強迫性障害

強迫性障害

Dan J Stein

強迫性障害は、頻度が高く、慢性経過をたどり、経済的コストが大きく、能力を障害する疾患であり、いくつかの医療現場に現れるが、認識不足・治療不足である。長年にわたり、強迫神経症は、無意識の精神の働きを理解するための重要な窓を提供する障害と見なされてきた。今日では、強迫性障害は、特定の神経回路の病理によって媒介され、特定の薬物療法および心理療法介入に反応する、神経精神障害の良い例と見なされている。将来、神経解剖学、神経化学、神経行動学、神経遺伝学、神経免疫学の研究からのデータを統合した、この障害の起源のより正確な描写が期待できる。

強迫性障害はかつて稀な疾患と考えられていたが、現在では最も有病率の高い精神障害の一つであるだけでなく、最も能力を障害する医学的障害の一つでもあると見なされている。以前、強迫神経症は無意識の葛藤の観点から記述されていた。今日では、それは特定の神経回路によって媒介され、トゥレット症候群やシデナム舞踏病などの神経疾患と密接に関連する神経精神障害と見なされている。

記述

症状

強迫性障害は、不安を増大させる侵入的思考またはイメージ（強迫観念）と、不安を軽減する反復的または儀式的行動（強迫行為）を特徴とする。精神障害の診断と統計マニュアル（DSM-IV）における強迫性障害の診断基準の最新の改訂版では、強迫行為は観察可能な行動または精神的な儀式であり得ることが強調されている（パネル1）。

強迫性障害で最も頻度の高い症状は、汚染への懸念とそれに続く洗浄、または自分自身や他者への危害への懸念とそれに続く確認行為である。因子分析により、対称性への懸念と整列儀式の症状クラスター、およびため込みに焦点を当てたクラスターなどの追加のサブグループが示されている（パネル2）。しかし、性的、宗教的、身体感的、音楽的症状を含む多くの強迫観念と強迫行為が同定されている。

強迫性障害の症状は、時代（例えば、病的な宗教的確信は長く記録されている）や場所（多くの文化を越えて同様の症状が見られる）による変動が少ない。個人において優位な症状は時間とともに変化しうるが、子供と大人の間で症状は大きく異ならない（ただし、発達段階を反映する可能性があり、例えば子供はより具体的なタイプの儀式を持つことがある）。

しかし、症状はチックのある患者とない患者で異なり、おそらく心理学的な違いを示している。患者は一般的に自分の症状の過剰さを認識しているが、その洞察力は様々であり、洞察力が乏しいと判断される者もいる。強迫性障害症状における洞察力の欠如は、前頭葉病変と関連している可能性がある。強迫的緩慢さの患者は、より高度な神経学的障害を特徴とする別のタイプの強迫性障害を持っている可能性がある。

診断

DSM-IVの強迫性障害の基準は、症状が一般的な医学的障害または物質によるものであってはならないと述べている。強迫性障害の症状は、皮質-線条体-視床-皮質回路の様々な神経学的病変と関連付けられており、これはドパミン作動薬（メチルフェニデートやコカインなど）の投与後、または連鎖球菌感染後（おそらく自己免疫性に）生じる可能性がある。

臨床的に有意であるためには、強迫性障害の症状には顕著な苦痛と機能障害が伴わなければならない。臨床下の強迫症状は珍しくなく、正常な発達の経過中に見られる。しかし、強迫性障害の患者は、生活の質に深刻な影響を与えるなど、実質的な障害を引き起こす可能性がある。

強迫観念と強迫行為は、強迫性人格障害を構成する柔軟性のない性格特性と混同すべきではない。軸I（例：強迫性障害などの症候群）と軸II（例：強迫性人格障害などの人格障害）の区別は時に不明瞭であるが、強迫性障害の強迫観念と強迫行為は、完全主義や過度の良心的などの強迫性人格特性とは質的に異なる。

同様に、時折の重複にもかかわらず、強迫性障害の症状は、他の不安障害に見られる恐怖や心配、気分障害に特徴的な反芻、精神病性障害の妄想とは明確に異なる。

パネル1：強迫性障害のDSM-IV診断基準*
A 強迫観念または強迫行為のいずれか
強迫観念は以下によって定義される：

  • 障害の経過中のある時点で、侵入的で不適切であると経験され、顕著な不安または苦痛を引き起こす、反復的で持続的な思考、衝動、またはイメージ
  • それらの思考、衝動、またはイメージは、現実の問題に関する過剰な心配ではない
  • その人はそのような思考、衝動、またはイメージを無視または抑圧しようと試みるか、他の思考や行動で中和しようとする
  • その人は強迫観念的な思考、衝動、またはイメージが自分の心の産物であることを認識している（思考挿入のように外部から押し付けられたものではない）

強迫行為は以下によって定義される：

  • その人が強迫観念に応答して、または厳格に適用されなければならない規則に従って、駆り立てられて行う反復的行動（例：手洗い、整頓、確認）または精神的行為（例：祈る、数える、言葉を黙って繰り返す）
  • それらの行動または精神的行為は、苦痛を予防または軽減すること、または何らかの恐ろしい出来事や状況を予防することを目的としている。しかし、これらの行動または精神的行為は、それらが中和または予防するように設計されているものと現実的に結びついていないか、または明らかに過剰である

