に西ドイツと東ドイツの間で喘息とアレルギーの有病率を比較した研究によってさらに実証され拡張された(5, 6)。興味深いことに、これらの研究はアレルギー研究におけるパラダイムシフトを引き起こした。それまで、環境汚染はアレルギー発生の主要な力として広く見なされていた。環境データは、東ドイツでは西部と比較して産業排出による汚染レベルが明らかに高かったため、研究チームは東ドイツの子供たちのアレルギー疾患の有病率が高いという仮説を立てた。驚いたことに、研究者たちは西ドイツの子供たちの方がアレルギーの有病率が高いことがわかり、仮説が反証された。したがって、汚染物質以外の他の曝露がアトピー性疾患の発症に影響を与えると仮定された。社会人口統計学的および経済的要因、および家屋の衛生状態は、ドイツ人集団の両部分間のさらなる識別因子であることが判明した。改善された衛生状態と衛生は、アトピー性疾患と正の相関があった。さらに10年後のフォローアップはこの仮説をさらに検証し、生活様式の違いとアトピー性疾患の有病率は、再統一後10年以内に均衡し始めることを発見した。結果として、衛生仮説は社会的文脈におけるアレルギー疾患の発症の根底にある関係とメカニズムを説明する主要な仮説となった(6)。このパラダイムシフトに基づいて、Rookは「旧友仮説」を発表した。これは、感染症は人類の発展と長い共進化的歴史を持ち、幼少期にこれらの微生物への適切なレベルの曝露は免疫偏差とアレルギー疾患から保護する可能性があると論じている。これらの人生早期の潜在的な病原体への曝露は、子宮内環境で優勢なタイプ2からより防御的なTヘルパー(Th)1応答へと発達中の免疫系を教育するかもしれない(7)。次の里程標は、千年紀の変わり目に行われた所謂「アルプス農場研究」から得られた知見に関わる。Von MutiusとBraun-Fahrländerは、アルプスの伝統的農業環境は、ポストモダンで都市化された生活様式とは大きく異なる社会文化的および生態学的ニッチを表すという独特の状況を認識した。多くの疫学的研究において、彼らは未加工の農場牛乳の消費や農場動物との密接な接触などの伝統的農業特性がアレルギー防御的に作用し、これらのパラメーターがより高い微生物負荷と関連していることを確認した。これらのアルプス農場研究はStrachanの基本的な考えに実質的な証拠を追加し、人間の健康と（人生早期の）微生物への曝露との関係についてのより広い視点と理解につながった(8, 9)。北欧で実施された研究によってさらなる証拠が追加された。1990年代後半にスカンジナビアとバルトの子供たちで実施された研究は、東部諸国では微生物因子がアレルギー疾患の有病率の低下と関連していると記述した(10–12)。次に、フィンランドとロシアの国境の両側で実施されたカレリア研究は、同じ民族的背景を持つが異なる生活様式を持つフィンランドとロシアのカレリアの子供たちにおける環境微生物負荷がアレルギー疾患の発症に与える影響に取り組んだ(13)。これらの研究はアルプス農場研究を裏付け、アレルギー発症における微生物環境を主要因として指摘した。さらに、これらの研究は、免疫刺激的な微生物世界の多様性と豊かさが、有能で、寛容誘導性および防御的な免疫系構成を確立するのに重要である一方で、ポストモダン環境で見られるそれらの刺激の欠如または枯渇は免疫偏差とアレルギー疾患の発症を促進することを実証している(14)。さらに、2つの関連研究[横断研究「農場生活とアントロポソフィー生活様式に関連する子供の感作のアレルギー危険因子の予防(PARSIFAL)」および多施設共同、妊娠/出生コホート研究「アレルギーに対する保護：農村環境における研究(PASTURE)」]は、免疫系の適切な教育が母親の子宮内ですでに始まるという「機会の窓」の考えを支持する(15–17)。PARSIFAL研究は、微生物化合物が豊富な農場環境への母親の曝露が、学齢期の子孫におけるアトピー感作の発症と逆相関し、自然免疫系の受容体の上方調節と相関することを実証した(15)。さらに、妊娠中の母親の農場活動は、臍帯血サイトカインとアレルゲン特異的免疫グロブリン応答をTh1パターンに向かって調整することが示された(16, 17)。これらの知見は、思春期および成人期に発生する病的経路は出生前生活ですでに舗装されていると仮定するBarker理論(18)と一致する。