B 障害の経過中のある時点で、その人は強迫観念または強迫行為が過剰または非合理的であることを認識している。（注：この定義は子供には適用されない）

C 強迫観念または強迫行為は以下を引き起こす：顕著な苦痛、時間を消費する（1日1時間以上）、またはその人の通常の日常動作、職業（または学業）機能、あるいは通常の社会活動や人間関係に大きく干渉する

D 別の軸I障害が存在する場合、強迫観念または強迫行為の内容はそれに限定されない（例：摂食障害の存在下での食物への没頭；抜毛癖の存在下での抜毛；身体醜形障害の存在下での外見への関心；物質使用障害の存在下での薬物への没頭；心気症の存在下での重篤な病気を持つことへの没頭；パラフィリアの存在下での性的衝動または空想への没頭；または大うつ病性障害の存在下での罪悪感のある反芻）

E その障害は、物質（例：乱用薬物、薬剤）または一般的な医学的状態の直接的な生理学的作用によるものではない

以下を指定する：
洞察力が乏しい場合：現在のエピソードのほとんどの間、その人が強迫観念と強迫行為が過剰または非合理的であることを認識していない場合

*参考文献4より改変。

強迫症状または常同症状は、自閉症、トゥレット症候群、前頭葉病変を含む多くの障害の固有の構成要素である。逆に、いくつかの障害は、強迫性障害に見られる症状に限定された焦点を持っている。例えば、身体醜形障害（想像上の醜さへの懸念）や心気症（想像上の病気への懸念）の患者は、身体感的強迫観念と強迫行為を持っている。強迫性障害と重複する特徴と精神生物学を持つ障害は、推定上の強迫性障害スペクトラムに含まれる。

疫学

疫学集水域研究は、全国的に代表性のあるサンプルと信頼できる診断基準に基づいた、強迫性障害の最初の疫学データを提供した。強迫性障害は4番目に有病率の高い精神障害であり、生涯有病率は2～5％であった。同様の方法を用いた国際共同研究の結果は、有病率が多くの異なる集団間で大きく異ならないことを示した。地域社会研究のレビューは、疫学集水域研究における強迫性障害の診断の妥当性についてのいくつかの懸念にもかかわらず、強迫性障害は成人と子供において珍しくなく、多くの知見が疫学集水域研究で記録されたものと同様の有病率を示していることを示唆した。

強迫性障害の男女比はほぼ同じであり、女性の有病率が男性よりも高い他の多くの不安障害や気分障害とは対照的である。強迫性障害の発症年齢は二峰性の分布を示す。一部の患者では、この障害は思春期またはそれ以前に始まる。若年発症の強迫性障害は男性に特に一般的であり、より強い家族性やチック障害との関連など、他の識別特性を持つ。他の患者は、例えば妊娠、流産、出産後に発症することがある。

疫学研究の結果は、強迫性障害が他の不安障害や気分障害と高い併存性を持つことを示す臨床研究の結果と一致している。これらの知見はまた、強迫性障害の一部の患者が、小児期の行為障害の症状や自殺未遂の増加率を含む衝動的な特徴を持つことを示唆している。

強迫性障害の急性エピソードは記録されているが、この疾患は一般的に慢性である。さらに、強迫性障害は実質的な直接・間接コストと関連しており、これらは認識の欠如、過少診断、不適切な治療によって複雑化している。患者は診療所を訪れることに恥ずかしさを感じたり、助けが利用可能であることを知らなかったりする可能性がある。ある調査では、症状発現から正しい診断までの遅延期間は17年であった。

パネル2：強迫性障害における強迫観念と強迫行為のサブグループ

強迫観念強迫行為
汚染への懸念洗浄、入浴、シャワー
自分自身/他者への危害、性的/宗教的懸念確認、祈り、安心感の要求
対称性、正確さへの懸念整列、順序付け
保存への懸念ため込み

評価

患者は頻繁に症状を隠すため、多くの医療現場における強迫性障害の可能性のある症状を認識し、「嫌な考えが何度も頭に浮かんできますか？」（強迫観念）や「何度も同じことを繰り返し行わなければならないと思いますか？」（強迫行為）などの質問を用いて定期的にスクリーニングすることが重要である。例えば、皮膚科クリニックでは、洗浄儀式が頻繁に見られる。形成外科を受診する患者は身体感覚への懸念を持っていることがあり、一般医療クリニックの患者は心気症の症状を持つことがあり、不随意運動障害（トゥレット症候群、シデナム舞踏病、ハンチントン病）または皮質-線条体-視床-皮質病変を持つ神経科患者は併存する強迫性障害を持つ可能性があり、子供は連鎖球菌感染後に強迫性障害を発症することがあり、妊婦は新規発症または増加した強迫性障害症状を持つことがある。

強迫性障害を評価するために、この障害と併存障害の症状を調査し、他の不安障害、気分障害、精神病性障害からの鑑別診断を可能にするために、徹底的な精神医学的既往歴と診察を行うべきである。一般的な医学的既往歴と診察も得るべきである。併存するチックは珍しくなく評価すべきであり、一部の患者では感染後に強迫性障害の症状が始まる。構造的脳画像検査などの特別な検査の適応には、遅発性、非定型症状、または重度の治療抵抗性が含まれる可能性がある。

症状の重症度は、Yale-Brown強迫尺度を含むいくつかの評価尺度で測定でき、これは臨床実践で容易に実施できるほどユーザーフレンドリーであり、この尺度の信頼性と妥当性は、強迫性障害のランダム化比較試験におけるゴールドスタンダードとなっている。この尺度は子供と思春期の若者向けにも適応されている。

患者自身の障害に対する説明、すなわち原因と治療についての彼らの理論を尋ねることが有用かもしれない。例えば、病的な宗教的確執を持つ患者は、自分の症状を宗教的な用語で見るかもしれない。一部の患者は、無意識の葛藤が症状の原因であるという見解を持っている。そのようなモデルを認識し、別の視点を提供することは、治療を開始する上で重要なステップである。消費者擁護団体やインターネットグループは、このような精神教育に有用に貢献できる。

病原論

神経解剖学

強迫性障害が特定の神経回路によって媒介されるという最初の示唆は、おそらく、流行性脳炎後パーキンソニズムと強迫症状、および線条体病変との関連を示す研究から来ている。強迫性障害の症状は、トゥレット症候群、シデナム舞踏病、ハンチントン病、パーキンソン病を含む、線条体が関与する様々な神経障害でも記録されている。

逆に、強迫性障害の患者は、神経精神医学的（例：神経学的軟徴候、嗅覚同定、誘発電位、プレパルス抑制、皮質内抑制）および神経心理学的（例：実行機能、視覚記憶機能）研究で使用される広範な測定法とパラダイムにおいて異常を示す可能性がある。これらの異常は皮質-線条体-視床-皮質の機能障害と抑制障害と一致しており、いくつかの証拠はそれらが強迫性障害に特異的であることを示唆している。しかし、脳イメージングの進歩は、強迫性障害にとって最も説得力のある神経解剖学的データを提供している。いくつかの研究では、構造イメージングにより皮質-線条体-視床-皮質回路における体積減少または灰白質密度増加などの異常が示されている。機能イメージングは、強迫性障害が、安静時、特に恐怖刺激への曝露中に、眼窩前頭皮質、帯状回、線条体の活動亢進を特徴とすることを一貫して示している（図1）。強迫性障害への分子イメージング法の応用は初期段階にあるが、構造的および機能的知見を支持するものである。

図1： 強迫性障害患者における眼窩前頭皮質と尾状核の活動亢進。ステレンボッシュ大学の許可を得て複製。

脳の他の領域も強迫性障害に役割を果たしている可能性がある。例えば、側頭葉の機能障害は強迫性障害と関連付けられており、強迫性障害における扁桃体の関与のいくつかの証拠がある。小児のイメージング研究は、強迫性障害における皮質-線条体-視床-皮質回路の関与を支持しており、時間の経過に伴う異なる領域における脳異常の進化を確認できる可能性がある。

薬物療法と行動療法はどちらも皮質-線条体-視床-皮質回路の活動を正常化することができる（図2）。これらのデータは、心身の統合的見解にとって重要な意味を持つ。ベースライン活動は薬物療法と心理療法への反応を異なるように予測するため、異なる方法が異なるメカニズムを介して有効である可能性がある。皮質-線条体-視床-皮質回路の神経外科的遮断も症状を軽減し、線条体容積を減少させることができる。

神経化学

セロトニン系はおそらく強迫性障害の媒介に関与している。このようなメカニズムの最初の証拠は、主にセロトニン再取り込み阻害薬である三環系抗うつ薬クロミプラミンが強迫性障害の治療に有効であったという知見であった。クロミプラミンの投与は、強迫性障害患者の脳脊髄液中のセロトニン代謝物5-ヒドロキシインドール酢酸の濃度低下を伴っていた。

図2： 強迫性障害における薬物療法または心理療法による皮質-線条体-視床-皮質回路の正常化。黄色の線は縫線核に由来し、皮質-線条体-視床-皮質回路および他の領域に広く投射するセロトニン作動性ニューロンである。ステレンボッシュ大学の許可を得て複製。

しかし、強迫性障害におけるセロトニン作動性機能の静的な測定値の研究結果は一貫しておらず、他の研究はより情報量の多い動的測定に焦点を当てている。例えば、セロトニン（5-HT）作動薬m-クロロフェニルピペラジン（mCPP）の投与は、強迫性障害症状の悪化と鈍化した神経内分泌反応を伴うことが示されている。セロトニン再取り込み阻害薬による治療後、mCPPに対する行動反応と神経内分泌反応は正常化するように見える。

この研究は、強迫性障害における特定の5-HTサブ受容体の役割についての疑問を提起する。例えば、mCPPのシナプス後5-HT受容体への影響は特に関連があるかもしれない。前臨床および臨床データはまた、5-HT終末自己受容体が重要な役割を果たすことを示唆している。眼窩前頭皮質におけるこの受容体の脱感作には、高期間・高用量のセロトニン再取り込み阻害薬投与が必要である。予備的なチャレンジ、薬理学、遺伝学、イメージングデータは、強迫性障害における5-HTの役割を支持している。