衛生仮説と細菌の世界 高速シーケンシング技術が確立され、私たちの体表面の微生物世界をより深く見ることが可能になる前でさえ、NoverrとHufnagleは「微生物叢仮説」を宣言し、それによって彼らは微生物叢が寛容誘導性免疫状態を発達させ維持するために不可欠であると主張した(19)。同様の考え方の概念が、以前にHolt、Sly、Björksténによって提案されていた(20)。微生物叢の再発見と、宿主の粘膜表面との強力な代謝的および免疫学的相互作用は、この基本的な考えの原理を強調し補完した(21, 22)。微生物叢研究は過去15年間で重要な成果を上げてきた。ここでは、衛生仮説とアレルギー発症の文脈で関連する可能性があるいくつかの側面のみを強調することができる。

系統発生的影響 器官表面での複雑な共生相互作用をよりよく理解するための興味深い概念が、2007年にMcFall-Ngaiによって提案された。彼女の進化的視点では、内骨格だけでなく適応免疫系も欠く無脊椎動物でなされた知見に光を当てた。したがって、無脊椎動物は、現在の理解では免疫学的記憶を欠く自然免疫系のみに頼らなければならない。そのような動物の腸内微生物叢の分析は、脊椎動物とは対照的に、その微生物居住者のコミュニティにおいてかなり低い多様性を示した。安定したコロニー形成者として同定されたのはわずかな菌株のみであり、ほとんどの細菌は一時的な訪問者として通過する。昆虫のような無脊椎動物のいくつかは、キチン和其他の化合物で構成される囲食膜によって細菌コロニーを上皮宿主細胞から分離する(24)。進化の過程で、上皮の微生物コロニー形成はより複雑になり始め、その結果宿主はこれらの多様化するコミュニティを管理する新しい戦略を開発することを余儀なくされた。特定の細菌を有益または有害として永続的に認識するためには、免疫細胞の世代を超えた免疫学的記憶を提供する適応免疫応答が必要であった。細菌コミュニティと適応免疫細胞の複雑なネットワークの両方の相互適応は、高度な消化および防御性能を持つ洗練された代謝的および免疫学的相互作用につながった。この共生は、有害な病原体と有益な共生生物および自身の健康な細胞をうまく区別するために、多様な微生物コミュニティによる宿主の免疫細胞の早期教育に基づいている。最後にMcFall-Ngaiは、複雑なシステムは失敗しやすく、アレルギーと自己免疫疾患はこの結果である可能性があると述べた(23)。

個体発生的影響 多くの最近発表された報告は、早期の微生物叢が免疫成熟[最近(25)でレビュー]および乳児期早期のアレルギー疾患の発症[最近(26)でレビュー]に与える影響を実証している。乳児の腸内微生物叢の発達の出発点は依然として不明であるが、間違いなく、分娩の過程は新生児の微生物叢の発達において重要なポイントであるようだ(27)。新生児の最初の腸内排泄物である胎便には、さまざまな細菌株が含まれていることが示されており、周産期の腸が細菌によってコロニー形成されていることを示している(28, 29)。画期的な研究で、Dominguez-Belloらは、新生児の微生物叢が膣産児と帝王切開(C) sectionで出生した新生児で異なることを報告した。著者らは、膣分娩で出生した新生児から得られた胎便サンプルでは Bacteroides、Bifidobacterium、および Lactobacillus spec. の高い存在量を発見したが、Staphylococcus、Streptococcus、Corynebacterium、および Propionibacterium spp. は主に帝王切開で出生した新生児の胎便サンプルで見られた(30)。膣通過中に母親の膣コンパートメントから転送された Lactobacilli と Bifidobacteria による新生児の大腸のコロニー形成は、ミルクベースの飼育への適応を促進するこれらの細菌の代謝特性により新生児に利点を提供する可能性がある。これらの細菌は、母乳由来の乳糖とヒトミルクオリゴ糖(HMOS)(31)を代謝することができ、免疫調節性の短鎖脂肪酸(SCFAs)(32)と共役トランスリノール酸(tCLAs)(33)を提供することが示されており、これらはシクロオキシゲナーゼ2(COX-2)の転写を調節することにより(34)、プロ炎症性エイコサノイド産生を減少させ、抗炎症性M2マクロファージ分化を誘導することが示されている(35)。しかし、これらの分娩方法に関連する違いは新生児期を超えてどの程度持続的かつ決定的なのだろうか？Chuらは最近、微生物叢の機能と組成が生後6週間以内にすべての身体部位で著しく多様化し、この時点で対応する母親の身体部位の微生物叢に似ていることを示した。乳児の分娩方法や他の出生前因子はこの発達に影響を与えないようである(36)。コペンハーゲン喘息前向き研究2010(COPSAC2010)コホートからのデータは、微生物叢の成熟が腸内細菌叢のさらなる発達と後の人生での喘息リスクに及ぼす重要性を強調した。その研究で、Stockholmらは、学齢期の喘息発症の文脈で、出生から1歳までの膣分娩と帝王切開で出生した乳児の腸内細菌叢を比較した。帝王切開と膣分娩で出生した乳児の間の顕著な違いは、生後1週間および1ヶ月で観察されたが、これらのグループ間のわずかな違いのみが生後1年で見られた。学齢期喘息のリスク増加は、少なくとも1年間帝王切開関連の組成を維持した帝王切開出生乳児のサブグループでのみ観察された。著者らは、膣分娩および/またはその後の乳児微生物叢の成熟は、後の人生の課題により適応可能な、より堅牢で安定した微生物叢を子孫に支持するかもしれないと結論付けた(37)。生後1ヶ月以内の母親の微生物叢へのさらなる曝露(38)、および栄養的影響（例：母乳育児の中止）(39)は、乳児期早期の腸内細菌叢の成熟を促進する可能性がある。