強迫性障害の媒介におけるセロトニン系の役割に関する研究は重要であるが、これまでのところ、セロトニン系の特定の異常が原因として同定されていない。実際、グルタミン酸神経伝達、いくつかの神経ペプチド、性腺ステロイドを含む多くの他の系も役割を果たしている。最終的には、強迫性障害における第二および第三メッセンジャー経路の役割を詳述する必要があるだろう。

一部の患者における強迫性障害の媒介に特に重要な可能性がある皮質-線条体-視床-皮質神経伝達物質系の一つはドパミンである。前臨床研究では、ドパミン作動薬の投与は常同行動をもたらすが、ヒトではそのような薬剤は強迫性障害の症状とチックを悪化させる可能性がある。逆に、ドパミン遮断薬は強迫性障害スペクトラムの一つであるトゥレット症候群の治療に使用される。さらに、セロトニン再取り込み阻害薬にそのような薬剤を追加することは、治療抵抗性の強迫性障害に有用である可能性がある。

神経遺伝学

強迫性障害に家族性の要素があることを示唆する初期の研究は、研究者がプロバンドと対照に対して構造化された診断面接を使用した、より最近の厳密な研究によって確認されている。また、いくつかの研究の結果は、強迫性障害とトゥレット症候群の間の遺伝的関係を示している。強迫性障害の症状を持つがトゥレット症候群の家族歴がある患者は、原発性強迫性障害よりもトゥレット症候群により類似した神経生物学的機能障害を持つ可能性がある。

機能的な遺伝子多型が強迫性障害の病因に役割を果たす可能性に注目が集まり始めている。初期の研究は、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）対立遺伝子の低活性との性的二型の関連を示唆したが、その後の報告は一貫していない。モノアミンオキシダーゼA（MAO-A）遺伝子の対立遺伝子との別の性的二型の関連もさらなる調査に値する。

セロトニントランスポーターなどのセロトニン系遺伝子の多型に関する研究も発表されているが、これまでのところ一貫しているとは証明されていない。5-HT1D多型に関する初期のデータは、終末自己受容体が強迫性障害の媒介に重要な役割を果たすという他の証拠を考慮すると特に興味深いが、まだ再現されていない。

最近の研究はドパミン作動性多型にも焦点を当てており、対立遺伝子がチックのある強迫性障害患者とない患者で異なる分布を示すことが示されている。このような研究は、最終的に、疾患の特性や治療反応の違いを含む、強迫性障害の異質性を詳述するための合理的なアプローチの基礎を提供する可能性がある。

神経免疫学

強迫性障害とシデナム舞踏病との関連の初期の報告は系統的な調査で確認され、いくつかの強迫性障害の症例が、皮質-線条体-視床-皮質回路を破壊する自己免疫プロセスに起因するかどうかの考察につながった。実際、連鎖球菌感染に関連する自己免疫性神経精神障害、すなわちPANDASという用語は、連鎖球菌感染後にチックの有無にかかわらず強迫性障害症状の急性発症を示す子供を記述するために作られた。

この貢献に続いて、強迫性障害の自己免疫仮説の様々な側面を探る一連の研究が行われた。例えば、PANDASの患者は脳イメージングにおいて異常な線条体容積を示す。さらに、彼らの強迫性障害およびチック症状は、血漿交換や静脈内免疫グロブリンなどの免疫調節介入に反応する。長期追跡調査では、特に抗生物質予防が連鎖球菌感染の再発予防に有効であった場合、ほとんどの患者で症状の持続的な改善が見られた。

強迫性障害の自己免疫仮説に関する研究の次のステップは、正確な免疫学的メカニズムを確立することである。いくつかの研究では、Bリンパ球抗原であり連鎖球菌感染後の後遺症発症の感受性マーカーであるD8/17の発現が、強迫性障害患者で増加していた。さらに、いくつかの研究者は、異常な自己抗体を含む強迫性障害におけるいくつかの免疫機能障害の証拠を示している。

免疫機能障害と強迫性障害の推定上の関連は、その特異性（他の障害との比較）、その頻度（他の可能性のある線条体障害との比較）、および他の精神生物学的要因（遺伝的変数など）との関係を決定するためにさらなる研究が必要である。それにもかかわらず、そのような研究はすでに強迫性障害を神経精神障害とする現在の見解を強化しており、最終的にはリスクのある子供の特定や新しい治療法につながる可能性がある。

神経行動学

強迫性障害の新しい薬物療法薬を探索するのに役立つ動物モデルの開発は、将来の重要な目標であり続けている。しかし、その間にも、多くの研究者は、強迫性障害の症状が動物の常同行動（反復的な非機能的な運動行動）を思わせること、線条体がパターン化された運動シークエンスの貯蔵所であること、常同行動を媒介する神経化学が強迫性障害のそれと重複していることを示唆している。