栄養的影響 微生物叢は、最近の数十年で観察されたアトピー性疾患の流行とどのように関連しているのだろうか？ブラジルのアマゾナス-オリノコ盆地に住む先住部族で実施された最近発表された研究は、この質問に答えるのに役立つかもしれない(40)。この研究では、原始的で自然に近い生活様式を維持しているヤノマミの半遊牧民の狩猟採集民の腸内細菌叢を、農村および都市環境で西洋化されたまたは非祖先的生活様式を特徴とする人口を代表する被験者と比較した。ヤノマミの微生物叢は、西洋化された対応者よりも有意に多様であった。さらに、ベネズエラ人とブラジル人のヤノマミ先住民を比較した追加の研究は、これらの人々における微生物叢の特定の環境条件への高いレベルの適応性を示した。高い分類学的多様性が両方のサブ部族で見られたが、微生物叢の組成は著しく異なっていた(41)。これらの知見は、微生物叢の組成に影響を与える環境および生活様式因子、したがってその欠如が西洋化社会における分類学的および代謝的多様性の喪失を促進する可能性があることを指摘している(42)。食事は、現代と古代の生活様式の間で異なる最も顕著な環境因子の一つである。ヤノマミのような先住民の食習慣は季節循環による時折の限られた食料供給に強く依存している一方、先進社会に住む人々は、いつでも豊富に入手可能な高カロリー食品へのアクセスを持っている。さらに、先住民文化の食事は、プランテン、マニオク、サツマイモなど、イヌリンが豊富な、栽培が容易な植物由来の高食物繊維製品に基づくことが多い(43)。高食物繊維食、特にイヌリンは、結腸内のBifidobacteriaなどの有益な細菌の効果的な増強剤として知られており、腸の恒常性を安定させる(44)。これらの知見を臨床的アプローチに翻訳するために、McLoughlinらは短期のプラセボ対照試験で喘息患者に可溶性イヌリンを適用し、イヌリンを経口投与された患者に一連の有益な効果があることを報告できた。プラセボ群と比較して、イヌリン治療患者は痰中の好酸球数が有意に減少し、全体的に喘息コントロールが有意に改善されたと報告した。イヌリンと Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus rhamnosus GG、Bifidobacterium animalis subspecies lactis の多菌種プロバイオティクス混合物の併用投与による痰細胞中のヒストン脱アセチル化酵素9(HDAC9)の阻害は、乳酸菌がプレバイオティクス投与と組み合わせて宿主応答を調節するメカニズムにエピジェネティック経路が関与していることを示した(45)。有益な共生細菌によって放出される多くの最近認識された代謝産物は、主に腸で、しかし他の粘膜表面でも免疫調節効果を伝達する(46)。特に、食物繊維由来で結腸の内腔に放出されるSCFAsは、腸上皮細胞に吸収されると免疫調節とプロ炎症性サイトカインの阻害に寄与する(47)。ケモアトラクタントGタンパク質43受容体に結合することにより、SCFAsは炎症応答を調節することができ(48)、腸管炎症で示されている(49)。トリプトファンは、多くの有益な微生物によって産生されるアミノ酸で、インドール誘導体に分解され、アリル炭化水素受容体(AHR)に結合し、これによって上皮バリアでの免疫細胞の活性を調節する可能性がある。それは、抗炎症性IL-10発現に関連する制御性T細胞のAHR依存性分化を含む。さらに、Th2細胞はTh1応答を支持して転写因子レベルで阻害される(50)。多くの有益な細菌が、腸上皮バリアでのT細胞サブセットの調整に寄与する。腸上皮をコロニー形成する Bacteroides sp. および Clostridium clusters IV and XIVa は、腸上皮細胞を刺激して胸腺ストローマリンホポエチン(TSLP)、形質転換増殖因子(TGF)-β、インターロイキン(IL)-25を放出することが知られており、これらは組み合わさって樹状細胞(DCs)に寛容効果を誘導する可能性がある(51)、例えば、TGF-βとレチノイン酸の分泌によって。両方の因子は、核内転写因子 forkhead box P (FoxP3) の活性化により、ナイーブT細胞の制御性T細胞への分化を開始する(52)。これらの調節機構は、「病原共生体」或其他の損傷因子によって挑戦される。これらのストレッサーの存在下では、Th1、Th2、Th17エフェクター細胞サブセットの過剰拡大は、感染した器官での炎症応答、またはこれらの細胞の移動によって遠隔部位での炎症応答をもたらす可能性がある。つまり、喘鳴とアトピー感作に関連する Clostridium difficile は、幼少期に獲得されると最初に腸内バランスを乱すことが示されている(53)。胃腸管から呼吸器系へ移動すると、肺に確立された微生物叢もアレルギー疾患、すなわちアレルギー性喘息の発症に役割を果たす可能性がある。腸が免疫防御機構の確立と調節に主要な役割を果たすことが知られているが、「腸-肺軸」だけではアレルギー性喘息の増加を完全に説明できないかもしれない(54)。多くの研究が肺微生物叢に焦点を当ててきたので、頻繁に吸入される環境微生物、呼吸器系の微生物コロニー形成、およびアレルギー性喘息の有病率の間に強い関係があることが明らかになってきた(55)。例えば、「欧州共同体における喘息の遺伝的および環境的原因を特定する多分野研究(GABRIEL)アドバンススタディ(GABRIELA)」研究からの結果は、建物環境関連細菌の呼吸器系への転移を示唆した。農家の屋内塵サンプルと農家の子供たちの鼻スワブは、農村の非農家の子供たちから収集されたそれらのサンプルよりも高い細菌多様性を示した(56)。最近、PASTURE研究のフィンランド部分で実施された研究によって新しい証拠が追加された。Kirjavainenらは、いわゆる「室内微生物叢」の生態学的多様性がアレルギー性喘息の有病率と逆相関することを報告した。以前の農場研究を実証し、この報告はさらに、自然環境における微生物の多様性と組成が早期発症アレルギー性喘息のリスク低下と関連しており、伝統的農業がこの効果の代理指標であるという仮説をさらに検証した(57)。しかし、高い微生物多様性に関連する細胞および分子メカニズムは何か？興味深いことに、農場研究は一貫して、高度に多様な環境微生物叢とアレルギー性喘息との間に逆相関があることを示したが、これは花粉症やアトピー感作などの他のアレルギー症状には当てはまらなかった。一方、エンドトキシン曝露はアトピーに対して保護するが、高濃度で吸入されると非アレルギー性喘息と早期の喘鳴発症のリスクを促進する。農場研究から得られたこれらの知見は依然として衛生仮説に挑戦しており、微生物コロニー形成と微生物化合物への曝露は別々に考慮されるべきである可能性を示している(58)。有益な環境細菌を呼吸器系の微生物コミュニティに統合すると、上皮で局所的なT細胞バランスのとれた抗炎症環境を確立する寛容誘導性の粘膜共生につながり、おそらくバランスの取れた腸内細菌叢によって強化される。エンドトキシンは自然免疫TLRシグナル伝達の強力な活性化剤であり、B細胞駆動の感作とIgE抗体の形成を減弱させることができる(59)。2003年にすでに、Vercelliは、低エンドトキシン曝露ではTh2駆動のアレルギー応答から、高レベルの環境エンドトキシン下では肺での顕著なTh1応答への切り替えを仮定した。これは、エンドトキシンが過負荷の環境での非アレルギー性喘息の有病率の上昇を説明するかもしれない(60)。