興味深い一連の動物モデルは、獣医行動学の実践に見られるものである。例えば、犬のアクラル舐性皮膚炎は、手を洗う代わりに舐めるいくつかの強迫性障害の症例を連想させる、足の反復的な舐め行動を特徴とする。この障害は、あるイヌの家系で他のものより一般的であり、その薬物療法反応プロファイルは強迫性障害のそれと非常に類似している。

他の知見は、常同行動の促進における環境要因の役割を示唆している。例えば、常同行動は閉じ込めや情緒的剥奪によって誘発される可能性がある。興味深いことに、剥奪条件下で育てられた霊長類は、線条体の構造に異常を示す。選択的セロトニン再取り込み阻害薬フルオキセチンは、情緒的に剥奪された霊長類の常同行動の薬物療法においてプラセボよりも有効である。

確かに、行動学の視点（動物行動の研究に影響を受けたもの）は、強迫性障害についていくつかの仮説を生み出してきた。推測的ではあるが、これらの仮説は、強迫性障害の近接メカニズムに関する研究を、その進化的基盤についての考えで補完するのに役立つという点で価値がある。考えさせられる一連の研究は嫌悪感に焦点を当てている。恐怖と嫌悪感は異なる経路によって媒介される。多くの不安障害において恐怖の媒介に扁桃体が重要である一方、皮質-線条体-視床-皮質および他の回路が強迫性障害における嫌悪感処理の障害に関与している可能性がある。

統合

多くの証拠が、強迫性障害の媒介における皮質-線条体-視床-皮質回路の役割を強調している。しかし、そのような機能障害の正確な起源と性質を確立するためにはさらなる研究が必要である。そのような研究は、神経解剖学、神経化学、神経遺伝学、神経免疫学、神経行動学の変数を含む広範なデータを組み込む必要がある。それまでは、皮質-線条体-視床-皮質回路の一般的な役割について知られていることを、強迫性障害の理解と統合する試みを行うことができる。

例えば、初期の神経解剖学的仮説は、尾状核の異常は認知症状（強迫性障害に見られるような）と関連し、被殻の機能障害は感覚運動症状（トゥレット症候群のチックなど）をもたらすというものであった。しかし、イメージング研究の結果は、多くの皮質-線条体-視床-皮質回路が強迫性障害に関与していることを示唆している。おそらく、特定の投射野や細胞タイプが特定の種類の症状に関与している可能性がある。

確かに、皮質-線条体-視床-皮質回路は、手続き的方略の発達、維持、選択の媒介に役割を果たしている。腹側皮質-線条体-視床-皮質回路は、行動的に重要な刺激の認識（およびエラー検出）と、自律的および目標指向的反応（反応抑制や負の感情の抑制を含む）の調節において中心的な役割を果たしており、したがって強迫性障害において特に重要である可能性がある。

おそらく強迫性障害は、皮質-線条体-視床-皮質回路によって媒介される手続き的方法が意識に侵入するのを抑制できないことに起因する。この見解は3つの観察と一致する。第一に、強迫性障害における症状テーマの数が限られており、それらの明らかな進化的重要性。第二に、強迫性障害における皮質-線条体-視床-皮質回路の機能障害で、暗黙の認知中に線条体領域ではなく側頭葉領域の活性化が見られること。第三に、セロトニン系が皮質-線条体-視床-皮質回路において役割を果たしていること。セロトニン系は抑制プロセスの媒介に重要な役割を果たすと考えられているからである。

薬物療法

選択的セロトニン再取り込み阻害薬の導入は、強迫性障害に有効であるだけでなく、クロミプラミンよりも優れた安全性と忍容性プロファイルを持つ薬剤の可能性をもたらした。実際、入手可能なすべての選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、強迫性障害のランダム化比較研究において有効で忍容性が高く、いくつかは小児の強迫性障害にも有効である。対照的に、時折の陽性試験にもかかわらず、他の薬剤クラス（モノアミンオキシダーゼ阻害薬、ベンゾジアゼピン、ドパミン遮断薬）からの薬剤は、強迫性障害の単剤療法において一貫して有効ではない。

強迫性障害試験のメタアナリシスの結果は、クロミプラミンのような選択性の低い薬剤が、より選択性の高い薬剤よりも大きな効果量を持つことを示唆している。しかし、これらのメタアナリシスの方法には多くの限界があり、これまでのすべての直接比較試験の結果は、強迫性障害におけるセロトニン再取り込み阻害薬の有効性と忍容性が同等であることを示唆している。実質的なセロトニン再取り込み阻害作用を持ついくつかの薬剤（例：ベンラファキシン）も強迫性障害に有効かもしれないが、まだ厳密に研究されていない。第二メッセンジャーレベルで直接作用する薬剤であるイノシトールは、主に研究環境で使用されている。

強迫性障害におけるセロトニン再取り込み阻害薬の固定用量試験を行った研究者はほとんどおらず、それらは必ずしも同様の結論をもたらしているわけではない。しかし、臨床的コンセンサスに支持された一般的な印象は、長期（10〜12週間）かつ高用量（2〜4週間隔で漸増し、最大推奨用量まで）のセロトニン再取り込み阻害薬試験を処方すべきであるというものである（パネル3）。初期の副作用でさえ、反応の陽性予測因子となる可能性がある。しかし、いくつかの負の予測因子が記述されており、ため込み症状、併存するチック、統合失調型人格障害などがある。これは、ドパミン系がその媒介に重要であるという証拠と一致する。

治療への反応は必ずしも症状の寛解を意味するわけではないが、生活の質の大きな改善と関連している可能性がある。適切な試験後に反応が不良な場合の選択肢には、異なるセロトニン再取り込み阻害薬への変更（通常の最初のステップ）または増強（部分反応がある場合に最も関連性が高い）が含まれる。セロトニン再取り込み阻害薬の増強に関する最も良いエビデンスは低用量のドパミン遮断薬に対するものである。初期の研究は従来の抗精神病薬で行われ、より最近の研究は成人において忍容性の高い新世代抗精神病薬の価値を確認している。

抗うつ薬の併用は、成人（対照試験）と小児（非対照試験）のいくつかの研究で有用であった。他のクラスからの様々な増強薬（例：リチウム、ブスピロン、ピンドロール、イノシトール）も成人強迫性障害の対照試験で評価されているが、これまでのところ、知見は陰性または一貫していない。治療抵抗性の患者では、いくつかの単剤療法および増強アプローチが考慮できるが、これまでのところおそらく最も多くのデータが成人における静脈内クロミプラミンの使用を支持している。

強迫性障害の薬物療法は少なくとも1年間維持されるべきである。一部の患者がより低用量で反応を維持する可能性は、再発後の治療の再開がより不良な反応と関連する可能性と比較考量されなければならない。薬剤を中止する決定がなされたら、徐々に（例えば、数ヶ月ごとに25％ずつ減量）行うことが合理的と思われる。

パネル3：強迫性障害に対する選択的セロトニン再取り込み阻害薬の推奨用量範囲

薬剤用量範囲
シタロプラム20～60 mg/日
フルオキセチン20～60 mg/日
フルボキサミン50～300 mg/日
パロキセチン20～50 mg/日
セルトラリン50～200 mg/日

心理療法

強迫神経症に対する精神分析的治療はフロイトによって提案され、長い間、管理への効果的なアプローチと考えられていた。しかし、強迫性障害の特徴と心理学の詳述への研究者の貢献にもかかわらず、現時点では精神分析的治療の使用を支持する十分なデータはない。

行動療法は、注意深い経験的裏付けが得られた最初の心理療法であり、成人および小児の強迫性障害に有用である。行動療法の重要な構成要素は、恐怖刺激への曝露である。しかし、曝露がどのようにして皮質-線条体-視床-皮質回路の正常化をもたらすかの正確な方法は、まだ完全には理解されていない。

認知介入も強迫性障害の治療に役割を果たす可能性がある。コンセンサス評価は、強迫性障害においていくつかの信念領域が重要であることを示唆している。これには、誇大な責任感、思考の過大評価、思考を制御することの重要性への過度の懸念、脅威の過大評価が含まれる。認知アプローチは曝露手順と同等に有効である。

実際には、認知行動療法アプローチがしばしば使用され、個別またはグループで実施され、その文脈はセルフヘルプコンピュータ指導から集中治療室での治療まで多岐にわたる。強迫性障害の症状は患者の家族に大きく影響する可能性があるため、そのような影響の評価と治療戦略の開発への患者のパートナーまたは家族の包含は、いくつかのケースで適切と思われる。

残念ながら、強迫性障害のための薬物療法と心理療法をどのように順序付けまたは併用するのが最善かを評価した研究者はほとんどいない。それにもかかわらず、理論的な観点からは、異なるアプローチの統合は有用であり得る。臨床実践では、薬物療法を受けている患者にも認知行動療法の原則を理解させ順守させることを奨励することが賢明と思われ、いくつかの研究の結果がこの考えを支持している。

強迫性障害のスペクトラム

強迫性障害と重複する障害は、強迫性障害スペクトラムの状態にあると仮定されている。このようなスペクトラムに対していくつかの異なるアプローチが定式化されている。フロイトは、強迫性人格から強迫神経症、精神病に至るスペクトラムが存在すると仮定した。この考えはもはや一般的ではないが、洞察力の乏しい強迫性障害患者や、併存する強迫性障害を持つ精神病患者への関心は依然として存在する。

より最近では、強迫性障害スペクトラムを特徴づける試みは、神経生物学的知見を強調している。これには、強迫性障害がトゥレット症候群と関連する可能性がある神経遺伝学的アプローチ、選択的にセロトニン再取り込み阻害薬に反応する障害の範囲を強調する薬物療法的 dissection アプローチ、線条体障害のスペクトラムを仮定する神経解剖学的アプローチが含まれる。

別のアプローチは、強迫性障害と衝動性障害の区別を強調することである。身体醜形障害などの強迫性障害は誇張された危害への懸念を特徴とし、衝動性障害はリスクの過小評価を伴い、トゥレット症候群などの一部の障害は強迫性と衝動性の両方の特徴を持つ。このような対比は明らかに過度に単純化されているが、いくつかの発見的価値を持つ可能性がある（例えば、強迫性障害は前頭葉とセロトニン作動性活性の増加の特徴を持つのに対し、衝動性障害は前頭葉とセロトニン作動性機能の減少の特徴を持つ）。