結論 衛生仮説の多くの側面と局面は、疫学、免疫学、微生物学、人類学などの様々な科学分野から来る概念と知見によって支持されてきた。過去30年間で、私たちはT細胞ネットワークの複雑さと可塑性に関する多数の新しい洞察を得て、外部因子との関係で強力でよく調整された適応免疫応答の複雑さと重要性を認識するようになった(61)。出生前および出生後生活事象を特徴づける初期発達の知見は、後続の免疫応答を調整し、教育し、形成する早期警告システムとしての自然免疫系の初期の役割を強調した(62, 63)。進化生物学と人類学からの証拠は、宿主-環境相互作用が進化的適応を通じてどのように洗練されるかを理解することを可能にした(58, 64)。微生物学は、人類と微生物の間の独特の共生として人体全体に確立される微小生態系に関する基礎的な知識を追加した。そして最後に、導入の声明に戻ると、約30年前にStrachanとvon Mutiusによって最初になされたような疫学的観察は、依然として仮説に挑戦し洗練し続けている。

著者の貢献 記載されているすべての著者は、作品に実質的、直接的、かつ知的な貢献をし、出版を承認しました。

資金 この作業は、フィリップス大学マールブルク図書館によって資金提供されました。

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Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org 2021年3月 | 第12巻 | 記事 635935

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