推定上の強迫性障害スペクトラムを詳述することの価値の一部は、いくつかの障害の評価と治療が強迫性障害のそれに密接に従うことである。例えば、身体醜形障害は強迫性障害と多くの特徴を共有しており、セロトニン再取り込み阻害薬と認知行動療法の両方に反応する。さらに、様々な障害における強迫症状または常同症状もセロトニン再取り込み阻害薬に反応する可能性がある。しかし、強迫性障害スペクトラムのより衝動的な端にある障害は、強迫性障害に使用されるものとは異なる形態の薬物療法と心理療法を必要とする可能性がある。

推奨

強迫性障害の治療において多くの進歩がすでになされているが、将来的には、強迫性障害の病因のより良い理解が、精神薬理学、心理療法、および他の介入様式における革新を含む、現在の治療法のさらなる拡大につながることが期待される。

利益相反の記載

D Steinは南アフリカ医学研究評議会（MRC）の支援を受けている。MRC不安障害ユニットは、南アフリカで精神医学に関心を持つ各製薬会社から資金提供を受けており、AstraZenecaおよびGlaxoSmithKlineからのより大規模な研究助成金も含まれている。D Steinは、Eli-Lilly、GlaxosmithKline、Lundbeck、Orion、Solvay、Pharmacia、Pfizer、Roche、およびWyethのコンサルタントまたはスピーカーを務めたことがある。

参考文献

以下は、元の論文（Lancet 2002; 360:397-405）に記載された参考文献1～120を、英文のまま整形して出力したものです。原文の表記・省略・句読点を可能な限り維持しています。

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以下、強迫性障害（OCD）の理解において特に重要度が高く、歴史的・臨床的に影響力の大きい文献を10件選びました。元の参考文献番号（1～120）を付記し、それぞれの重要性を簡潔に説明します。

1. Weissman MM, et al. (1994) – 文献 1

  • 内容: OCDの国際的な疫学調査（クロスナショナルスタディ）。
  • 重要性: OCDが世界中で一貫した有病率（生涯2～5%）を持つことを示し、それまで「稀な疾患」とされていた認識を変えた。

2. American Psychiatric Association (1994) – 文献 4

  • 内容: DSM-IVのOCD診断基準。
  • 重要性: 現在の診断の基盤であり、「強迫観念・強迫行為」の操作的定義を確立。洞察力の程度や時間消耗性などの基準を導入。

3. Swedo SE, et al. (1989) – 文献 71

  • 内容: シデナム舞踏病における高率のOCD症状の報告。
  • 重要性: OCDと自己免疫・基底核障害の関連を初めて体系的に示し、後のPANDAS概念の基盤となった。

4. Baxter LR, et al. (1992) – 文献 43

  • 内容: 薬物療法と行動療法の両方が尾状核の糖代謝を正常化するPET研究。
  • 重要性: 心理療法と薬物療法が共通の神経回路（皮質-線条体-視床-皮質回路）に作用することを示した画期的な神経画像研究。

5. Goodman WK, et al. (1989) – 文献 29

  • 内容: Yale-Brown强迫尺度（Y-BOCS）の開発論文。
  • 重要性: OCD症状評価のゴールドスタンダードとなる尺度を提供し、臨床試験の信頼性を飛躍的に向上させた。

6. McDougle CJ, et al. (1994) – 文献 96

  • 内容: フルボキサミン抵抗性OCDへのハロペリドール追加の二重盲検試験。
  • 重要性: チック合併例において抗精神病薬の増強効果を証明し、ドパミン系の関与と治療抵抗性OCDの戦略を確立した。

7. Skoog G, Skoog I (1999) – 文献 24

  • 内容: OCD患者の40年間の長期追跡研究。
  • 重要性: OCDが慢性経過をたどること、しかし一部では寛解もあり得ることを示した稀有な長期自然経過研究。

8. Hettema JM, et al. (2001) – 文献 64

  • 内容: 不安障害の遺伝疫学に関するメタ解析。
  • 重要性: OCDの家族性・遺伝性を定量的に示し、遺伝要因の寄与率を推定する基盤となった。

9. Rapoport JL, et al. (1992) – 文献 79

  • 内容: 犬のアクラル舐性皮膚炎への薬物治療（クロミプラミン対プラセボ）。
  • 重要性: 動物モデル（常同行動）とOCDの類似性を実証し、神経行動学的アプローチの有効性を示した。トランスレーショナル研究の先駆け。

10. Salkovskis PM (1999) – 文献 101

  • 内容: OCDの認知行動療法の理論と実践の総説。
  • 重要性: 「誇大な責任感」などOCD特有の認知メカニズムを明確にし、曝露反応妨害法に加えて認知再構成の理論的基盤を提供した。

補足：これらは歴史的・臨床的にインパクトの大きいものです。もしあなたの関心（フィードバックループ、症状停止のメカニズム）に特化した文献を選んでほしい場合は、例えば 文献 84（Graybell – 基底核と行動レパートリー）、文献 86（Davidson – 感情制御の神経回路）、文献 87（Rauch – 線条体-視床機能） なども高い関連性があります。必要であれば、その観点での選定も可能です。

ご質問の「フィードバックループ」と「症状停止のメカニズム」に特化して、元の参考文献リストから特に重要度の高い10件を選びました。これらは、OCDの反復的なループ構造、その維持、そしてなぜ無限増大せずに停止するのか（あるいは停止しにくいのか）を考える上で有用な知見を含んでいます。

1. Ridley RM (1994) – 文献 77

  • タイトル: The psychology of perseverative and stereotyped behavior
  • 重要性: 常同行動・ perseveration（固執）の心理学を動物からヒトまで統合的に論じ、行動の「ループ」と「切り替えの失敗」のメカニズムを解説。OCDの反復性を理解する理論的基盤。

2. Graybell AM (1998) – 文献 84

  • タイトル: The basal ganglia and chunking of action repertoires
  • 重要性: 基底核が行動を「チャンク（かたまり）」として自動化・維持する役割を提唱。OCDではこのチャンク化された行動パターンが解放されず、適切なタイミングで停止できないという仮説に直結する。

3. Zald DH, Kim SW (1996) – 文献 85

  • タイトル: Anatomy and function of the orbital frontal cortex, I: anatomy, neurocircuitry, and obsessive-compulsive disorder
  • 重要性: 眼窩前頭皮質と皮質-線条体-視床-皮質回路の詳細な解剖と機能を解説。エラー検出や反応抑制の障害がOCDのループ維持に関わることを示唆。

4. Davidson RJ, et al. (2001) – 文献 86

  • タイトル: Dysfunction in the neural circuitry of emotion regulation – a possible prelude to violence
  • 重要性: 感情制御（特に負の感情の抑制）の神経回路とその障害を論じる。OCDでは不安を軽減する強迫行為がループを維持するが、本来なら「慣れ」によって停止すべきプロセスが機能不全に陥っている可能性を示唆。

5. Rauch SL, et al. (2001) – 文献 87

  • タイトル: Probing striato-thalamic function in obsessive-compulsive disorder and Tourette syndrome using neuroimaging methods
  • 重要性: 線条体-視床機能をイメージングで探り、OCDとトゥレット症候群における「習慣ループ」の異常を実証。ループが停止しない神経基盤を直接示す。

6. Purcell R, et al. (1998) – 文献 35・36（2件だが合わせて）

  • 文献35: Cognitive deficits in obsessive-compulsive disorder on tests of frontal-striatal function
  • 文献36: Neuropsychological deficits in obsessive-compulsive disorder: a comparison with unipolar depression, panic disorder, and normal controls
  • 重要性: 前頭葉-線条体機能の認知課題でOCD特有の抑制機能障害を実証。「思考のループが止まらない」という主観を、客観的な神経心理学的 deficit として捉えた重要な研究。

7. Baxter LR, et al. (1992) – 文献 43

  • タイトル: Caudate glucose metabolic rate changes with both drug and behavior therapy for OCD
  • 重要性: 薬物療法と行動療法の両方が尾状核の過活動を正常化することをPETで示した古典。治療による「ループの停止」の神経基盤を提供。

8. Swedo SE, et al. (1998) – 文献 28

  • タイトル: Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (PANDAS): clinical description of the first 50 cases
  • 重要性: PANDASにおける急性発症と、免疫調節療法による症状停止の報告。フィードバックループが「外部からの介入（免疫療法）」で停止しうる事例として貴重。

9. Dodman NH, et al. (1997) – 文献 78（書籍の章）

  • タイトル: Animal models of obsessive-compulsive disorder
  • 重要性: 犬のアクラル舐めや霊長類の常同行動をOCDモデルとして提示。動物では「疲労」「痛み」「環境変化」で行動ループが停止するが、OCDモデルでは停止しにくい条件を論じている。

10. Salkovskis PM (1999) – 文献 101

  • タイトル: Understanding and treating obsessive-compulsive disorder
  • 重要性: 認知行動療法の観点から、「強迫観念→不安→強迫行為→一時的軽減」というポジティブフィードバックループが、なぜネガティブフィードバックに変わらず持続するかを、誇大な責任感や思考統合などの認知的要因から解説。治療における「反応妨害」はループを人為的に停止する方法として有効であることも示す。

補足

もし「物理的限界（疲労・痛み）」や「てんかん発作のような臨界点」に焦点を当てたいなら、文献 79（Rapoport JL, et al., 1992 – 犬のアクラル舐め） や文献 81（Wessels CJ, et al., 1998 – 霊長類の常同行動とフルオキセチン） も有用です（これらは動物モデルで「薬効による停止」を示しています）。

また、OCDのループが「増大せず一定に見える」現象を説明するネガティブフィードバックの候補として、文献 24（Skoog & Skoog, 1999 – 40年追跡） は自然経過での「疲弊による軽快」例を含んでいます。

ご希望であれば、これらの中からさらに数件を選び、各文献の「フィードバックと停止」に関する具体的な記述箇所を引用して示すことも可能です。

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